Способ получения производных 1,2,5,6 - тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима или их гидрохлоридов Советский патент 1989 года по МПК C07D211/70 A61K31/44 A61P25/28 

Изобретение относится к слособу получения новых химических биологически активных соединений, а именно производных 1 ,2,5,6-тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегидоксима или их гидроХлоридон, обладающих холиноми- метической активностью. Указанное гвойство предполагав возможность применения этих в медицине .

Цель изобретения - получение новых производных I,2,5,6-тетрагидро- пиридин-3-карбоксальдегидоксима, проявляющих улучшенную холиномиметичес- кую активность в данном ряду -соединений .

Пример 1. Гидрохлорид 1-метил- 1,2,5 ,6-тетрагидропиридин-З-кар- боксальдегид-О-мети.чс ксима.

С/4

I4

1,42 f гидрохлорида 1-метилгидроксн.ламин.) приОав- Ш1 т к раствору, содержащему 2,74 I гидрохлорнда I-метил- 1 ,2,5, 6-тетраг Идропиридин-З-кар- б Кга. 1ьд(П ида в 10 см воды и перг- м шипают 2 ч при комнатной температуре. Выпаривают растворитель, остаток доб,)Н11Яют в ацетон, отфильтровы- ают, Т1родукт кристаллизуют из эта- . ia. Получают 1,75 крист;шлизован юго продукта, т.пл. 228°С (разл,).

Вычислено, %: С 50,39; 11 7,93; N 14,69.

C.gH ,4N70, HCl: 190,681 Найдено, %: С 50,57; Н 7,94; N 14,56.

II р и м е р 2. Гидрохлорид-1-метил- 1 ,2,5, б-тетрагидропиридин-З-кар- боксальдег ид-О-этилоксима.

2,42 г гидрохлорида 0-этилгидрок- силамина прибавляют к раствору, содержащему 4 г гидрохлорида 1-метил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбокс- альдегида в 15 см воды. Смесь пере- мешиоают 1 ч при комнатной температуре. Концентрируют досуха и кристаллизуют продукт в :зтанояе. Получают 3, г нелепого продукта, Т.пл. 197 С, (разл.),

Вычислено, %: С 52,80; Н 8,37; N 13,68.

CgH,N,,(), HCl: 204,708 Найдено, %: С 52,61 ; F1 8,47; N 13,47.

Пример 3, Г идрохлорид-1 , 2 , 5 , 6-тетрагидропир11,чин-3-карбоксальде- гид-0-мети.т1ОК(;има .

5 г гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагид ро1 иридин-3-к; фбоксальд5гида pacTBcj- ряют в 30 см поды, прибавляют 2,85 г гидрохлорида О-метилгидрокгил амина и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Упаривают досуха, остаток крис .тал.чизуют в этаноле н по лучают 4,8 г 1и;левого продукта. Т.пл. (рачл.).

Вычислено, %: С 47,59; II 7,-42; N 15,86.

,NjO HCl: 176,654. Найде 10, %: С 47,42; Н 7,38; N 15,63.

П р и е р 4. Гидрохлорид 0-изо- пропил-Н-мети.ч- I ,2,5, б-тетрагидропи- ридин-З-карбоксальдегидоксима.

1 , 24 1 гидрохлорида I-метил- , .. 5 , 6 - тетр л 1идр(. пиридин-3-к арб он г альдегида рп 1-типриа}т в 10 см iiibin, прибавлянг fi.H ) I 1 идрочлоридч О-и Ь

5 0

5

Q

O

5

4

пропилгидроксиламина и У1ерегчлчипают 1 ч при комнатной температуре. Выпаривают растворитель и остаток крис- таллитуют н этаноле. Псхтучяют 1 т целевого продукта, Т.пл. 234 ( (разл.).

1 ычислено, %: С 54,91; Н 8,75; N 12,81 .

HCl: 218,735.

Найдено, %: С 55,04; Н 8,84; N 12,73.

И р и м е р 5. 1-Метил-1,2,5,6- ра гидропиридин-3-карбо к сальде1Ч1д- -t. ,)цетилоксим.

2 г 1-метил-1 , 2 , 5 , б-тетрагидрогн - ридин-З-карбокслчьдегидоксима раство ряют. н 20 см тетрагидрофурана. Прибавляют 1,44 г триэтиламина и 1,12 г ацетилхлорида и п ремешивают I ч лри комнатной температур }. Реакционную среду прочг.шают нодой, а затем водным раствором бикарбоиааа натрия от- дeJIЯют ор анический слой, сушат его и удаляют растворитель. Остаток перегоняют под давлением в 0,05 мм рт.ст. и выделяют фракцию, т.кип. которой находится между 170 и 175 с. Получают 2,1 г 1.елевого продукта.

Вычислено, %: с: 59,32; Н 7,74; N .

СдП,, 1( 182,227.

Найдено, /: С 59,54; Н 7,72; N 15,49.

П р и м е р 6. (N,N-Димeтил- аминозтоксиимино)метил 1-метил-1,2, 5,6-твтра1 идроциридин.

К pac j Bopy этилата натрия (полученному исходя из 0,66 г натрия в 40 см этанопа ) тфибавляют 2 г 1-метил- I ,2,5, 6-тетрагидропиридин-3--кар- боксальдег идоксима и 2,06 г гидрохлорида хлорида бета-диметиламиноэтила. Нагревают 2 ч при температуре кипения , охлаждают и удаляют растворитель. Остаток добавляют в 2 н, раствор едкого натра и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат и от- )-оняют растворитель. Остаток перегоняют под давлением 0,02 мм рт.ст. и выделяют фракцию, т. кип. которой H)f)- 105 (, Получают 2,3 г целевого продукта .

Вычислено, %: С 62,52; П 10,01; N 19,88.

С ,,Н j,N jO, HCl: 21 1 ,312.

Найдено, Z: С 62,21 ; Н 9,84; N 1 4,84.

Примеру. ГиЛрСТ ;и р1Ы.-1 - пропил- 1 ,2,5, b-TeTpai HApointpuj Mir-l-Kap- бокслльдегид-О-метилоксимп.

1,74 г триэти.чамииа и l,(i ) ; I-бромпропам,- ирнблв.чяют к раг.твору, содержащему 1,J г гидро- ло|1идл 1,2, 5,6-тетрагидропиридин-3-кар(л)ксальде гид-0-метилоксима в I5 см лиметил- формамида. Реакциояную сред .- нагревают при 70° t; в течение 2 ч, охлаждают, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный растгзор бикарбоната натрия и экстраг ируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органически слой отделяют, сушат и отг оняют растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: ацетон этиловый эфир yKcycHoii киспоты 1-1). После удаления растворителя получают масло, которое обрабатывают газообразной соляной кислотой в этиловом эфире. Полученный гидрохлорид пере- кристаллизовывают в этаноле и получают 0,9 г целевого продукта. Т.пл. 220 С (разл.).

Вычислено, %: С 54,91; Н 8,75; N 12,81.

,gN,jO, НС1

Найдено, %: С 55,04; Н 8,91; N 12,74.

П р и м е р 8. Г идрохлорид-1-бутил- 1,2,5,6-тетрагидропиридин-.3-кар- боксальдегид-0-метилоксима.

1,26 г триэтиламина и 0,85 г 1-бромбутана прибавляют к смеси, состоящей из 1,1 г гидрохлорида 1,2,5, 6-тетрагидропиридин-3-карбоксальде- гйд-0-метилоксима в 15 см диметил- формамида. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в водный раствор карбоната калия и экстрагирую этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат его и выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью хлороформ-этанол 7:3. После удаления растворителя остаток обрабатывают газ(;образиой соляной кислотой в этиловом эфире, фильтруют и перекристаллизовывают гицрохлорид в смеси этанолэтилоны эфир. Получают 0,85 г целевого продукта, Т.пл. 186°С (разл.).

Вычислено, %: С 5Ь,7Ь; И 9,09; N 12,04.

, lic;i

87

Ияйлсио, X: С V..(.l ; 1 8, J 1; N 11,92.

II p и M e p 9. 1 и; цк1хл(1рия 1-ал- лил- 1 ,2,5, 6-тетраг ндропириди11-3-Кар боксальдегид-()-метилокс11ма.

1 , J8 г триэти.члмина и 0,825 i аллилбромида прибавляют к раствору, содержащему 1,2 г гидрохлорида, 1,2,- 3,6-тотрагидро11иридии-3-карб(5кгаль- дсгид-О-метилоксима п 15 см- диме- тилформамида. 1 еакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток до- бавллют в водный раствор карбоната калия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.Органический слой отделяют, сушат и отгоняют растворитель. Остаток растворяют в этиловом эфире, фильтруют и превращают в соль при ПОМО1ЦИ газообразной соляной кислоты. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают в этаноле и получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. (разл.).

Вычислено, %: С 55,42; Н 7,91; N 12,93.

C,, НС1: 190,681. Найдено, %: С 55,02; Н 7,72; N 12,74.

Пример 10. Гидрохлорид-1-пен- тил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-кар- боксальдегид-0-метилоксима.

1,72 г триэтиламина и 1,28 г 1-бромпентана прибавляют к смеси, содержащей 1,5 г гидрохлорида 1,2,5,6- тетрагидропиридин 3-карбоксальдегид- -0-метилоксима в 20 см- диметилформа- мида. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, остаток добавляют в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат его и удаляют растворитель. Оста- ток добавляют в эфир, превращают в соль при помощи газообразной соляноГг кислоты, фильтруют и перекристаллизовывают полученный гидрохлорид в смеси метанол-эфир. Получают 1,1 г це- левого продукта. 1.ил. 185°С (разл.).

Вычислено, %: С 58,40; Н 9,39; N I1,35.

С .HCl : 190,681 . Найдено, %: С ЗН,: 7; Н 9,48; N 11.19.

Пример II. Гидрохлорид 1-мстил- 1,2,5, 6-тетра и.ч-опирпдин-З-клр- 5оксальдегид-0-г1р.и1 .р илоксима.

1,23 гицрох.:к11)идл ()-проп,-1 1ГИЛ- идроксиламина приГч пляюп к рпстио- ру, содержащему 1,84 г ги/ич хлорида 1 -метил- 1 ,2,5, 6-те грагид(-1|1ириции-3- клрбоксшп.дегида н 15 см поды. Перемешивают 1 ч при KOMHtiTnoii температуре, концентрируют дчсуха и остаток кристаллизуют в зтаноло. Иолучпн)т .,2 г целевого продукта. Т. пл. 157( (разл. ) .

Вычислено, %: С 55,94; ti 7,04; N 13,U5.

, HCL: 190,681.

Найдено, %: С 55,81; 11 6,95; N 13,11.

Пример 12. Гидрохлорид 1-дик лопропан-1 ,2,5,h-тетрагидропиридин- -З-карбоксальдег ид-О-метилоксима.

0,9 г хлорметилдиклопроцана прибавляют к 2,8 г 1 , 2 , 5 , 6-тетраглдро- -3-карбоксальдегид-О-метилоксима и нагревают 3 ч при 80 С, а затем прибавляют 0,45 г хлорме/гидиклопропана и выдерживают 6 ч при 80 (-. Охлаждают, разбавляют б(знодном этиловом эфире, фильтруют и хроматог рафируют фильтрат на двуокиси кремния, элюи- руя этиловым эфиром уксусной кислоты После удаления растворителя по.чучают 1,4 г масла, которое перегоняют при 130°С под 0,1 мм рт.ст. Подкисляют газообразной соляной кислотой в безводном этиловом эфире и кристаллизуют в смеси этанол-этиловый эфир. Т.пл. (разл.).

57,25; Н 8,30;

Вычислено, %: 12,14.

C,,H.aN,(), HCL: 230,745.

57,03; Н 8,17;

Найдено, %: N 11,96.

Получение используемого в примере 12 1,2,5,6-тетрагидрдпиридин-З- карбоксальдегид-0-метилоксима.

Стадия А. I-Ешьфа-Хлорзтоксикар- бонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З- карбоксальдегид-0-метилоксим..

Раствор I3,2 г 1-бензил-1,2,5,6- тeтpaгидpoпиpидин-3-кapбoкcaльдeгид- -0-мeтилoкcимa в 120 см безводного 1,2-дихлорэтана охлаждают до О С, прибавляют 11,7 I альфа-хлорэтилово- го эфира хлоругольной кислоты и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч Охлаждают и отфильтровывают нерастворимое вещество. Фильтрат упаривают досуха, остаток добавляют в безводный эфир, разбавляют и фильтруют.

Упаривают фильтрат и получаюг 19,8 г продукта. 1а)Т1)рый сразу употребляют для глед укчцсй 1и;акдии,

.1дия Н. I , 2 , 5 , 6-Тетрагидрогп1ри- дип-З-карбоксальдегид-О-метилоксим.

19 г полученного выше продукта растворяют I) 100 смЗ безводного ме- тано,;ьч и натрсвают при 50°С в течение 1 ч. Выпаривают досуха растворитель, остаток добавляют в безводный этиловый эфир, перемешивают, фильтру- н и получают 8,4 г делевого продук- т

П р и м е р 13. Гидрохлорид 1,1- диметилзтоксикарбонилметил-1,2,5,6- тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид- -О-метилоксима.

4,5 г приготовленного в примере 12

1 ,2 , 5 ,6-тетрагидропиридин-З-карбокс- альдегид ) -метилоксима растворяют в 30 см бе: к,1дного бензола, прибавляют 3,23 г гриэтиламина и медленно 6,3 г трибу1 илового эфира бромуксусной кислоты. По истечении 30 мин ре- акдии от(Ьильтровывают образовавший- ея хлорид триэтиламина, выпаривают бензол, перегоняют при под I им рт.сг.и получают 6 г маслянистого

продукта. Гидрохлорид получают Ггри помощи Газообразной соляной кислоты в безводном этиловом эфире и пере- крис-таллизации в смеси этанолбезвод- ный эфир. Т.пл. 182 С (разл,).

Вычислено, %: С 53,69; Н 7,97; N 9,63.

С,,,, НС1: 290,797 Найдено, %: С 53,87; Н 8,03; N 9,81.

П р и м.е р 14. Гидрохлорид-I- карбоксиметил-1 ,2,5,6-тет11агидропири- дин-3-карбоксапьдегид-О-метилоксима, 3 г гидрохлорида 1-(I,1-диметил- этоксикарбонилметил)-,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегид-О-ме-тилоксима растворяют в 30 см безводного толуола, прибавляют 2,27 г пара- толуолсульфокислоты и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Выпаривают досуха, остаток добавляют в 1,2-ди- хлорэтан, преврап;ают в соль при помощи г азообразной солйной кислоты и осаждают безводным этиловым эфиром,

Фильтрую и перекристаллизовывают в этаноле для получения 1,8 г целе- вог О продукта. Т.пл. 213 С (разл,).

Вычислено, %: С 46,06; Н 6,44; N 11,94.

Сз , HCl: 234,692

Найдено, %: С 45,92; Н 6,27; N 11,91..

Пример 15. Гидрохлорид-1- (бут-2-енил)-) ,2,5,6-тетрагидрОпири дин-З-карбоксальдегнд-О-метилоксима

Действуют, как в примере 13, н д метилформамиде с бромидом кротила, перемешивая 1 ч при кoм гaтнoй температуре. Сухой остаток добавляют в воду в малом количестве и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Получен}1ый гидрохлорид плавится при (разл.).

Вычислено, %: С 57,26; Н 7,86;

2,14.

НС1: 230,745 С 57,02; Н 8,06;

N

Cf, H,,N,,0,

Найдено, % N 12,07.

Пример 16. Гидрохлорид-1- (проп-2-ил)-1,2,5,6 тетрагидропири- дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима

3,2 г 1,2,5,6-тетрагидропиридин- -3-карбоксальдегид-О-метилоксима с 1,41 г 2 бромпропана нагревают при температуре кипения с обратным холодильником Б течение 1 ч. Подщелачи- чают 10%-ным водным раствором карбоната калия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем выпаривают досуха. Хроматографируют н двуокиси кремния, элюируют смесью метанолхлороформ (2:8). Получают ,2 г масла, которое перегоняют при II при 0,08 мм рт.ст. Подкисляют газообразной соляной кислотой в эфире. После перекристаллизации в изо- пропиловом спирте - этиловом эфире гидрохлорид плавится при 210°С (разл.).

Вычислено, %: С 34,91; Н 8,76; N 12,81.

C,,jN/), HCl: 218,728

Найдено, %: С 54,68; Н 8,72; N 12,71.

Пример 7. Гидрохлорид-1- (проп-2-инил)-1,2,5,6-тетрагидропир дин-3-карбоксальдегид-О-метилоксима

Действуют, как в примере 15, упоребляя бромид пропинила и получают целевой гидрохлорид. Т.пл. 229 С (разл.).

Вычислено, %: С 55,94; Н 7,04; N 13,05.

С,оН ,4N-20, HCl: 214,696

Найдено, %: С 56,02; Н 7,07; N 12,88.

0

0

5

II р и Г: ер 18. Гидрох-порид- -ЦИК .чонентил-1 ,2,5,6-те1 рагидрс пиридин- -3-карбоксальдегид-О-метилоксимз.

Действуют, как в примере 16, употребляя бромид циклопентила, нагревают при в течение 8 ч и получают целевой продукт. Т.пл. 213°(-.

Вычислено, %: С 58,89; Н 8,65; N 1 1,45.

CfzHaoN O. HCl: 244,766

Найдено, %: С 58,62; Н 8,49; N 1I,38.

П р и м е р 19. Гидрохлорид 1,2, «1 5 , 6-тетрагидропиридин-З-карбоксаль- дегид-0-пропаргилоксима.

Действуют, как в примере 11, исходя из 1,47 г гидрохлорида 1,2,5,6- тетрагидропиридин-3-карбоксальдегида и 1,07 г гидрохлорида-0-пропаргилгид- рокснламина. Получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. 202 С. ,

Вычислено,%: С 53,87; Н 6,5; N 14,12.

СдН ,, НС1: 200,676

}|айдено, %: С 53,64; Н 6,53; N 13,96. i

П р и м е р 20. Гидрохлорид-1-метил- I ,2,5,6-тетрагидропиридин-З-кар- боксальде1 ид-0-аллилоксима,

К раствору 0,5 г натрия в 20 см безводного этанола прибавляют 2,7 г N-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-З- апьдоксима, затем медленно 1,67 см бромида аллила. Нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, выливают в 60 см воды, экстрагируют хлористым метиленом и органический слой промывают соленой водой, сушат и концентрируют

досуха. Остаток Хроматографируют на 1

двуокиси кремния, элюируя смесью этиловый эфир уксусной киcлotы - метанол 95-5. Получают 1 г масла, кото- 5 рое перегоняют при 125-130 С при 5 мм рт.ст. Это масло растворяют в безводном эфире, превращают в соль при помощи газообразной соляной кисг лоты. Полученный гидрохлорид пере- кристаллизовывают в смеси метанол- этиловый эфир. Т.пл. 1б8-169 С (разл.).

Вычислено, %: С 55,42; Н 7,91; N 12,93.

C,oH,NjO, HCl: 216,712. . С 55,14; Н 7,82;

0

5

0

0

5

Найдено, %; N 12,76.

П р и м е р 21. Гидрохлорид-1-метил- 1 ,2,5,6-тетрагидропиридин-З-кар- боксальдегид-0-бутен-2-илоксима.

Действуют, кяк Б примере 20, исходя из 3,5 см бромида кротила и 3,8 г 1-метил-1 , 2 ,5 ,6-тетрагидро11И- ридин-3-лльдоксима, нагревая 4 ч при Tf Mnepaytpe кипения с обратным холо- дкльником. Получают 1,78 г масла, которое перегоняют при 160-1 3 мм рт.ст. Получают гидрохлорид, . торый плавится при 164-165 С (разл.).

Вычислено, %: С 57,26; Н 8,30; N 12,14.

, НС1: 230,739

Найдено, %: С 54,04; Н 8,28; N 1 1,99.

Соединения, полученные по изобретению проявляют продолжительное действие холиномиметической активности при введении через рот,

Известно, что расстройства памяти у пожилых людей главным образом связаны с недостатком центральной холи- нергической системы, в частности при старости и болезни Алцхеймера.

Доказано, что ареколин, инъекти- рованный внутриненно, имеет положительный эффект на пациентов, проявляющих расстройства памяти.

Ограничение употребления ареколин при лечении связано с тем, что этот продукт проявляет очень слабую активность при приеме через рот и действует кратковременно.

Полученные соединения после введе ния через рот показали центральную хогииомиметическую активность до 1500 раз выше, чем активность ареколина с более продолжительным действием.

Таким образом, соединения могут быть использованы в частности, при лечении болезни Алцхеймера или старческого слабоумия и расстройств памяти.

Обычная доза изменяется в зависимости от состояния больного и способ введения и составляет 1-100 мг/день, например 1-15 мг/день за один прием или в несколько приемов в случае продукта примера 3, введенного через рот.

Полученные соединения могут употребляться для приготовления фармацевтических составов, содержащих эти соединения в качестве действующего начала. Фармацевтические составы могут быть твердыми ИJП жидкими в виде обычных флрмап.рнтических форм, напри

мер таблетки, драже, желулы, г-ранулы, свечки, препараты для инъекции, .чти составы приготов.аяются обычными спо- собами.

Действующее начало (начала) могут вводиться в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, такие как гуммиарабик, лак- тоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, пара- фч-, овые производные, гликоли, различ- н.1 смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы и консерванты.

Фармакологическое исследование.

Острая токсичность. Опыт ведут на мышах: самцах (CD Charles Rivers)

врсом 22-24 г нато1цак 16 ч до опыта. Соединения вводят через рот в дозах 1000, 500, 250, 125, Ь2,3 и 16 мг/кг. Отмечают смертность в течение 7 дней после использования. Результаты даны ниже. Острая токсичность производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-З-карбокс- альдег идоксима:

0

с

0

( оединение примера №

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

I I

19

20

21

Ареколин

.ПДуо мг/кг

450

250

75

350

500

750

100

30

175

175

60

90

250

250

600

Опыт на выделенном илеуме морской свинки. Берут кусочки илеума морской свинки, умерщвленной обезглавливанием. Выделенный илеум вводят в 10 см раствора Тирода при 37 С и продувают смесью кислорода (95%) и углекисло- г о г аза (5%). Концентрации продуктов записывают при помощи датчика, связанного с пoJи гpaфoм, Изучаемые соединения прибавляют гфи концентрациях 1 ,10 и 1 , ,

Соединения, проявляющие контрактуру, исследуют по отношению к атропину и 1 ексаметонию для установления типа 1ктикности мускаринового или никотинового .

Вотможпое протиноположипо действие соединений исследуыт iro отношпиик) к ацетилхолину.

Агонистическое действие пыражяют н pD-2 (отрииа г;льный лог прифм до:зь, которая проичиодит 50% максимального эффекта).

Противоположное действие выражается в (доза, которая y шньшaeт на 50% максимальный эффект, вызванный ацетилхолином). Результаты даны в табл.1 (исследование производных 1,2 5, б-тетрагидропиридин- З-карбоксальде- j-ид оксима на выделенном илеуме), I

Лиарейная активность. Опыт ведут

на мышах самцах (CD Charles Rivers) весом 25-30 г натощак 6 ч до опыта. Соединение, растворенное в 5% метоце- ле, вводят через рот при помощи пищеводного зонда.

Контрольные животные получают только эксципиент.

После пользования животных ставят отдельно в клетки, дно которых покрыто промокательной бумагой и наблюдают в течение 30,60,120 и 180 мин.

Листы промокательной бумаги меняют после каждого наблюдения.

Консистенцию испражнений оценивают по способу Рандалл и Варут по следу1о щей шкале: 0: твердая консистенция; I : слегка слабые испраж}1ония с или без влажного венца; 2: слегка слабые испражнения с присутствием хорошо оп- ределенного влажного кольца; 3: слабые испражнения с присутствием большого влажного кольца.

Для каждого соедшгения отмечена доза, которая вызывает понос у 50% животных, по способу Миллер и Тайнер. Результаты даны ниже. Диарейная активность производных тетрагидропири- динкабоксальдоксима:

оединение римера

1

2

3

А

5

6

/

8 9

10 1 1

14

1Ш

so

мг/кг

0,6 50

0,15 100 100 100 1,7 3,5 1 ,2 5

5,5 0,8

00 1 00 35 активность. Опыт

0

Q 5

5

5

0

ведут на мышах самцах весом 25-30 г натощак 6 ч до опыта.

Температуру тела отмечают при помощи термопары, установленной н прямой кишке, около 1,5 см, и соединенной с электрическим самописцем температуры.

Соединения вводят через рот или подкожно и температуру записывают в момент О и 30 мин, 1 ч, 2 ч и 2,5 ч после пользования.

Гипотермическая степень определяется в виде разницы между пользованными животными и контрольными ,определяют дозу, нужную для понижения на температуры тела. Результаты даны в табл. 2. (гипотер)1ическая активность производных тетрагидропири- динкарбоксальдегидоксима)

I

Определяют продолжительность действия соединений при дозе, понижающей температуру на 1-1,З с. Результаты даны в табл. 3 (изменения температуры тела животных при введении новых производных тетрагидропиридин- карбоксальдегидоксима),

Формула изобретения

Способ получения производных 1,2,5,б-тетрагидрбпиридина-З-карбокс- альдегидоксима общей формулы I

ОN

CH NOR

1

0

где К - водород или метил;

к - линейный или-разветвленный насьпченный С -Сд-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный С2 С4 алкил, ацетил или диметиламиноэтил, или их гидрохлоридов, отличающийся тем, что гидрохлорид соединения общей формулы II

V-CHO

N

где R имеет укач.чимые зипчриин, подвергают вчаимодпйстнию i: гидрохлоридом соединения общей формулы Т II

,NH,OR;,

где Кд - водород, линейный или рпзветвленный насыщенный алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный ((; -алкил,

и полученное соединение общей формупы IA

Ri

где R и R имеют указанные значения, выделяют в свободном виде или в )зиде

гидрохгюрида и в случае, когда подород, соединение общей формулы ТА подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

г , г Де Rg- ацетил или диметиламиноэтил;

Hal - галоген, и полученное соединение формулы IB

10

(CH N01l|

15

N Ri

где R и Rg имеют указанные значения, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. Таблица 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению производных 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоксальдегидоксима формулы 1 NOR²=CH-C=CH-CH₂-CH₂-N(R¹)-CH₂ где R¹ - H или метил, R² - линейный или разветвленный насыщенный C_1-3 = алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный C_2-4-алкил, ацетил или диметиламиноэтил, или их гидрохлоридов, обладающих холиномиметической активностью. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений указанного класса. Получение целевых продуктов ведут из гидрохлорида формулы CHO-C=CH-CH₂-CH₂-N(R¹- CH₂), где R - указано выше, и гидрохлорида формулы NH₂OR²A, где R_A - H, линейный или разветвленный насыщенный C_1-3-алкил, линейный или разветвленный ненасыщенный C₂-C₄ - алкил. Полученное соединение формулы 1а NOR²A=CH-CH-CH₂-CH₂-N(R¹)-CH₂, где R¹ и R_A - указаны выше, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида, и в случае, когда R_A - H, соединение формулы 1а подвергают взаимодействию с соединением R_BHAL, где R^B - ацетил или диметиламиноэтил, HAL - галоген. Полученное соединение формулы NOR_B =CH-C=CH-CH₂-CH₂-N(R¹)-CH₂ где R¹ и R_B - указаны выше, выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. 5 табл.

олин

6,28

О 6,58

3

4,29 3,83 4,60

3 4,80

СЗ

6,32 ь,58

- 4

.3 Ь,48

Соединение примера

Эффективна доэа ((С), мг/кг

через рот

1 , 1 , 1«10

2,3x10 1 ,6« 10

т а бди ц «2

I

подкожно

Состапитепь Н, Капитанова Редактор О. Спесиных Техред М.Дидык Корректор И. Муска

Заказ 44б:3/58

Тираж 352

ВНИУШИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

mOiS, Москва, Ж-35, Растискан наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. агарина,101

Подписное