Способ получения производных изохинолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами Советский патент 1991 года по МПК C07D217/16 C07D217/18 

Изобретение относится к получению новых соединений с ценными фармакологическими свойствами, предпочтительно используемых для лечения коронарных болезней сердца и острого инфаркта миокарда, в частности к способу получения производных изохинолина обшей Формулы СН3Оу р,

ГИ

СН3° H-L,-NR2U3

TJ

lVi

где Ri - водород, низшие алкил, Ci-Сг-фе- нилалкил;

R2 - водород, низший алкил;

Ra - Ci-Ce-алкил. Сг-Сз-алкил замещенный гидроксилом, метоксилом или пи- ридилом, диметиламиногруппа;

R2 и Rs вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Целью изобретения является изыскание способа получения новых производных изохинолина, указанной общей формулы, обладающих более высокой активностью при лечении болезней сердца, чем известные аналоги.

Пример. а-Изобутиламинокарбонил- 1-пентил-6,7-диметокси-3,4- дигидроизохи- нолин.

3,8 г (10 ммоль) (3,4-диметоксифе- нил)-этил -амида а -изобутиламинокарбо- нилвалериановой кислоты растворяют в 120 мл ацетонитрила и прибавляют 18 мл оксихО 00

45

СА)

лорида фосфора. Реакционную смесь в течение приблизительно 2 ч нагревают до температуры флегмы. Затем сгущают, остаток поглощают в 200 мл метиленхлорида и подщелачивают путем добавления при размешивании в раствор ледяной воды и поташа. Перерабатывают обычным образом путем встряхивания с метиленхлоридом, сушки органической фазы над сульфатом натрия, удаления растворителя и т.д. Затем очищают на колонне с силикагелем (элюенгмети- ленхлорид и метанол в объемном соотношении 100:2). Выход 3,0 г (83% теории) указанного соединения с т. пл. 158- 160°С.

Аналогично получают сведенные в табл. 1 соединения указанной формулы.

Биологические данные.

Исследования на изолированном сердце Лангендорффа.

Изолированное сердце крыс; ретроградная перфузия через аорту. Электростимуляция (300 импульсов/мин, период импульса 1 мс). Измерение давления в левом желудочке. Через 20-минутное уравновешивание создание состояния недостатка кислорода (100-кратное сокращение количества подавляемого кислорода за счет уменьшения перфузионной жидкости в течение 60 мин), возврат к нормальному расходу перфузионной жидкости приводил к значительному повышению основного напряжения. Через 6-7 мин деятельность сердца нерегулярно возобновлялась и через 15-18 мин наблюдался быстрый переход на регулярные сокращения. Соединения с кар- диозащитным действием сокращают период до возобновления регулярных сокращений. Исследуемые соединения, растворенные в перфузионной среде, вводились в период недостатка кислорода. Результаты опыта сведены в табл. 2.

Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о том, что новые производные изохинолина должны применяться в меньшей концентрации для обеспечения существенного сокращения периода до возобновления регулярных сокращений сердца чем извест- ное, что означает лучшее кардиозащитное действие.

Новые соединения указанной формулы относятся к категории малотоксичных веществ.

Формула изобретения Способ получения производных изохи- нолина общей формулы

15

20

NR2R3

где RI - водород, низший алкил, d-Ca-фе- нилалкил;

Ra - водород, низший алкил;

Нз - Ci-Ce-алкил, Са-Сз-алкил, замещенный гидроксилом, метоксилом или пи- ридилом, диметиламогруппа;

Ra и RZ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы СН30

СН30

сн2-снг-:шсоЧ1

-CH-CO-NR2R3

где Ri, Ra и Ra имеют указанное значение, подвергают циклизации в присутствии агента конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или 1 виде соли.

Т а б л и ц а 1

Таблица 2

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изохинолина формулы СН30 С1ЬО ШЦКЗ где RI - Н, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкилом; R2 - Н низший алкил; Ra - Ci-Св-алкил; С2-Сз-алкил, замещенный гидроксилом, метоксилом или лиридилом, диметиламиногруппа; R2 и Рз - вместе с N, с которым они связаны, образуют морфоли- ногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,, которые могут быть использованы при лечении болезней сердца. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего амида в присутствии агента конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2 табл. . Ё

Известное соединение формулы

-ОСНз

Я /СН2-СН2-(1У-ОСНз С - NOCHj

И

О СН2-СН2-О-ОСН3

ОСН3