Сополимеры малеинового ангидрида с 1,4-ди-изопропоксибутеном-2 и их производные, обладающие противовирусными свойствами Советский патент 1991 года по МПК C08F222/06 

Изобретение относится к биологически активным высокомолекулярным химическим соединениям, в частности к сополимерам малеинового ангидрида с 1,4-ди-из о-пропок сибутеном-2.и их производным, обладающим противовирусными свойствами.

Цель изобретения - создание новых биологически активных полимерных соединений, обладающих повышенной противовирусной активностью при меньшей токсичности.

Сополимеры малеинового ангидрида с 1,4-ди-изо-пропоксибутеном-2 и их производные представляют собой аморфные порошки белого цвета, растворимые

в воде (особенно, солевая форма; растворимость в воде составляет не менее 500 г/л)„ Соединения растворимы .также в физиологических растворах, этаноле, диметилсульфоксиде, диоксане, амидных растворителях; нерастворимы в углеводородах, диэтиловом эфире, хлороформе. При нагревании указанные сополимеры разлагаются без плавления в области 100-250°С, а именно 240- 250еС в ангидридной форме и 100- 120°С в кислотной и солевых формах. Ср еднечисловая молекулярная масса (Mn)t определенная методом измерения тепловых эффектов конденсации паров (ИТЭК) в растворе ацетона при 36°С

на приборе KNAVEK, лежит п пределах 1200-2000.

В случае ангидридной формы сополимеры малеинового ангидрида получают радикальной сополимеризацией малеинового ангидрида с 1,4-ди-изо-пропокси- бутеном-2

П | | -гП(СНз)2СНОСН2СН

° V снсн2осн(сн3)2 (1)

сн-сн-снсн

IIII

ОСч СО СН2ОСН(СН3)2 CH2OCH(CH3)2

VJ

В случае кислотной или солевых форм сополимеры получают гидролизом полученного по реакции (1) продукта соответственно водой или щелочными растворами:

СН-1 HY;HX

I Jtt

Fсн-сн-сн

L I I I

0 ЈЪ СН2ОШ(СН3)2 СН2ОСН(СН3)2

о -сн-сн-снсн

СОХ COY СН2ОСН(СН3)2 СН2ОСН(СН3)2

где (кислотная форма); и или ОК (кислые солевые формы); или ОК (полные солевые формы).

Радикальную сополимеризацию по уравнению (1) проводят в атмосфере, изолированной от кислорода, или в вакууме при нагревании до 60-80 С в присутствии инициаторов радикальной полимеризации в массе или в среде органических растворителей. В качестве инициаторов реакции применяют органические перекиси или азосоедине- ния. Выбор инициатора определяет тот температурный интервал, в котором проводится реакция. Концентрация инициатора в реакционной смеси 0,005- 0,10 моль/л. Соотношение малеиновый ангидрид - 1,4-ди-изо-пропоксибутен-2 варьируют от 1:5 до 5:1. Во всех случаях независимо от соотношения сополимеров состав сополимеров сохраняетс эквимолярным.

Гидролиз по уравнению (2) осуществляют в водной () или водно- щелочной (X и/или или ОК) среде при комнатной температуре или умеренном нагревании до 50°С.

10

15

20

25

30

35

дд 45 Q

55

Структуру полученных сополимеров подтверждают элементным анализом, а также с помощью ИК- н ПМР-спектро- скопии (соответственно на приборе Specord-80 и Tesla-60 или Bruker- 360) .

Продукты радикальной сополимериэа- ции малеинового ангидрида с 1,4-ди- ичо-пропоксибутеном-2, полученные по реакции (1), характеризуются следующими колебательными частотами и ИК- спектрах, см :

2990-2940 - валентные колебания

связей С-Н; 1860-1780 - валентные колебания

группы ангидридных циклов; 1230 - валентные колебания

связей С-О-С в ангидридных циклах; 1110,1070 - валентные колебания

простых эфирных связей С-О-С,

и следующими химическими сдвигами в IIMR-спектрах (ацетон- сК, 36°С; 8, M.g.):

0,9-1,2 - сигналы протонов СН-группы;

1,5-2,0 - сигналы протонов при итриалкилзамещенном атоме

углерода;

3,0-3,7 - сигналы протонов в ОС положении к СО группе в ангидридном цикле; 3,4-4,0 - сигналы протонов в Об положении к простой эфирной связи.

Интегральные интенсивности полос поглощения указанных протонов (6:1:1: :3) соответствуют эквимолярному составу сополимерао

Продукты, получаемые гидролизом ангидридной формы сополимера в водной среде по уравнению (2), в которых , характеризуются следующими колебательными частотами в ИК-спект- рах, :

3500-3400 - широкая полоса поглощения ОН связи СООН групп; 1730 - валентные колебания

связи карбоксильных групп; 1110-1070 - валентные колебания

связей С-0,

и следующими химическими сдвигами в ПМК-спектрах (р-ры в , 36 С,

8t M.g.):

0,9-1,2 - сигналы протонов СН групп;

1,5-2,0 - гигналы протонов трилл- килзамещенной СН групп;

2, 7-3, А - сигналы протонов в oL

положении к СООН группам

3,4-1,0 - сигналы протонов в оЈ положении к простои : эфирной связи о

Интегральные интенсивности указанных полос поглощения относятся соответственно 6:1:1:3. Наличие СООН групп обнаруживается также по кислотной реакции водных растворов продукта гидролиза (например, для 10 мае.У, раствора рН 2) и подтверждается титрованием указанных растворов щелочами.

В случае щелочного гидролиз ангидридной формы по реакции (2), где X и/или Na или ОК продукты характеризуются теми же сигналами поглощения, в ИК- и ПМК-спектрах.

Получение сополимеров Иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Сополимеризация ма- леинового ангидрида с 1,4-ди-иэопроп- оксибутеном-2,

В стеклянную ампулу объемом 30 мл загружают 2,94 г (0,03 моль) малеино- вого ангидрида и 5,17 г (0,03 моль) 1,А-ди-изопропоксибутена-2. Соотношение сомономеров мапеиновый ангидрид: 1,4-ди-изо-пропоксибутен-2 1:1. Добавляют 0,073 г перекиси бензоила (3 10 моль) и 13,1 мл диоксана. Реакционную смесь трижды дегазируют на вакуумной установке, замораживая жидким азотом и вакуумируя, а затем размораживая и дегазируя. Ампулу запаивают при остаточном давлении (заморозка жидким азотом) мм рт.ст. и термостатируют при 60°С в течение 30 ч. Ампулу охлаждают, вскрывают и ее содержимое выливают в 100 мл ди- этилового эфира. Осадок диоксана снова высаждают в 100 мл диэтилового эфира и вновь отфильтровывают осадок. Полученный белый порошок дополнительно очищают от непрореагировавших примесей мономеров, экстрагируя их ди- этиловым эфиром в аппарате Сокслета, сушат в вакууме при 60°С до постоянного веса. Выход сополимера в ангидридной форме 1,50 г или 18,5% от теоретического.

Вычислено, %: С 62.20J Н 8,20|

Найдено, %: С 63,12; Н 8,04.

Среднечиглотя мо:н кулярнля млсгл, определенная методом 11TJK (4h С, ацетон) на приборе KNAVKR, .

П р и м е р 2. Условия сополимери- зации аналогичны условиям по примеру 1, кроме загрузки сомономеров: 0,98 г (0,01 моль) малсинового ангидрида и 8,61 г (0,05 моль) 1,4-ди-ичо-про- оксибутена, что соответствует молярному соотношению указанных мономеров 1:5. Выход сополимера 0,37 г или 13,7% в пересчете на эквимолярную смесь по малеиновому ангидриду. 5 Вычислено, %: С 62,20; Н 8,20Найдено, %: С 62,82; Н 8,64, .

П р и м е р Зо Условия реакции . аналогичны условиям по примеру 1, 0 ;кроме загрузки сомономеров: 4,90 г (0,05 моль) малеинового ангидрида и 1,72 г (0,01 моль) 1,4-дн-изо-про- поксибутена-2, что соответствует молярному соотношению указанных моно- 5 меров 5:1 о Выход сополимера 0,44 г или 16,3% в пересчете на эквимолярный состав смеси по 1,4-ди-изо-пропокси- бутену-2.

Вычислено, %: С 62,20-, Н 8,20. 0 Найдено, %: С 61,47; Н 7,93, .

П р и м е р 4. Условия реакции аналогичны условиям по примеру 1, но температура реакции 80°С, время реакции 4,5 ч. Выход 0,89 г или 11,0%. .

П р и м е р 5. Гидролиз ангидридной формы сополимера водой.

1,35 г (5-1 г-экв. по ангидрид- „ ным группам) продукта сополимериэацин,

0

полученного по примеру 1, имеющего

среднечисловую молекулярную массу Мп 2000 помещают в колбу с магнитной мешалкой и обратным холодильником, до- с бавляют 9 мл (0,5 моль) , нагревают при 50°С и перемешивают в течение 3 ч. Из полученного раствора (рН «3) удаляют воду лиофильной сушкой с последующей сушкой в вакууме при 80°С. Выход 0 1,42 г или 98,6% от теоретического.

Вычислено, У,: С 58,32; Н 8,39Найдено, У.: С 58,64; Н 8,11.

П р и м е р 6. Щелочной гидролиз ангидридной формы сополимера.

0,94 г (3, г-экв. по ангидридным группам) сополимера малеинового ангидрида с 1,4-ди-иэо-пропоксибуте- , полученного по примеру 1, помещают в колбу с мягнитной мешалкой и

5

приливают 6,96 мл 0,5 М раствора NaOH 10 г. Инфицирование животных вирусом (содержащего 3,48-ИГ5 моль NaOH). клещевого энцефалита в дозе 30 ЛДао Перемешивают при комнатной температуре мышь проводят внутрибрюшинным путем. 30 мин, получая пенягтийся при встряхи- , Испытуемые сополимеры в виде водных вании раствор с . Избыток воды удаляют лиофильной сушкой с последующей сушкой в вакууме при 80еС. Полурастворов также вводят внутрибрюшинно по лечебно-профилактическим схемам.

Результаты противовирусных испытаний сополимеров представлены в таб- 10 лице.

формулы

-снCH(CH3)2 CH2OCH(CH3)2

П

где п-7. Выход 1,03 г или 95,4% от теоретического.

Вычислено, %: С 54,19, Н 7,47;

На 7,41.

Найдено, %: С 53,79, Н 7,89/ Na 7,12Аналогично получают соединения, где У ОКи8б, где или ОК.

Испытания противовирусной активности сополимеров малеинового ангидрида и его производных с 1,4-ди-изо-проп- оксибутеном-2 проводят при экспери- ментальном клещевом энцефалите (штамм Абсеттаров) на белых мышах весом 9

10 г. Инфицирование животных вирусом клещевого энцефалита в дозе 30 ЛДао мышь проводят внутрибрюшинным путем. Испытуемые сополимеры в виде водных

растворов также вводят внутрибрюшинно по лечебно-профилактическим схемам.

Результаты противовирусных испытаний сополимеров представлены в таб- лице.

Формула изоб р-е тения

Сополимеры малеинового ангидрида J5 с 1,4-ди-изо-пропоксибутеном-2 и их производные общей формулы

-сн-сн-сн- I I I

снСОХ COY CH2OCH( CHjOCrKCHj

n

где n 5-8, среднечисловая молекулярная масса Мп 1200-2000, X - У« -0-; Х()Н, ,

OK; или ОК, обладающие противовирусными свойствами.

Изобретение относится к биологически активным высокомолекулярным химическим соединениям, в частности к сополимерам малеинового ангидрида с 1,4-ди-изо-пропоксибутеном-2 и их производным, обладающим противовирусными свойствами, формулы -си-сн-сн I I I -сн СОХ COY СН2ОСН( СН2ОСН(СНзЬ п где -8 среднечисловая молекулярная масса Мп 1200-2000 и где (ангидридная форма); или (кислотная форма); или , , OK (кислые солевые формы); или ОК (полные солевые формы).1 табл. to

Противовирусная активность сополимера малеинового ангидрида с 1,4-ди-изо- пропоксибутеном-2 и его солей

.рн-сн-(смн20о 2 п 5оо

ос со о

1500

-Сн-СН-(С10Н2002) СООН СООН

-си-cH-(c10Hao2V n

СООН COONQ

2000

-СН-СН- оН)- СООН COOK

t-сн-cH-(cwH2Do2V

COONa COONa

-CH-CH-CC joO -lr, COOK COOK

cO,01 0,01 «iO.OI 0,01 CO,01 cO,05 0,01 0,05 0,01 cO,05 0,01 0,05 .0,01 ;U,01 cO.01 0,05 cO,01 cO,05 0,05 0,05 0,01 0,05 0,01 0,05 0,05

Токсичность указана для внутриврюшинного введения препарата.

Первое введение препаратов производят за А ч до заражения вирусом в дозе, указанной в таблице, а на последующие введения испо Льзуют дозы в 10 раз меньше и вводят препарат на 3-й сутки (А) или ежедневно в течение 5 гут. (Н).

Продолжение тлГшниы