Сополимеры малеинового ангирдида с алленовыми углеводородами,обладающие противовирусными свойствами Советский патент 1985 года по МПК C08F22/06 A61K31/765 A61P31/12 C08F236/02 

ел

со ср Изобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений а именно к новым сополимерам малеинового ангидрида (МА) с алленовыми углеводородами общей формулы R R где R - Н или алкильный радикал С -С п 70-95 мол.%, мол.%, с моле кулярной массой 3500-10000. В литературе описаны сополимеры малеинового,ангидрида с рядом олефи новых сомоНомеров, акриловой кислотой l i, этиленом 2, стиролом З дивиниловым эфиром Эти сополимеры являются чередующимися и обладают многоми полезными свойствами, такими, как противо%HC-CH-CHfД/Ч000 где R-H или алкильньй радикал мол.%, п 70-95 мол.%, с молекулярной массой 35000-10000, .раст воримые в Воде и оргайических растворителях. Алленовые углеводороды являются бифункциональными соединениями, поз воляющими сохранить в цепи сопрлиме ра двоичную связь, которую можно использовать для различных превращений. Указанные соединения и их свойст ва в литературе не описаны. Сополимеры малеинового ангидрида с алленовыми углеводородами получают реакцией сополимеризации указанн сомономеров при нагревании в присутствии инициаторов радикальной по лимеризации и органического растворителя. Сополимеризацию проводят в ампулах в вакууме (10 мм рт.ст.) в среде органического растворителя (бензол, этилацетат, метилэтилкетон ацетонитрил) или в массе мономеров при 30-65 С. В качестве инициатора реакции применяют органические пере опухолевые, интерфероногенные, противовирусные и др. Наличие ангидридной группировки в сополимере создает условия для последующей х}1мической. модификации с . целью усиления полезных свойств и уменьшения нежелательных побочных действий, например токсичности в случае использования сополимеров в качестве медицинских препаратов. Однако, наличие только одной ангидридной группировки, способной к превращениям, ограничивает возможности ти-, рокой модификации. Целью изобретения является разработка новых соединений, обладающих биологической активностью, в частности противовирусной. Цель достигается новой структурой сополиме.ров малеинового ангидри-, да с алленовыми углеводородами формулыR Я -нс-сн-с с С СНгo V%киси или азосоединения Выбор инициатора определяет тот температур- . ный интервал, в котором проводится реакция. Концентрация инициатора в реакционной смеси 0,01-0,07 моль/л. Соотношения малеиновый ангидрид: алленовый углеводород в смеси варьируют от 1:10 до 10:1. Во всех случаях, независимо от состава реакционной смеси, состав сополимеров сохраняется эквимолярным, а химическая структура сополимера (соотношение структур пит) зависит от условий сополимеризации и природы заместителя в алленовом углеводороде. Получаемые сополимеры представляют собой белые или слегка кремового цвета аморфные порошки, растворимые в органических полярных растворителях, а также в воде. Молекулярная масса сополимеров лежит в пределах 3500-10000. Данные элементного анализа и ИК-спектры свидетельствуют об образовании чередующихся сополимеров. Структура сополимеров определяется с пс мощью химических методов.

а также методов ИК-спектроскопии и ПМР. В частности, образцы сополимеров подвергают этерификации с переводом их в полный метиловый эфир кипячением в метаноле с обработкой . эфирным раствором диазометана, а за тем озонолизу в тетрагидрофуране. Спектры ИК и ПМР снимают как у исходных сополимеров, так и у соединеНИИ, модифи1р1рованных этерификацией и озонолизом.

Сополимеры малеинового ангидрида и алленовых углеводородов обладают физиологической активностью, в част ности они проявляют противовирусные свойства.

Пример 1. Сополимеризацию малеинового ангидрида с несимметрич

ным диметилалленом проводят в стеклянных ампулах объемом 60 мл в ва кузме ( рт.ст.) при 60°С в те чение 50 ч. В ампулу загружают 6,9 мл очищенного и перегнанного над натрием

бензола, 1,4709 г (1,5 моль/л) малеинового ангидрида, 1,022 г(1,5моль/ л)

СНз СНз N.-/ 0 V % .ILrtr . СООСНз ПМР и ИК-спектры исходных образ цов сополимера и его метилированных и озонированных продуктов показываю что в сополимере имеется 80% звеньев типа п с изопропилиденовой струк .турой и 20% звеньев типа m с винили деновой группировкой (п/га 4/1). Пример 2. Условия сополиме ризации аналогичны условиям, приведенным в примере 1, В ампулу загружают t,9612 г (2 моль/л) малеиновог ангидрида, 0,6808 г (1 моль/л) диметилаллена и 0,0484 г перекиси бензоила. Суммарная концентрация со мономеров 3 моль/л. Выход сополимера 12%. Данные элементного состава аналогичны составу сополимера, приведенного в примере 1. Сополимер

005994

диметалаллена и 0,0484 г (0,02 моль/л) перекиси бензоила. Общий объем реак- . ционной смеси 10 мл. После проведения полимеризации содержимое ампул растворяют в сухом ацетоне и высаждают эфиром. Осадок белого цвета отфильтровьшают через стеклянный фильтр, промьшают эфиром от непрореагировавших мономеров и сушат в вакууме до fO постоянного веса при 70 С. Выход сополимера 17-20%. Молекулярная масса 3500.

По данным элементного анализа найдено, %: С 64,49, Н 6,14; 15 Вычислено, %: С 65,00; Н 6,06. ()при эквимолярном составе сополимера . Рассчитано, что содержание малеинового ангидрида в сополимере составляет 56,6 массовых процента, что 20 подтверждает эквимолярный состав

сополимера.

Для доказательства структуры полученного продукта сополимер модифи: цируют по реакции этериф псации и озонолиза согласно схеме

сн

« .СН- Дх. / 3

С

о,

1} - сн-снг с - IСООСНа СООСШ - СНг-сН 11ОСНзо , содержит 70% звеньев типа п и 30% типа m (n/m 2,3/1). Пример 3. Условия сополимеризации аналогичны условиям, приведенным в примере 1. В ампулу загружают 1,4709 г малеинового ангидрида, 1,022 г диметилаллена и 0,0328 г (0,02 моль/л) динитрила азоизомасляной кислоты. Выход сополимера 23%. Молекулярная масса 4200. Содержание звеньев типа п 78%, типа т 22Z (п/т 3,3/1). Пример 4. В ампулу загружают 1,4709 г малеинового ангидрида, 1,022 г диметилаллена, 6,9 мл этилацетата и 0,0509 г (0,02 моль/л) дициклогексилпероксида. Сополимеризацию проводят при 40С. Выход сополимера 30%. Молекулярная масса 6200., 5 Сополимер содержит 95% звеньев типа п и 5% звеньев типа m (). Пример 5.В ампулу загружа ют 1,569 г (1,6 моль/л) малеиноврго ангидрида, 0,0509 г дициклогексилпероксида, 7,8 мл бензола и 0,662 г (1,6 моль/л) аллена. Реакцию проводят при 45 С. Выход сополимера 20%. Наличие винилиденовых групп подтвер ждено ИМ- и ПМР-спектрами ( /т 19/1). Пример 6. В ампулу загружа 1,4709 г (1,5 моль/л) малеинового ангидрида, 1,022 r-(fs5 моль/л) диметилаллена, 0,0229 г (0,009 моль/л дициклогексилпероксида и 6,9 мл этилацетата. Сополимеризацшо проводят при 40 С. Выход полимера 12%. Молекулярная масса 9800. Соотношени звеньев типа пит (n/m) такое же, как в примере-4. Пример 7. В ампулу загружают 1,4709 г (1,5 моль/л) малеинового ангидрида, 2,0748 г (1,5 моль/ 1-трет.бутил-З-пропилаллена, 0,0726 (0,03 моль/л) перекиси бензоила и 5,6 мл метилэтилкетона. Суммарная концентрация мономеров - 3 моль/л. Сополимеризацию проводят при 65 С в течение 30-ч. Выход сополимера 70%. Структура подтверждена методами ПМР- ИК-спектроскопии. Испытания противовирусной Эффективности сополимеров малеинового ан гидрида с диметалалленом проводят при экспериментальном клещевом энцефалите на мьшах. Инфицирование животных вирусом клещевого энцефалита (10-10000 ЛДдд) проводят внутрибрюшинным путем через 24 ч после введения сополимеров. Результаты Зчитывают через 10-15 дней. В качестве примера в таблице представлены результаты испытания сополимера малеиновОго ангидрида с диметилалленом, содержащего 80% звеньев структуры п и 20% звеньев структуры т. Приведенные в таблице два примера показыв.ают, что испытанные в указанной дозе препараты обуславливают заметное снижение уровня гибели мьппей от экспериментального клещевого энцефалита при учете результатов на 10-й день после заражения. (Различия в гибели подопытной и контрольной групп близки к 95%-ной достоверности. Однако в последующие сроки обусловленное препаратом повышение противовирусной резистентности мышей снижает-, ся, и уровень их гибели на 15-й день после заражения не был существенно ниже, чем в контроле. Это определенно свидетельствует о наличии некоторых противовирусных свойств препарата, которые заслуживают вниманияв связи с тем, что они обнаружены среди нового класса соединений и могут быть усилены путем внесения структурных модификаций, Такш- образом, изобретение позволяет получать новые полимеры, обладающие противовирусными свойствами..

Сополимеры малёинового ангидрида с алленовыми углеводородами общей формулы И R V RR - Рнс-сн-снг сь jHc cttA:- с 4- СН-СНг :с с CL сн; оЛЧ /о , -« где R - Н или алкильный радикал ..; п 70-95 мол.% мол.%, с молекулярной массой 3500-10000, обладаСП ющие противовирусными свойствами.