СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДОВ Советский патент 1994 года по МПК C07C311/15 

Изобретение относится к способам получения производных 1-аминонафталин-5-сульфамида, а именно к способу получения 1-аминонафталин-5-сульфамидов общей формулы где R₁, R₂ = H, C_1-4-алкил, циклогексил, гидрокси-C_2-4-алкил, низший карбоксиалкиламино-С_1-3-алкил, карбоксиамидо-С_1-2-алкил или NR₁R₂являются остатком морфолина, пиперидина или пиперазина, которые могут быть использованы в качестве детектируемых групп для анализа смесей протеаз.

Целью изобретения является упрощение процесса и расширение ассортимента получаемых продуктов.

П р и м е р 1. Получение исходных бензилоксикарбониламинонафталин сульфамидов. 60 г (160 ммоль) бензилоксикарбонил (КБЗ)-аминонафталинсульфохлорида добавляют порциями в течение 15 мин к раствору 35 г (0,3 моль) нитрата пропиламина и 35 г соды в 0,6 л воды и 300 мл диоксана, перемешивают 20 мин при 60^оС, добавляют 2 л воды, охлаждают до 4, оставляют на 12 ч, осадок отделяют фильтрованием (86 г воздушно-сухого), растворяют в 300 мл уксусной кислоты при нагревании, по охлаждении отфильтровывают 57 г кристаллов, к маточнику добавляют при перемешивании 1 л воды, отделяют еще 8 г не вполне чистого продукта, который дополнительно кристаллизуют. Общий выход 63 г (97% ).

Примеры получения других новых, промежуточных 1-КБЗ-аминонафталин-5-сульфамидов приведены в табл. 1. Их строение подтверждают получением из них целевых 1-аминонафталин-5-сульфамидов (см. табл. 2).

Снятие защитной КБЗ-группы проводят гидрированием на катализаторах Pd/C или Pd/Al₂O₃.

Приготовление Pd/Al₂O₃. Исходный PdO/Al₂O₃ восстанавливают водородом при атмосферном давлении и 80^оС в диметилформамиде (ДМФ) (1 г катализатора, 15 мл ДМФ, 20 мин).

Примеры 2-8 приведены в табл. 1.

П р и м е р 9. 201 мг 1-бензилоксикарбониламинонафталин-5-N-пропилсульфамида растворяют в 10 мл ДМФ, добавляют 2 мл суспензии катализатора в ДМФ около 135 мг катализатора, при перемешивании магнитной мешалкой гидрируют в токе водорода при 25^оС, контролируют процесс тонкослойной хроматографией (ТСХ). Через 30 мин исходного сульфамида не обнаруживают (силуфол, этилацетат-1, гексан-2, детекция по флюоресценции). Катализатор фильтруют, промывают на фильтре 2ХО. 5 мл ДМФ, фильтрат упаривают в вакууме, сушат над P₂O₅, получают 131 мг (98% ) хроматографически чистого вещества.

Примеры 10-21 получения 1-аминонафталин-5-сульфамидов приведены в табл. 2.

Данные элементного анализа R_f и т. пл. полученных соединений приведены в табл. 3.

Строение полученных соединений 9,14,15,18 подтверждают данными ПМР-спектроскопии, приведенными в табл. 4.

П р и м е р 22. К раствору 3,5 г бензилоксикарбониларгинина в 20 мл диметилформамида приливают при -10^оС, полученный при -30^оС и выдержанный при 20^оС в течение 40 мин раствор 1 мл SOCl² в 10 мл диметилформамида, перемешивают 30 мин при 4^оС, охлаждают до -20^оС добавляют раствор смеси аминонафталин-5-сульфамидов в 10 мл диметилформамида (по 1 ммол каждого из пяти или эквимольные количества каждого из серии в сумме 5 ммол), вливают 1,5 мл триэтиламина, перемешивают 4 ч при 4^оС и 12 ч при 20^оС, добавляя триэтиламин до слабощелочной реакции, приливают 150 мл этилацетата и 200 мл гексана, осадок промывают смесью этилацетатгексан, растворяют в смеси бутано-вода, верхний слой отделяют, водный экстрагируют бутанолом, бутанольные вытяжки промывают 5% -ным раствором NaHCO₃. 10% -ным KHSO₄, упаривают досуха, заливают 40 мл 2,5 м HB и CH₃COOH, через 1,5 ч добавляют 600 мл диэтилового эфира, осадок растворяют в воде, экстрагируют этилацетатом.

Водный слой подщелачивают NaOH до pH 7,5, экстрагируют бутанолом, упаривают, растворяют в воде до концентрации 300 О. Е. /мл, экстрагируют смесью этилацетат-4, гексан-1, экстракт отбрасывают, водный слой упаривают в вакууме до удаления этилацетата и используют для приготовления субстратных смесей, растворяя аликвоту в буферном растворе (например, 0,05 м трис-HCl 0,005 м дитиотреита, pH 7,4) и разбавляя водой до концентрации 7 О. Е. /мл, добавляют один из не использованных для приготовления субстратной смеси АНСА в качестве внутреннего стандарта по концентрации 0,1 О. Е. /мл. Аликвоту, 0,5 мл помещают в кювету спектрофотометра, термостатируют, добавляют 10 мкл исследуемого фермента. Регистрируют изменение поглощения при λ = 360 нс во времени, по возрастании поглощения вдвое от первоначального останавливают реакцию добавлением, например, ингибитора протеаз данного класса, смесь экстрагируют 0,5 мл этилацетата, экстракт упаривают, остаток растворяют в 30 мл 38% -ного ацетонитрила с добавкой 0,1 М ацетата аммония, анализируя ВЭЖХ с элюацией тем же раствором, интегрированием пиков определяют количества образовавшихся АНСА. (Колонка с 18 250Х4,6 мм, 40 1 мл/мин УФ-детектор, λ = 255 нм). При определении относительных величины используют высоты пиков (P) при графической регистрации хроматограммы.

Сравнение индексов предпочтительны для папаина (II) и наминопептидазы (микросомной Sigma) (Л) c известными АНСА: для для
отношение 0,87 с новыми АНСА: для ПР_N-/Р_NM = 2,60, для ЛР_N-/P_NN = 0,25, отношение 10,4 (резкое отличие от 1 в сравнении с незначительным в первом случае).

Индексы для протеазы STR. CAESPITOSUS (SIGMA) с известными P/ P_NM = 1,0 с новым P/ P= 6,0 (при переходе к близкому по структуре соединению резкое улучшение кинетических констант).

Таким образом, способ позволяет упросить процесс получения известных 1-аминонафталин-5-сульфамидов за счет использования промышленных реагентов и уменьшить отходы производства - расширить ассортимент получаемых целевых продуктов. (56) Авторское свидетельство СССР N 1419107, кл. C 07 C 143/80, 1985.

Изобретение касается замещенных сульфамидов, в частности получения 1-аминонафталино-5-сульфамидов общей ф-лы , где R₁, и R₂, C_1-4 -алкил, циклогексил, гидрокси- C_2-4 -алкил, низший карбоксиалкиламино- C_1-3 -алкил, карбоксиамидо- C_1-2 -алкил или NR₁R₂ -остаток морфолина, пиперидина или пиперазина, которые могут быть использованы в качестве детектируемых групп для анализа смесей протеаз. Цель изобретения - расширение ассортимента получаемых веществ и упрощение процесса. Последний ведут декарбобензоксилированием соответствующего 1-карбобензоксиаминонафталин-5-сульфамида с помощью каталитического гидрирования на Pd/C или Pd/Al₂O₃ водородом или его донором, выбранным из группы циклогексадиен-1,4 или H-C(O)-ONH₄, методом транспортного гидрирования в среде диметилформамида при атмосферном давлении. Эти условия расширяют ассортимент получаемых с выходом 60 - 98% веществ при снижении отходов в процессе и использовании доступных исходных реагентов. 4 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АМИНОНАФТАЛИН-5-СУЛЬФАМИДОВ общей формулы

где R₁ и R₂ - H, C₁ - C₄-алкил, циклогексил, гидрокси C₂ - C₄-алкил, низший, карбоксиалкиламино C₁ - C₃-алкил, карбоксиамидо-C₁ - C₂-алкил или NR₁R₂ - остаток морфолина, пиперидина или пиперазина,
путем декарбобензоксилирования соответствующего 1-бензоксикарбониламинонафталин-5-сульфамида, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента получаемых продуктов, декарбобензоксилирование проводят каталитическим гидрированием в среде диметилформамида при атмосферном давлении на катализаторе Pd/C или Pd/Al₂O₃ водородом или его донором, выбранным из группы циклогексадиен-1,4 или HCOONH₄, методом транспортного гидрирования.