Известен способ получения производных ксантина по схеме Траубе в две стадии:
а)восстановление питрозогруппы в соответствующем нитрозоурациле до аминогруппы в присутствии ацилирующего агента;
б)замыкание имидазольного кольца обработкой ациламиноурацилов действием щелочи.
Известный способ является многостадийным. . С целью упрощения процесса, предложен способ получения 1,3-диметил-8-замещенного ксантипа, где в 8-положении стоит Н, алкил, арил, окси, карбоалкокси, свободная или замещенная аминогруппа, заключающийся в одновремеином иитрозировании и циклизации 1,3-диметил-4-замещенного аминоурацила, имеющего в «-положении метилеповую группу, обработкой последнего изоамилнитритом в растворе этилового спирта в присутствии соляной кислоты.
Пример 1. 4,2 г 1,3-диметил-4-метиламиноурацила растворяют в 25 мл этанола и медленно смешивают с 12 мл изоамилнитрита. Для полного питрозирования добавляют 3 капли концентрированной соляной кислоты. Перемешивают реакционную смесь дополнительно в течение 30 мин, после чего охлаждают смесь льдом. 5-Нитрозосоединение, имеюще красную окраску, отсасывают, промывают
спиртом и высушивают. Т. пл. 260-262°С, обесцвечивание при 153°С и превращение в производное ксаитина.
Красное нитрозосоединение растворяют в 50 мл ксилола и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин вплоть до обесцвечивания. После охлаждения выделивщийся теофиллин отсасывают и высушивают. Выход составляет 95-98о/о, т. пл. 273 274°С (по данным Шпеера п Раймонда, журнал Американского химического общества 75.114/1953, т. нл. 269-270°С).
Пример 2. 4,5 г 1,3-диметил-4-этиламиноурацила растворяют в 35 мл этанола. К полученному раствору медленно по каплям добавляют 12 мл изоамилннтрита. Для обеспечения полноты нитрознрования добавляют 3 капли концентрированной соляной кислоты. Перемешивают реакцион 1ую смесь 30 мин, после чего оставляют стоять на ночь в холоднльнике. Светло-красный осадок, перемешанный с белыми кристаллами, отсасывают и промывают спиртом. Т. нл. 270-315°С, обесцвечивание при 135°С и превращение в производное ксантнна. «Сырой в отноншпии чистоты продукт (нитрозосоединение и производное ксантина) смешивают с 20 мл бутапола и нагревают несколько минут до полпого обесцвечивания. После перекристаллизации из воды: т. нл. 329°С, вы.ход 34% 1,3,8-тримегилксантйыа (по Шпееру и РаймЬнду, журнал Американского химического общества, 75, 114/1953, т. пл. 325°С). Вычислено, о/о: С 49,5; Н 5,2. Найдено, о/ц: С 47,4; Н 5,55. Пример 3. 5 г 1,3-диметил-4-р-гидроксиэтиламиноурацил нитрозируют, как описано Б примере 1, 5-нитрозосоединение красного цвета, т. пл. 225-230°С, обесцвечивание при 152°С. Нитрозосоединение перекристаллизовывают из бутанола, причем оно обесцвечивается, переходя в 8-гидроксиметилтеофиллин. Выход 920/0, т. пл. 243-244°С (см. Бельштейн, Органическая химия, т. 26, стр. 550, т. пл. 240°С). Вычислено, %: С 45,7;. Н 4,8. Найдено, о/р; С 45,48; Н 4,92. Пример 4. 5,6 г 1,3-диметил-4-Н-бутиламиноурацила нитрозируют как описано в примере I. Из раствора, имеющего интенсивно фиолетовую окраску, 5-нитрозосоединепие не выкристаллизовывалось. По этой причине раствор был унарен в вакууме при-50°С почти досуха. Выделилась желтая кристаллическая масса, которую смещивают с незначительным количеством спирта и затем отсасывают. Т. пл. 223-250°G. Сырой 8-Н-пропилтеофиллин перекристаллизовывают из бутанола, т. пл. 263°С, выход 78% (по Шпееру и Раймонду, см. журнал Американского химического общества, 75, 114/1953, т. пл. 258°С). Вычислено, о/о: С 54,0; Н 6,35. Найдено, %; С 54,18; Н 6,46. Пример 5. 5 г 1,3-диметил-4-изобутиламииоурацила нитрозируют, как описано в примере 1. Отсасывают красные и бесцветные кристаллы, т. пл. 270-272°С, обесцвечивание при 132/33°С. Маточный раствор, окрашенный в фиолетовый цвет, отгоняют в вакууме. Получают желто-коричневые кристаллы с т. пл. 275-276°С. Обе порции кристаллов смешивают и перекристаллизовывают из бутанола. Т. пл. 279°С, выход 76,5о/о 8-изопропилтеофиллина. Вычислено, %: С 54,0; Н 54,24. Найдено, . С 6,35; Н 6,58. Пример 6. 8 г 1,3-диметнл-4-р-диэтйламиноэтиламиноурацила нитрозируют, как описано в нримере 1. Поскольку не выделяется никакого нитрозопроизводного, раствор упаривают в вакууме при 50°С почти досуха. Полученные желтые кристаллы смачивают небольшим количеством спирта и отсасывают. Т. пл. 224-228°С. Очистку проводят перекристаллизацией из этилового спирта. Т. пл. 249- 250°С, выход 71,5% 8-диэтиламинометилтеофиллингидрохлорида. Вычислено, о/о: С 47,7; Н 6,68; N 23,2. Найдено, % : С 48,0; Н 7,1; N 23,66. Пример 7. 5 г 1,3-диметил-4-бензиламиноурацила нитрозируют, как описано в примере 1. При этом вынадают бесцветные кристаллы, а фиолетовый питрозирующий раствор обесцвечивается. Белое вещество отсасывают, промывают спиртом и высушивают. Т. пл. выше 360°С, выход 74о/о 8-фенилтеофиллина (см. Бельштейн, Органическая химия, т. 26, стр. 499, т. пл. выше ЗООТ). Вычислено, о/о: С 61; Н 4,7. Найдено, %: С 61,2; Н4,81. Пример 8. 5 г этилового эфира 1,3-диметилзрацилил-4-аминоуксусной кислоты нитрозируют, как описано в примере 1. Фиолетовый раствор по мере перемешивания становится все более светлым, из раствора выделяются кристаллы слабо-розового цвета. Т. нл. 276-277°С. После перекристаллизации из спирта: т. пл. 277-279°С, выход 78,8% 8карбэтокситеофиллина. Вычислено, о/(,: С 47,7; Н 4,8; N22,2. Найдено, с 48,0; Н 4,9; N 22,26. Предмет изобретения Способ получения 1,3-диметил-8-замещенного ксантина, содержащего в 8-положении водород, алкильный или арильный радикал, окси, карбоалкокси, свободную или замещенную аминогрупп)-, отличающийся тем, что, 1,3-диметил-4-замещенный аминоурацил, содержащий в сх-положении метиленовую группу, нитрозируют изоамилнитритом в среде этилового спирта в присутствии соляной кислоты.
