Способ получения производных 2,4,5-триоксо-7-амино-9 @ -пиридо (2,3- @ ) пиримидина Советский патент 1987 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к сггосоОТ получения новых производных пиридо (2,3-d)пиримидина, содержащих свободную аминогруппу в 7-ом положении а именно,производных 2,4,5-триоксоV7-ai инo-9H-пиp идо (2,3-d) пиримидина которые могут найти применение в ка честве биологически активных соединений или ключевых веществ для их синтеза,. Известен способ получения Соеди-г нений, содержащих в 7-ом положении пиptщo(i,3-d)пиpимидинoвpй систег ы замещенную аминогруппу, конкретно, способ получения производных пиридо (2,3-d)пиримидина общей формулы 1а. О.,.,,, ;., (1а) ; н де R - водород, метилмеркаптогруппа. Способ заключается во взаимодействии 4-амйно-5-карбэтоксипиримидина с соответствующим диэтилацеталем диметилацетамида с последующей цикли зацией обра1§уйщегося соотвётствующего амидйна в присутствии алко блята щелочного металла. Однако указанным способьй не удается получить производные пиридо(2| 3-d)пиримидина, содержащие рвободную аминогруппу в 7-ом положении, а имен но производные 2,4,5-триоксо-7-амино -9Н-пиридо (2,)пиримвдм1а. Целью изобретения является новый способ получения новых соединений, которые благодаря наличию целого ряда функциональных группировок, могут найти применение в органическом синтезе . Цель достигается описываемым способом получения соединения общей фор мулы 1: НчС 00 YxjL к NH2 (1) R налкил С, где R - низший заключакщимся в том, что 1,3-диалкил замещенный 6-аминоурацил общей формулы II: НоП О OSq №г 2 где R - имеет -вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с цианацетатом натрия и минеральной кислотой в присутствии пиридина в среде укусного ангидрида при 20-60 с, образующийся 1,3-диалкилзамещенный 5-цианацетил-6-аминоуоаиил обшей формулы III: HjC О где R имеет указанные значения, обрабатывают щелочным агентом, Hanpijмер водным раствором щелочи или этилата натрия. Целевые продукты выделяют известнь1м способом. . Получаемые продукты - производные 2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо(2,3-d)пиримидина общей формулы 1 представляют собой бесцветные кристалли-ческие вещества, растворимые в- уксусной кислоте, спирте, диметилформамиде, трудно растворимые в воде, устойчивые на воздухе, т.пл. 269-320с. Структура соединений общей формулы 1 подтверждается элементным анализом и спектральными характеристиками В ИК-спёктрах полученных соединений имеются полосы Поглощения Ш группы при 3325-3450 , отсутствует полоса поглощения CN-группы при 22502270 см , имеющаяся в промежуточных соединениях - 5-цианацетил-6-аминоурацилах. .В спектрах ПМР присутствует синглет протона при С-6 в области 6,15 м.д. В масс-спектрах наблюдаются соответствующие молекулярные ионы, фрагментация распада молекул под действием электронного удара соответствует предписываемому для соединений общей формулы 1 Строению. Пик молекулярного иона является максимальным. Промежуточные продукты - 5-цианацетид-6-аминоурацилы общей формулы III являются новыми соединениями и представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в уксусной кислоте, спирте, диметилформами-, Де трудно растворимые в воде, устойчивые на воздухе, т.пл. 208-251 с. Строение соединений общей формулы III подтверждено спектральными характеристиками. - -: 3 Исходные соединения общей формулы II получают известным в литературе способом. Пример 1. 1,3-Диметил-2,4,5 -триоксо-7-амино-9Н-пиридо(2,3-d)-пи римидин. Получение промежуточного соединения - 1,3-димeтил-5-циaнaцeтил-6-aми нoypaцилa. . . . К раствору .26,75 г (0,25 моль) ци анацетата натрия в 100 мл воды прикапывают 49 г (d 1,395 м/см) (0,25 моль) серной кислоты, затем до бавляют 38,75г (0,25 моль) 1,3-диметил-6-аминоурацила. Досуха -под вакуумом отгоняют воду, в Лонце отгонки температуру повышают до 55-60 С и при этой температуре выдерживают 30 мин. Реакционную массу охлаждают до 45-50с, добавляют 10 мл пиридин и 100 мл уксусного ангидрида. Температуру смеси повышают.до 55-60°С и вьщерживают еще 30 мин, затем добав ляют 200 мл воды, вьщелившийся 1,3-диме тил-5-дианацетнл-6-аминоурацил отфильтровьшают в виде бесцветных кристаллов. Получают 55,5 г, т.дл. 251 С (уксусная кислота). Найдено, %: С 49,00; Н 4,50; N 25,00., C,H,oN,0,. Вычислено, %: С 48,64; Н 4,50; N 25,22. ИК-спектр (в вазелиновом масле), см-, 1710 (СО); 2250 (CN), 3150, 3200, 3440 (Ш). ПНР спектр в d-ДМ SO, & м.д.: 3,10 (CHj), 3,34 (CH,j), 4,32 (СН.), 8,47, 10,67 (. Масс-спектр: га/е 222 (50). Получение целевого продукта 1,З-диметил-2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо(2,3-d)пиримидина: а) с использованием спиртового раствора этилата натрия. К раствору 2,3 г (0,1 моль) натрия в 100 мл этилового спирта при перемешивании прибавляют 11,1 г (0,05 моль) 1,3-диметил-5-цианацетий -6-аминоурацила. Реакционную массу нагревают до кипения (75-78 0) и выдерживают в течение 8ч; Смесь рхлйй дают до 20-30 с и добавлением 200 мл 3%-иогораствора уксусной кислоты ВЫ7 деляют 11,1 г 1,3-диметш1-2,4,5-триoкcp-7-aминo-9H-пиpидo(2,3-d)пиpимидина в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 320 С (этанол). Найдено, %: С 48,55; Н 4,49; N 25,51. C,H,N,0,. Вычислено, %: С 48,64; Н 4,50; . N 25,22. . -. ИК-спектр (в вазелиновом масле), , 3240 (NH), 3350, 3450 (NH,) . ИМ спектр в CF,COOH, S м.д.: . 3,53 (СН,), 3,78 (СН,), 6,15 (Н при С-6), -, Масс-спектр: т/е 222 (100). б) с использованием водного раствора щелочи. 4,44 г (0,02 моль) 1,3-димётил-5-цианацетил-6-аминоурацила растирают с 10 мл 40%-ного водного раствора едкого натра до образования однородной массы, перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют 80 мл 3%-ного раствора уксусной кислоты. Образовавшиеся бесцветные кристаллы 1,З-диметил-2, 4, 5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо (2,3-d)пиримидина отфильтровывают. Получают 4,44 г продукта, который но всем характеристикам соответствует 1,3-димётил-2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо(2,3-d)пиримидину, полученному с использованием спиртового раст-х. вора этилата натрия. Пример 2. 1-Этил-З-метил- -2,4,5-триоксб-9-Н-пиридо (2,3-.d) пиримидин . Получение промежуточного соединения - 1-этил-3-метил-5-цианацетил-6-аминрурацила. . Цианацетилирование - 1-этил-3:-метш1-6-аминоурацила проводят в тех же услов.иях что и в примере 1. Получают 1-зтил-3-метил-5-цианацетил-6-аминоурамил в виде бесцветных кристаллов с выходом 90%, т.пл. 2.08-200°С (уксусная тсис лота) . Найдено, %: С 50,64; Н 5,10; N 23,62. C,,H,,N,03. Вычислено, %: С 50,84, Н 5,08; N 23,72. ИК-спектр (в вазелиновом масле), 1720 (СО), 2270 (CN) , 3070 3310 (NH). ПНР спектр в d-DMSO, S м.д.: 37бО(СН,), 3,92 (), 4,30 (СН), 10,84 (Ш) . Масс-спектр: т/е 236 (46). - Получение целевого продукта 1-этил-3-метил-2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пиридо(2,3-d)пиримидина. ИСХОДЯ из 1-этил-3-метил-5-цй анацетил-6-амнноУрацйл в усЯЬвйях примера 1 получают 1-этил-З-метил-2,4,5-триоксо-7-амино-9Н-пйридо (2,3-d)пиримидин в виде бесцветных игл с выходом100%, т.пл; 268-269° (диметилформамид). Йайдено, %: С 50,90; Н 5,08; 4- --.-.IA-W...- . - N 23,78. С,„Н,,Оз . , Вычислено, %: С 50,84; Н 5,08i 23,72. , ПМР-спектр в CFjCOOH, J м.д.о: 3,51 (СН,), 4,38 (,), 6,15 (Нпри С-6).Масс-спект р: тп/е 236 (100).

1.СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,4,5-триоксо-7-амйно-9Н-пирй- до

;:г Х-т-- - -

Ji irt-: ; ft7- rvfA l /.

.Л

V --- --, - -..