Способ получения 3,3-дизамещенных индолин-2-ионов или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07D209/34 

ы

Изобретение относится к способам получения новых 3,3-дизамещенных ин- долин-2-онов общей формулы

СН2 -@

кло

№2)1

R

С -Сз-алкил, 4-пиридил или ц фенил, незамещенный или замещенный хлором| 0 или 1; водород или метил;

20

независимо друг от друга группа

группа

-о.-о, о.

NNN

N

о

25

,N или -4- и,

4,N30

или их солей, которые обладают психотропной активностью.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения ковых соединений,, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

.Пример 1. 3,(2-Пиридил 4Q метил)-1-фенилиндолин-2-он.

К раствору 0,1 моль N-фенилиндолин- 2-она в 200 мл бензола под $г быстро прибавляют 0,1 моль этоксида таллия. Раствор нагревают в течение коротко- го времени до температуры кипения. При приблизительно 50 °С начинается образование тяжелого осадка. После дефлегмации в течение 5 мин смесь ох- даждают и прибавляют 200-300 мл гек- ,.„ сана в целях завершения осаждения,, Твердое вещество отфильтровывают и сушат с получением 85%-ной таллиевой соли М-фенилиндолин-2-она в виде желтого твердого вещества.

Бережно превращают 0„22 моль гидрохлорида пиколилхлорида в свободное основание путем растворения в 30 мл холодной воды, охлаждения до 0-5°С

55

0

5

,

0

4Q

,.„ 55

и подщелачивают гидроксидом аммония. Свободное основание экстрагируют (3x100 мл бензола), потом сушат над и фильтруют, причем поддерживают температуру не выше 10°С.

К этому раствору прибавляют таллие- вую ооль М-фенилиндолин-2-она, а затем 200 мл бензола. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи и после охлаждения осажденный хлорид таллия отфильтровывают. Основной продукт экстрагируют из фильтрата 095 N соляной кислоты, потом превращают обратно в основание гидрокси- дом аммония и экстрагируют в метилен- хлорид , сушат безводным карбонатом калия, фильтруют и испаряют. Получаемое густое темно-красное масло растворяют в 50 мл эфира, С растирания с помощью стеклянной палочки начинается кристаллизация, которая требует короткого времени. Твердое вещество отфильтровывают, промывают эфиром .и сушат с получением 11,2 г продукта; т.пл. 107- 111°С. Продукт очищают испарительной хроматографией, используя 40-60 мкм силикагеля 60 (Е,Merck) на колонке длиной 10 дюймов (25,4 см) и диаметром 2 дюйма (5508 см),

Вследствие элюции смесью из мети- ленхлорида и метанола в соотношении 95:5 (детекцию проводят с помощью детектора типа 256 pin (Gow-Mac) получают 8,2 г чистого свободного основания во фракциях 5-10 (100 мл каждая), значение ,33 (силикагель; метилен- хлорид-метанол 95:5); т.тт. 129-1306С, Анализ:

Рассчитано, %: С 79,77; Н 5,41; N 10,73.

СиЕг,КъО.

Найдено. %: С 80,05; Н 5,65; N 10,67,

П р и м е р 2. Дигидрохлорид 3,3- бис(2-пиридилметил)-1-фенилиндолин- 2-она.

8,2 г (2 пиридилметил)1- фенилиндолин-2 она превращают в соль дигидрохлорида путем растворения смеси в 25 мл метиленхлорида и прибавляют 25 мл 25%-ной соляной кислоты в этаноле. Раствор испаряют и прозрачный остаток растворяют в 75 мл кипящего ацетона. Кристаллизация начинается с охлаждения до комнатной температуры и с растирания. После поддержки при комнатной температуре в течение 6 ч смесь поддерживают при

в течение ночи.Затем продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат в вакуумной печи при 60°С в течение 1 ч чад Granuslc. Выход 8,55 г; т.пл. 250-251°С. Продукт перекристал- лизовывают из изопропанола с выходом 8,29 г; т.пл. 250-251°С.

ют плотные кристаллы, которые фильтруют, промывают эфиром до достижения бесцветного состояния. Получают 3,1 г твердого вещества; . 136,5-138 С. Часть этого вещества (258 г) растворяют в 10 мл 25%-ной соляной кислоты в этаноле. Кристаллизация начинается с растирания (плотные кристаллы). После поддерживания белых кристаллов в течение 1 ч при 0°С их отфильтровыП р и м е р 3. Дигидрохлорид 3,3- бис(3-пиридилметил)-1-фенилиндолин- Q 2-она,

К 0,3 моль N-фенилиндолинона в 300 мл бензола прибавляют 0,36 моль содамида за один раз. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 K которому бережно прибавляют 10 мл 3 ч (пока выделение аммиака не будет кипящего ацетона. Раствор охлаждают прекращено), а потом реакционную в течение 8 ч, потом в течение ночи смесь охлаждают до комнатной темпера- при 0°С. Чистые белые кристаллы фильтвают и сушат с получением 3,2 г целевого продукта; т.пл. 156°С. Продукт растворяют в 115 мл кипящего этанола,

ют плотные кристаллы, которые фильтруют, промывают эфиром до достижения бесцветного состояния. Получают 3,1 г твердого вещества; . 136,5-138 С. Часть этого вещества (258 г) растворяют в 10 мл 25%-ной соляной кислоты в этаноле. Кристаллизация начинается с растирания (плотные кристаллы). После поддерживания белых кристаллов в течение 1 ч при 0°С их отфильтровыK которому бережно прибавляют 10 мл кипящего ацетона. Раствор охлаждают в течение 8 ч, потом в течение ночи при 0°С. Чистые белые кристаллы фильтвают и сушат с получением 3,2 г целевого продукта; т.пл. 156°С. Продукт растворяют в 115 мл кипящего этанола,

IZовретенIе касаетсQ GетеросIкLI

P=0 ILI 1

X=H ILI CH₃

H I H₁ - неZавIсIмY DpUG от DpUGa I рреDставLQ

H I H₁ UкаZанY вY{е. ВYDеLенIе сеLевоGо рроDUкта веDUт в свовоDном вIDе ILI в вIDе нUVноJ coLI, ILI в вIDе N-оксIDа, коGDа H ILI H₁ оZна

туры. Бережно подготавливают 0,5 моль 3-пиколилхлорида из соли гидрохлорида так же, как описано для случая использования 2-пиколилхлорида, а потом смесь экстрагируют в бензол, сушат сульфатом натрия и фильтруют. К раствору анионного N-фенилиндолинона под азотом прибавляют по каплям при сильном перемешивании бензольньй раствор 3-пиколилхлорида в течение 30 мин при 206С. После завершения прибавления

реакционную смесь нагревают с обрат- ным холодильником еще 3 ч.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляет еще раз 0,36 моль содамида за один раз. Смесь нагревают с обратным холодильником до того момента, пока выделение аммиака из реакционной смеси не будет прекращено (3 ч).

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к раствору анионного индолинона еще раз прибавляют по каплям при сильном перемешивании 0,5 моль основания 3-пиколилхлрида в бензоле в течение 30 мин при 20°С. После завершения прибавления 3-пиколилхлорида реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч„ Потом реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и прибавляю 1N НС1 (300 мл) при сильном механичеком перемешиваниио Фазу НС1 выделяют и органическую фазу экстрагируют еще два раза 100 мл 1N HCI. Объединенные экстракты кислоты подщелачивают, экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и испаряют. Темное масло растирают в порошок эфиром и получа

руют, промывают холодной смесью из

этанола и ацетона в соотношении 1:1 и сушат под инфракрасным светом с получением 2,6 г чистого продукта; т.пл. 156-156,5°С.

П р и м е р 4. Дигидрохлорид 3,3- бис(4-пиридилметил)-1-фенилиндолин- 2-она.

Растворяют 0,05 моль N-фенилиндолинона в очень незначительном количестве сухого тетрагидрофурана в колбе с несколькими шейками под N. Отмеряют 0,05 моль диизопропиламида лития в сухом поглотителе в капельную воронку, а затем сухой тетрагидрофуран при

бавляют к диизопропиламиду лития для его растворения. Капельную воронку с раствором из диизопропиламида лития и тетрагидрофурана закрывают и удаляют из сухого поглотителя. Раствор индолинона охлаждают до -30° и указанный раствор диизопропиламида лития прибавляют по каплям к этому раствору в течение 15 мин при -30°С. После прибавления реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры.

Реакционную смесь вновь охлаждают до -30°С, затем прибавляют по каплям при -30°С в течение 30 мин 0,06 моль 4-пиколилхлорида, превращенного аналогично описанному в свободное основание, а потом растворенного в 25 мл тетрагидрофурана.

После окончания прибавления реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры на 30 кин. Потом

ее охлаждают до -30°С и по каплям прибавляют вторую часть диизопропиламида лития (0,05 моль) в тетрагидрофуране в течение 15 мин при -30°С. После окончания прибавления реакционной сме

си дают подогреться до комнатной температуры и превращают еще 0}06 моль гидрохлорида 4-пиколилхлорида в свободное основание.

Подогретую до комнатной температуры анионную реакционную смесь снова охлаждают до -30 С и по каплям прибавляют вторую часть 4-пиколилхлорида в 25 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин при -30°. Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры и выдерживают в течение 1-17 ч. Любое остающееся еще количество аниона разрушают путем бережного прибавления 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Затем тетрагидрофуран испа- рают, остаток растворяют в метилен- хлориде и экстрагируют из метилен- хлорида 0,5 N соляной кислотой (Зл хЮО мл). Объединенные части НС1 подщелачивают (рН 12) и продукт экстрагируют метиленхлоридом (3x100 мл), Метиленхлорид сушат сульфатом натрия, фильтруют и испаряют с получением 20 г продукта. Вследствие очистки хроматографией в загрузках по 10 г (40-63 fj га силикагеля на колонке длиной 8 дюйм (20,32 см) и диаметром 2 дюйма (5,08 см); элюция осуществ- ляется с 69,46% EtOAc, 29,75% гекса- на, 0,79% EtjN) получают 19,2 г основания (93%)| т.пл. 186,0-186,5°С,

19 г 3,3-бис(4 пиридилметил)1-фе- нилиндолин-2-она превращают в дигидро

хлорид путем обработки 40 мл 25%-ной соляной кислоты в этаноле К смеси прибавляют 50 мл изопропанола и раствор нагревают до кипения, Прибавляют кипящий ацетон до самого начала об- разования толстых игольчатых кристаллов (общий объем растворителей 200- 250 мл) .Раствору дают охладиться до комнатной температуры,а потом температуру поддерживают при 0°С в течение ночи. Твердое вещество фильтруют и промывают холодным изопропанолом с получени- ем 19,5 г (84%) целевого продукта; т.пл. 257-258°С (степень сухости влияет на т.пл. дигидрохлорида; в случае из этанола - ацетона; выход 1,9 г це

эи, rt

очень медленного повышения температуры устройства для определения точки плавления достигают т.пл. 275 276°с)„ Получают второй выход путем испарения фильтрата, растворения остатка в изо- пр опаноле и прибавления примерно такого же количества ацетона. Реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре в течение ночи, а потом

55

левого продукта; т.пл,, 274,5 С.

Пример 6. Дигидрохлорид 3,3- бис(4 пиридилметил)-1-(3-хлорфенил) индолин-2-она.

Целевое соединение получают из N- (3-хлорфенил)индолин-2-она согласно описанному в примере 3; выход 24%, т.пл. 275 276°С,

5

- 5 o

0

еще 6 ч при 0°С, вследствие чего получают дополнительные 2Э8 г продукта; т.пл. 252-253°С После перекристаллизации получают 2,4 г продукта второго выхода; т.пл. 257-258°С. Общий выход дигидрохлорида составляет 21,9 г (94%).

П р и м е р 5. Дигидрохлорид 3,3- бис(4-пиридилметил)-1-метилиндолин-2- она.

К раствору 0,05 моль 1-метилиндо- лин-2-она в 50 мл тетрагидрофурана, охлажденного до -30°С, по каплям прибавляют 0,1 моль диизопропиламида лития в 100 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин. После окончания прибавления реакционной смеси дают подогреться до комнатной темературы, а потом снова охлаждают до -30°С„ Аналогично описанному для случая превращения гидрохлорида пиколилхлоридав основание пн- колилхлорида превращают Os 21 моль гидрохлорида 4-пиколилхлоридав безводное свободное основание, а потом растворяют в 150 мл тетрагидрофурана. Этот раст-, вор прибавляют по каплям к реакционной смеси в течение 60 мин при -30°С.

После окончания прибавления реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры на 1 чэ затем ее охлаждают и бережно разлагают путем прибавления по каплям насыщенного хлорида аммония,

После окончания прибавления тетрагидрофуран испаряют и остаток распределяют на бензол и 0,5 N НС1„ Этот остаток переводят в делительную воронку и органическую фазу экстрагируют еще два раза 0,5 N НС1. Объединенные кислотные экстракты подщелачивают, экстрагируют бензолом, сушат над ., фильтруют и испаряют,, Остаток растирают в порошок эфиром, фильтруют и промывают незначительным количеством эфира; выход 2,9 г; т0шт. 149Э9- 150,9 С. Этот продукт превращают в соль дигидрохлорида 25%-ной соляной кислотой и этанолом и кристаллизуют

, rt

левого продукта; т.пл,, 274,5 С.

Пример 6. Дигидрохлорид 3,3- бис(4 пиридилметил)-1-(3-хлорфенил) индолин-2-она.

Целевое соединение получают из N- (3-хлорфенил)индолин-2-она согласно описанному в примере 3; выход 24%, т.пл. 275 276°С,

Примеры 7 и 8, 3,3-бис(4- Пиридилметил-1-оксидо)-1-фенилиндо- лин-2-он и 3-(4-пиридилметил)-3-(4- пиридилметилоксидо)-1-фенилиндолин- 2-он.

К 3,3-бис(4-пиридилметил)-1-фени- линдолин-2-ону в 100 мл метиленхлори- да прибавляют по каплям с помощью магнитной мешалки раствор 4,14 г (0,024 моль) 80-85%-ной т-хлорпербен- зойной кислоты в 50 мл метиленхлори- да; этот раствор перемешивают в течение ночи. При контроле влажной реактивной крахмальной йодистой бумагой наличие пероксида не устанавливают, поэтому промывают раствор метиленхло- рида 5%-ным бикарбонатом натрия (Зх х75 мл), сушат сульфатом натрия, фильтруют и испаряют.

Остаток растирают в порошок смесью эфира и этилацетата (соотношение 5:1) и получают 2,14 г твердого вещества, содержащего бис-М-оксид, моно-М-оксид

и незначительное количество исходного 1$ 30 мин при 37°С под постоянным пото

материала. Реакционную смесь очищают испарительной хроматографией (силика- гель 40-бЗшп, элюция осуществляется смесью из хлороформа и метанола в соотношении 90:10) с получением 1,18 г целевого продукта; значение ,34, т.пл. 265,3-265,7°С (после перекристаллизации из 10 мл воды). По данным высокоразрешающего массового спектра целевой продукт - бис-М-оксид; т/е 423.1595 (М+, рассч. для CwH4tN309 423.1582).

Устанавливают, что вторая фракция (200 мг), полученная испарительной хроматографией, представляет собой мо HO-N-ОКСИД; целевой продукт: 3-(4-пи- ридилметил)-3-(4-пиридилметилоксидо)- 1-феншгандолин-2-он, значение R,,41 т.пл. 217,7-218,5СС.

Масс-спектр та/е 407.1631 (М+, рассч. для C16H21N3Oj 407.1634).

Аналогично могут быть получены соединения или их соли, представленные в табл. 1.

Биохимическое испытание.

Влияние соединений на высвобождение ацетилхолина (ACh) из церебральных кортикальных слоев крыс, в основном, испытывают по методу суперфузии слоев (slice superfusion).

Берут крыс-самцов вида Wistar ( (Charles River) весом 175-200 г. Их помещают в жилище по крайней мере за 7 дней до проведения эксперимента

0

0

5

при цикле темнота - свет 12:12 ч (светло с 6 утра, темно с 6 вечера). У них свободный доступ к стандартной пище для крыс (Purina) и к деионизи- рованной воде.

Крыс обезглавливают и сразу разрезают мозг. Вручную приготавливают слои толщиной 0,3 мм от парентерального кортекса, применяя направляющие с выемками типа Lucite®, а потом разрезают слои на квадраты размером 0,25x0,25 мм.

Слои (сырой вес прибилизительно 100 мг) инкубируют в 10 мл среды типа Krebs-Ringer (KR), содержащей, ммоль: NaCl 116; КС1 3; СаС1г 1,3; MgCl 1,2; КНгР04 1,2; Na2S04 1,2; NaHC03 25; глюкоза 11, к которой заранее прибавляют ЮрСг3 Н-холина (спец. активн. приблизительно 35 Ci/ммоль; NEN) и 10 нмоль немеченого холина с получением целевой концентрации . Инкубирование осуществляют в течение

0

5

«

ком смеси 95% Oz и 5% С0г. При этих условиях часть поглощенного радиоактивного холина превращается в радиоактивный ACh холинергическими нервными окончаниями, хранится в синаптичес- ких пузырьках и высвобождается после деполяризации посредством среды с высоким содержанием К+.

После мечения мест хранения ACh слои 3 раза промывают нерадиоактивной средой KR и переводят в устройство суперфузии в целях определения лекарственного эффекта на высвобождение ACh. Устройство суперфузии состоит из 10 стеклянных снабженных термостатом колонок диаметром 5 мм, оснащенных фильтрами из стеклянных волокон (GF/F), на которые помещают слои (приблизительно 10 мг ткани на одну колонку). Суперфузию проводят с помощью среды KR (0,3 мл/мин), содержащей ге- михолиния-3 (НС-3). НС-3 предотвращает поглощение холина, образованного во время суперфузии из фосфолипидов и высвобожденного ACh. В случае поглощения холин превращается в немеченый ACh и высвобождается скорее, чем заранее образованный меченый ACh. Среду поставляют с помощью 25-канального перистальтического насоса и перед поступлением в колонку суперфузии нагревают до 37°С в снабженной термостатом спирали из нержавеющей стали. Каждая колонка оснащена 4-ходовым золотником,

0

5

Обеспечивающим быстрое переключение между средой KR с высоким содержанием К и средой KR с низким содержанием К, и двумя 10-канальными 3-ходовыми Золотниками, используемыми для переключения между средами KR с низким и с высоким содержанием К, не содержащими лекарственного препарата, ц такими же средами, содержащими лекарственный препарат.

После 15-минутной отмывки не специфически связанной радиоактивности Начинают собирать 4-минутные фракции. После собирания трех 4-минутных фрак- ций переключают от среды KR с низким содержанием К на среду KR с повышенным до 25 ммоль содержанием КС1 - среда KR с высоким содержанием К (S1). Побужденное деполяризацией сти- мулирование высвобождения средой KR Ј. высоким содержанием К4 продолжается 4 мин. Среды KR с низким и с высоким содержаниями К, не содержащие лекарственного препарата, затем замещают средами KR с низким и высоким содер- $Јниями К% содержащими лекарственный препарат или носитель. Продолжают суперфузию, собирая еще три 4-минутные фракции со средой KR с низким содержанием К, одну 4-минутную фракцию со средой KR с высоким содержанием К (S2) и две 4-минутные фракции со средой KR с низким содержанием К+„

К средам прибавляют лекарственный препарат, разбавляя (соотношение 1: :100) пригодные концентрации лекарственного препарата в 0,9%-ной NaCl/H O или средой KR с низким либо с высоким содержанием К .

Все фракции суперфузии собирают в пробирках для отсчитывания при жидкостной сцинтилляции. После суперфузии слои удаляют из колонок суперфу- зии и экстрагируют в 1,0 мл О,IN НС1. Потом к фракциям и экстрактам суперфузии прибавляют 12 мл жидкости для отсчитывания Liquiscint (NEN) и пробы отсчитывают в устройстве для отсчитывания при жидкостной сцинтилляции. После резкого охлаждения не делают никаких поправок. Соотношение S2/S1 (в сравнении с контролями) является мерой способности соединений пояышать или уменьшать степень побужденного стимулом высвобождения ацетил холина. Данные по высвобождению ACh in vitro представлены в табл. 2.

При подобных методах испытания соединения по примерам 2 и 4 также повышают степень высвобождения ацетил холина из гиппокампических слоев и степень высвобождения ацетилхолина идопа- мина из слоев хвостатого ядра (Nucleus candatus) in vitro. Кроме того, соединение по примеру 4 также повышает степень высвобождения серотонина из кортикальных слоев.

Испытание на поведение.

Эффект соединений на поведение крыс при испытании на активное избежание (подъем на палочку) испытывают следующим образом: в течение 4 суток крыс-самцов вида Spraque-Dawley (Charles River) весом 150-200 г каждые сутки подвергают двум сериям по пять опытов обучения (одну серию в 1 ч ночи, другую в 1 ч дня). Опыт начинается с того, что крысу помещают в клетку (модель Coulbourn Е10-109 оснащенная подвижным решетчатым-элект рофицируемым дном) так, что она смотрит в направлении палочки (выполнена из дерева с параллельными диагональными выемками и висит с перекрытия)„ Вначале закрывают дверь в клетку и включают свет в клетке. Через 10 с решетчатое дно электрифицируют на 10 с при помощи передатчика шока модели Coulbourn E13-08, Интенсивность шока на лапы колеблется в диапазоне 0,6- 1S2 мА. После окончания опыта выключают свет и передатчик шока и удаляют крысу из клетки. Если крыса поднимается на палочку до включения передатчика шока, то считают это избежанием если она поднимается на палочку после включения передатчика шока, то считают это бегством. Крысам по 6-9 в группе подкожно вводят различные дозы соединения или соответствующего носителя за 30 мин до начала первого опыта каждой серии обучения.

Данные по поведению при испытании на активное избежание анализируют методом регрессивного анализа кривой на основе общего числа реакций избежаний и серий опытов. Вычисляют средний уклон и стандартное отклонение от средних величин (SEM) для каждой подопытной группы и результат используют в качестве меры поведения при испытании из активное избежание. Эффект лекарственных препаратов выражают в процентах отклонения уклона относительно уклона контрольной кривой. Ре- или их солей, отличающийся зультаты представлены в табл. 3. тем, что на оксиндол общей формулы

( Формула изобретения

Способ получения 3,3-дизамещенных индолин-2-онов общей формулы

- С1-С3 алкил, 4-пиридил или фенил, незамещенный или замещенный хлором; 0 или 1; - водород или СН ;

независимо друг от друга группа -.т

-CJ.

,-О.-Л.

N N

К

о

N

N или -f и

N

(

(|Ч R

где R, X и р имеют указанные значения, действуют основанием с последующей обработкой полученного продукта соединением формулы

на -сн2-(й)

и затем соединением формулы

НШ-СН2где Hal - галоид;

-© и -(1Г имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, или в случае, когда t$ или -ЙП) независимо друг от друга означают

зо

-О

N

в виде его М-оксида.

17

10

Н

О

11

Н

12

Н

13

Н

СН3СН2СНЈ- О

6-СН3//

о

Н

Н

Н

Н

Н

о

о о

/

1575936

18

Продолжение табл.1

N о

о

VK

t о

цt

о

о

тт

t о

196,1-196,7

О

-Q

t о

/Л

N

-о

Чт

201,7-202,0

Аморфный

Аморфный

С1

О О

-о

N

(1

N

N

CJ

Д -О

230,8-231,4

Ч

/- 227-228

Лег/1(2НС1)

/f -С N 217-219

...|/

N

Т. J167,5-169

N

К1 123Н24

N -i

V 152

N

233-235

N

il131-133

xN

Таблица2

% повышения побужденного стимулом высвобождения ACh в церебральном кортексе крыс in vitro

В значительной степени отличается от контроля, ,05, значения получают по методу Student s L-test.

% повышения числа реакций активного избежания у крыс

В значительной мере отличается от контроля, P 0S05S значения получают по методу Student1 s .

ТаблицаЗ