Способ получения производных 1,3-оксазина или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активных антиподов Советский патент 1992 года по МПК C07D265/06 A61K31/535 

3

Недостаток кодеина заключается в том, что из-за опасности пристрастия к нему только вследствие возмож- | ного превращения в морфин в человеческом организме, его применение следует строго контролировать.

Цель изобретения - синтез новых соединений, имеющих успокаивающее кашель действие, о днако без известных неприятных побочных действий кодеина, основанным на реакции взаимодействия 1C-алканоламинов с формальдегидом.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 1 ,3-оксазина формулы (I) или их физиологически переносимых кислотно- аддитивных солей, заключающемуся в том, что соединение общей формулы

ОН -CH2-C-CH-CH2-NH-R2 ()

R, f4 з

где К. имеют указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию с водным раствором формальдегида.

Реакцию проводят при температуре между 20 С и температурой кипения раствора, однако предпочтительно при комнатной температуре.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей.

1,3-Оксазины формулы (I) представляют собой рацематы, которые можно разделять известными приемами на оптически активные антиподы, например оптически активными кислотами, путем фракционированной кристаллизации. Новые соединения можно также получать из оптически активных антиподов исходных соединений (II).

Исходное соединение общей формулы (II) можно получать следующими способами.

Деметилирование соединений общей формулы III

9Н R

/ACH2-C-CH CH2-Nf

i

,

CH,

27

где {i - к Ј имеют указанное значение Удаление защитной группы Ра из

соединения общей формулы

ОН I

я.

ГСН2-С-СН-СН2-Ы

RiРЧ R-зРд

(IV)

где R,, - R имеют указанное значения, или их кислотно-аддитивной соли.

Деметилирование можно проводить известными методами, например, путем

взаимодействия со сложным диэтиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в среде неполярного растворителя, например толуоле, при температуре до температуры кипения реакционной смеси и гидролиза получаемого при этом продукта, предпочтительно при использовании раствора хлористого аммония в среде полярного растворителя, например метанола и воды, при температуре до температуры кипения реакционной смеси.

Исходные соединения общей формулы (Ш)известны.

Способ можно осуществлять известными приемами в зависимости от вида защитной группы. Предпочтительной защитной группой является т бутило1 е.г карбонильная группа (далее: бок), которую можно отщеплять с помощью

трифторуксусной кислоты.

Соединения общей формулы (IV) можно получать известными методами. Предпочтительно эти промежуточные продукты получают при использование

соединений общей формулы (ill) в качестве сырья по следующей реакционной схеме:

Соединения общей формулы III

0

А

ОСОСН3

CH2-C-CH-CH2-N

RiR«rR3

в. j

|

R2

сн.

OCOCHjR2

5 O CH2 CH-CH2-NX RiRuR3

I

VI

соосн-сн

Iэ

Cl

OCOCH3

J -CH2-C-CH-CH2-NH ; R4 R3

VI1

HCt

D.1

OCOCHjR2

//-CH2-CH-CH-CH7-1 VIII

R, R3P9

E.I

Соединения общей формулы IV, Согласно приведенной схеме соединение общей формулы (ill) подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом в среде инертного растворителя, например толуола, при температуре до температуры кипения реакционной смеси. Соединение (V) или его гидрохлорид можно выделять известными методами, затем его перемешивают вместе со сложным cxi-хлорэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в 1,2- дихлорэтане или другом пригодном органическом растворителе при температуре до температуры кипения реакционной смеси и выделяют соединение (VI) известными методами. Получаемое соединение нагревают в метаноле или другом инертном растворителе до температуры кипения. Полученный таким образом вторичный амин (VII) осаждают в виде гидрохлорида, который выделяют, очищают и сушат известными методами. Затем соединение (VII) переводят известными методами в защищенные аминопроиз- водные. Предпочтительно это осуществляют с помощью ди-т-бутилдикар- боната в среде органического растворителя, например диоксане, в присутствии органического основания, например триэтиламина, при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре.

Пример 1. Гидрохлорид 6-(л-хлорбензил)-3,5,6-триметил- 2Н-3,,5,6-тетрагидро-оксазина-(1,3)

А,0 г гидрохлорида 1-(п-хлорфе- нил)-2-окси-2,3-диметил- -метилами- но-бутана растворяют в 10 мл воды, после чего добавляют 10 мл примерно 36%-ного раствора формальдегида.

1

После 12-часового стояния при комнатной температуре реакционную смесь подщелачивают концентрированным

, аммиаком при охлаждении и основные компоненты экстрагируют простым эфиром. После высушивания эфирной фазы над сульфатом натрия фильтрат упаривают и маслянистый остаток погЮ лощают в малом количестве метанола. Добавлением эфирной соляной кислоты метанольный раствор доводят до значения рН около 5 и смешивают с таким количеством простого эфира,

15 пока не осаждается получаемый гидрохлорид. К раствору добавляют сложный этиловый эфир уксусной кислоты и с частичным упариванием простого эфира и метанола кипятят до

20 тех пор, пока не выпадает гидрохло- рид. Гидрохлорид отсасывают, кипятят в среде сложного этилового эфира уксусной кислоты, фильтруют и сушат. Точка плавления 198 - 200°С. Выход

25 3,3 г.

П р и м е р 2. Рацемат примера 1 подают на содержащую трис(3,5-диме- тилфенилкарбамат)целлюлозу на силика- геле колонку и элюируют смесью 95 мл

30 гексана и 5 мл пропанола-(2°). Сначала получают (-)-1,3-оксазин в виде гидрохлорида с показателем вращения

,г ( с - чис™й

этанол), а затем (+) - 1,3-оксазин 35 в виде гидрохлорида с показателем вращения LoGn(589je + (с 0.301;

чистый этанол).

Приведенные энантиомеры получают также из соответствующих энантиоме- ров приведенного в примере 1 исходного бутанола.

ПримерЗ. Гидрохлорид 1-(п- хлорфенил)-2-окси-2,3 Диметил-А-метил- амино-бутанао

26,5 г 1-{п-хлорфенил)-2,3 диметил- -диметиламино-бутан-2-ола (клобути- нол) и 21,0 г сложного диэтилового зфира азодикарбоновой кислоты (мольное соотношение к клобутинолу:1,1:1) в 200 мл сухого толуола кипятят в течение k ч. После упаривания толуола в вакууме остаток гидролизуют смесью 200 мл насыщенного раствора хлорида аммония в течение 4 ч при температуре кипения реакционной смеси.

Реакционную смесь упар ивают и получаемый полутвердый остаток смеши

71

вают с 100 мл смеси .концентрированной соляной кислоты и воды в соотношении 50:50. После отсасывания через грубый фильтр и повторной фильтрации фильтрата подщелачивают )0%-вым натровым щелоком и льдом и основные компоненты встряхиванием экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, затем перемешивают с активным углем, фильтруют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на заполненной сили- кагелем (0,05 - 0,2 мм) колонке с применением в качестве элюента смесей метиленхлорида, метанола и аммиака в соотношении от 9 0:60:4 до УОО: Соединяют полярные фракции, содержащие желаемый нор-клобутинол, и отгоняют растворитель. Сырое основание переводят в гидрохлорид. Основной остаток поглощают в малом количестве метанола и нейтрализуют простой эфирной соляной кислотой. При этом получают гидрохлорид желаемого соединения. Количество осадка повышают путем добавления дополнительного количества простого эфира. Выход 4,0 г. Точка плавления 182 - 183°С. Исходя из (+)- или (-)-клобути- нола получают соответствующий (+)- нор-клобутинол ( -27,5° (с 0,202; чистый этанол) и (г)-нор- клобутинол -28,5(С 0,2; г чистый этанол / .

I

Пример. Гидрохлорид 1-(пхлорфенил)-2-окси-2,3- диметил- - метиламино-бутана.

А. О.ацетил-клобутинол. 30,0 г основания клооутинола в 150 мл толуола каплями смешивают с 8,5 мл аце- тилхлорида в 20 мл толуола при 80СС и затем реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до температуры кипения. Ьыстро охлаждающийся гидрохлорид обсасывают после охлаждения реакционной смеси, дополнительно промывают простым эфиром и сушат.

Б. М-(с -хлорэтил карбамат)0- ацетил-нор-клобутинола.

15,0 г основания 0-ацетил-клобу- тинола (со стадии А) в 100 мл 1,2- дихлорэтана и 11,0 г сложного Лхлор этиловго эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл 1,2-дихлорэтана нагреваю в течение 3 ч до температуры кипе0 2/8

ния. Затем реакционную смесь встря- i хиванием экстрагируют 1 н.соляной кислотой и льдом,отделяют органис ческую фазу и нейтрализуют путем встряхивания раствором бикарбоната натрия (смешанным со льдом). Отделяют органический слой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют раствор

и упаривают досуха.

Остаток подвергают дальнейшей переработке без дальнейшей очистки. В. Гидрохлорид 0-ацетил-нор-кло- бутинола. Маслянистый остаток продук5 та стадии Б поглощают в 50 мл метанола и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. При этом начинает выпадать желаемый гидрохлорид. Затем отгонкой отделяют еще часть

0 метанола, охлаждают реакционную смесь и отсасывают кристаллизат. После промывки сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и сушки получают около 10,0 г гидрохлорида. Точка

5 плавления: 18Ь - 188°С.

Г. О-ацетил-Н-бок-нор-клобутинол. 12,8 г продукта стадии В перемешивают в 500 мл диоксана вместе с 10,0 г ди-т-бутил-дикарбоната и

30 h,0 г триэтиламина в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем

отсасывают .суспензию, фильтруют и сгущают фильтрат. Остаток подвергают дальнейшей переработке без дальней35 шей очистки.

Д. N-бок-нор-клобутинол. Смесь маслянистого остатка стадии Г, 50 мл н.натрового щелока и 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником

40 в течение 3 м. Затем метанол упаривают в вакууме и щелочную, водную суспензию встряхиванием экстрагируют простым эфиром. Эфирную фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают после фильтрации. Имеющийся сначала маслянистый остаток становится твердым через некоторое время. Твердый остаток измельчают в порошок и непосредственно подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой. Е. Нор-клобутинол. 12,0 г бок-соединения со стадии Д растворяют в (0 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты. Реакционный раствор оставляют стоять в течение 30 мин при охлаждении льдом и в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем наибольшую часть триф45

50

55

9

торуксусной кислоты отгонкой отделяю при температуре 30°С, остаток поглощают в воде и льде и неосновные компоненты подвергают экстракции просты эфиром путем встряхивания. Водную фазу отделяют, подщелачивают 40%-ным натровым щелоком при охлаждении льдо и подвергают экстракции хлористым метиленом путем встряхивания. Органическую фазу отделяют отгонкой,и остаток переводят в гидрохлорид. Для этого маслянистое основание растворяют в малом количестве метанола и добавляют эфирную соляную кислоту до значения рН 5. При этом выпадает гидрохлорид. Количество осадка повышают путем добавления дополнительного количества простого эфира. Гидрохлорид отсасывают и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты.

После высушивания соль имеет точку плавления 182 - С. Выход соли составляет 8,0 г.

Биологические опыты.

Опыт А.

Противокашельное действие соединения примера 1.

33 кота и кошки весом 3, - ,5 к наркотизируют натриевой солью пенто- барбиталя (k$ мг/кг в виде начальной пилюли внутрибрюшинно и затем в течение опыта многократно по потребности дают 7,5 или 15 мг/кг внутривенно) . При этом обращают внимание на то, что животное держат примерно на ступени 1 - 2 (по Поделю) хирургической стадии наркоза.

Вызывание кашлевых толчков осуществляют механически путем введения имеющего диаметр около 1,5 мм пластмассового катетра с шариковым концом в трахею до бифуркации. В каждый момент раздражения проводят серию 3 стимулов с промежутком примерно 30 С. Кашлевые толчки вызыва ют каждый раз через 5,5 и 5 мин после дачи исследуемого вещества или его носителя (контрольный опыт).

Исследуемое вещество в виде 0,9%- ного раствора в хлористом натрии ап- плицируют через находящийся в бедренной вене катетер. Инъецированный объем составляет максимально 0,5 мл/ /кг. Перед дачей вещества на каждом животном определяют действие носителя.

10

Для-определения смягчивающего кашель действия число стимулов, не вызывающих кашлевых толчков, относя

t

5 к их общему числу в каждый момент после дачи вещества и по этому отношению рассчитывают процентное торможение, сведенное в табл.1.

Ю При помощи анализов линейной регрессии и линейной ковариантности после параллельного согласования определяют значение ЭД (уменьшение числа кашлевых толчков на 50%). Полученные данные сведены в табл.2.

15

0

5

0

5

0

5

O

5

Вещество, даваемое в дозах 0,5 - 8 мг/кг внутривенно, уменьшает число механически вызываемых кашлевых толчков. Начиная с самой низкой дозы, тормозящее действие наблюдается в течение всего времени проведения опыта.

Опыт Б.

Опыт по связыванию с рецептором опиатов.

В каждом опыте умерщвляют два самца крыс (весом около 200 г) ударом в шею. Затем удаляют мозг. Используют ствол мозга вместе со спинным мозгом. После взвешивания ткань гомогенизируют в 30 мл 50 мМ трис- буфере НС1 со значение рН 7,. Получаемый продукт гомогенизации центрифугируют в течение 15 мин при 18.000 xg.

После последующего повторного суспендирования и центрифугирования ткань промывают два раза. Получаемый препарат переваривают в трис-буфере НС1 со значением рН 7,, взятом в количестве, соответствующем 20и-крат- ному весу препарата. К порциям по 1 мл препарата добавляют 0,Ь нМ ЗН- дипренорфина (38,9 Ci/нмоль), который является неселективным лигандом рецепторов опиатов, и исследуемое соединение (соединение примера 1) в различных концентрациях. Каждый раз препарат инкубируют на ледяной бане.

Инкубацию заканчивают по истечении 3 ч и продукт инкубации быстро фильтруют с использованием стекловолокнис- того фильтра,

Фильтрат три раза промывают 3 мл угольсодержащим буфером, заполняют р ампулы, содержащие k мл инстазеля, и подвергают экстракции в течение но11175042

ми. Затем измеряют радиоактивность. Все измерения проводят три раза. Как неспецифическую связь рассматривают ту связанную радиоактивность, которая была обнаружена в присутствии 100 нН налоксона.

Результаты. Радиомаркированное, являющееся агонистом опиатов, соеди - нение ЗН-дипренорфин проявляет спе- JQ цифическую и обратимую связь с рецепторами опиатов препарата. После анализа по Скетчарду при исследовании рассчитывают коэффициент К-р, рав12

N-R.

где R - водород или галоген; CfC j-алкил;

R

Rz- и Rq.одинаковые или различные,

С, -С -алкил,

или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, в виде

ный 0,5 нМ (коэффициент К представ- щ рацемата или оптически активных анти

ляет собой константу диссоциации, являющуюся мерой для сродства вещества с рецептором). Специфическая связь 0,5 нМ ЗН-дипренорфина ингибируется на 50% налоксаном в концентрации 20 3 нМ. В противоположность этому результату исследуемое соединение не проявляется ингибирования ЗН-диспре- норфина в концентрациях до 100 мкм.

Таким образом для исследуемого соединения можно исключить опасность пристрастия к нему.

Формула изобретения 30

Способ получения производных 1,3 оксазина общей формулы

подов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОН

CH2-C-CH CH2 NH-R2 R-.

,

ГЧ|ГЧ

где имеют указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию с водным раствором формальдегида с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически активных антиподов в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли„

12

N-R.

где R - водород или галоген; CfC j-алкил;

R

Rz- и Rq.одинаковые или различные,

С, -С -алкил,

или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, в виде

рацемата или оптически активных ан

подов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОН

CH2-C-CH CH2 NH-R2 R-.

,

ГЧ|ГЧ

где имеют указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию с водным раствором формальдегида с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически активных антиподов в свободном виде или в виде физиологически переносимой кислотно-аддитивной соли„

Использование: в качестве веществ, успокаивающих кашель. Сущность изобретения: продукт: производные 1 3 оксазина ф-лы Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям с успокаивающим кашель действием, в частности к способу по лучения производных 1,3-оксазина общей формулы . (I) -сн2- (М R п HI . где П - водород или галоген; R, R., и R - С -С -алкил или их кислотно-аддитивных солей, в виде рацемата или оптически активных антиподов Реагент 1: у -алканоламин ф-лы а 1 он //-сн2-сR,. сн-сн,I R NH-Rсл С Реагент 2 - формальдегид. Условия реакции: в водной среде при комнатной температуре, k табл., k пр. где R, - водород или галоген; R2 - Ц-С -алкил; R, и Кл одинаковые или различные. Сл-С3-алкил, или их физиологически переносимых в виде рацемата или оптически активных антиподов, кислотно-аддитивных солей. Известно использование производного морфина кодеин в качестве высокоэффективного средства от кашля ел о 4 ;Ю ы fe

336,1+3,4

26,,5

23,,7

33,3±18,3

63,3±13,3

33,3+17,5

36,7±14,3

60,0±11,3

70,0120,0

44,4±29,4

Таблица 1

7,1±3,3

23,3±Ю,0

13,3±3,3

36,7±3,3

50+18,3

36,7±17,0

4о,о±п,з

46,7i9,7

63,3±17,0

44,4+20,0

Минуты после дачи вещества

Ь

2Ь 5

Т а б л и ц а 2

ЭД5о (мг/кг внутривенно) после параллельного согласования

2,6

М 3,2