Способ получения бифенилмасляных кислот или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов Советский патент 1976 года по МПК C07C63/52 C07C51/00 C07C51/52 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИФЕНИЛМАСЛЯНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, Ш1И Р/ЩЕШ.ТОВ,ИЛИ ОтГИЧЕСКИ АКТЙ13НЩ АНТИПОДОВ (

1

Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе бнфенилмаслШЕых кислот или их солей, или рацематов, или оптически активных антиподов, которые обладают физиологической акцшностью.

Основанный на известной реакции гидролиза циклических гиоацеталей кетона, иреддагаемый способ получе1шя бифенилмасляных кислот общей формулы,

CHj

- УчО-вн-снгйовн

где R, -. галоген, НШ их солей или рацематов, ил оптически активных а1тшодов заключается в том, что тиоацетали кетеш общей формулы

2

-ri/

(5

.где RI и гсеет вышеуказанное значение; Rj и Ra - одшгаковые или различные низшие алкшш, кото- 25

рьиЁ вместе с группой «С могут образовывать 6-членное кольцо, прерванное при необходимости доцолш{тельн9 1м атомом серы, гидролизуют в присутствии слабых (муравьиная) или сильных (соляная, ледяная уксусная) кислот, предпочтительно 8 среде растворителя при температуре кипения реакционной смеси.

Целевые кислоты могут быть переведены в соли при обработке иеорганнческими или органическими основаниями, например диэтаирламином, морфолином, циклогексилампиом и пиперазином.

Соли могут быть также получеиы при гидфолизе исходных тиоацеталей кетеиа в присутствии слабой кислоты с одновременной обработкой образовавшегося промежуточного продукта общей формулы

щелочьш.

Дня выделения оптически активных антиподов продукты реакции подвергают фракционированной kpHCTiuuraaanHH с оптически активными основани ями, например дтопином.

Пример. 34,8 Mii 3,13 М раствора

(0,109 MOJB) н-бутиляитня в гексане в токе азота

подают в кчешю tЗмий в охлаждаемый до

( раслор 12,5 г (0,106 моль) 1,3-дишава в

105 МП йбеоттжя-о тетрагшфофурана (ТГФ), пе реиешивают 5 час ири (-20)-(-30)° С, охлаждают

до (-78)С, вводят раствор 23,8 г (0,104 моль) 2 фтсф 4 - фешигал) прошюнового

аюдегйдв в ЗОмя бежодаого ТГФ, иост«пеино

1Ш|)ева1эт до кш шатной температуры, оставляют на

ночь, разбавляют вятнкратш1вм объемом воды,

экс1ф{нкрук , вромыванп экстракты

10 %-шдМ раствором едкого алтря и водой, сушат

сульфакм «атрия, вьгааривают и получают 32,5 г

(90 2 - {2 - (2 фт - 4 - бифеннлил) - окея - 1вроюш 3 - да1иана,11 0,27.;

32,0 г (9,092 моль) 2 - (2 - (Г - фтор - 4 ..бифемшшл) - Г- жея 1 .- 1,3 - дитиана раств4Ч яют в 400 мл бензола, добавляют 3,5 г толушюут ф(жисаоты, кивятат 2 чае и колбе с водоогделитеяем, после выдеяв1шя всей 0(|ы охлажданиг, п{ омывают последовательно водой насыздентлм раствором бикарбоната натрия и шолщеюшм рвств х м ftafptm, сушат сульфатом a&tjeta и вьаюривают в Вакууме. Получешюе красноК(ри веевое масЛо хроматэтрафируют на шликагеле, элкжруя бензолом, и получают 6, г (2l%) 2 42 - (Г - фтор - 4 - бйфенилин) прошниден 1,3щтиана в виде жкристалляэу1т(егося желтого |«всла;(ш) шектральпого аналн: содержит кезнаштельное к0Ш1Юство примесей).

Слюсь 6,7 г (0,0197 моль) 2 - {2 - (2 - фтор - 4-.

бифенилил) врсюилйден - 1,3 - да1тиана, 105 мл ледяной сусной кислоты и 35 мл концентрированны содянш кислоп | кипятят 7 час с обратным холодильэшком, ковдентрируют в вакууме, добавляют 203 мл воды, экстрагируют эфиром, многократно щюмывают экстракт водой, сушат сульфатом натрня, отгоняют растворитель, переводят остаток в соль даклогексиламмония, т. пл. 163-164°С, и выделяют из нее 2,65 г (52 %) 3 - (2 фтор - 4 .бифешшял) - масляной кислоты, т. пл. 98-99° С

(циклогексаи).

П р н м е р 2. Раствор 77,5 г (0,3 моль) 3 - (2 - 4 - бифеиилил) - масляной кислоты в 1,5 л этанола смеишвают с раствором 97,2 г (03 моль) хинолнна в 1,5 л этанола, фильтруют, перекристаллнзовьшают осадок 15 раэ из этанола ,(30 л) н псшучают 5,5 г правовращающей 3 - (2 -фтор-4бифеюипш) кислоты, т. пл. 87-88°С

(Вд|клогексан): 1« -t- 34,5 °. I . Из фильтрата удаляют этанол, растворяют остаток в Горячем метаноле (500 мл), охлаждают, от(|я1льтровывают осадок, обрабатьгаают фильтрат 4 раза метанолом, удаляют метанол, растворяют остаток в 500 мл зтилацетата, дают постоять отсасывают осадок, перекристаллизовывают из 500 мл этниацетата н получают 23 г левовращающей 3 (2„

фтсф 4 - бифенилил) масляной кислоты, t. roi. 85- 87С (циклогексан); с.} j, - 33,5°.

Примерз. К теплому раствору 193,0 г (2,297 моль) бикарбоната яатрия в 400 мл воды добавляют порциями при разме1шша1ши 625 Д) г (2,42 моль) 3 - (2 - фтор - 4 бифешишл) Еиаслявой кнслоты, нагревают 20 мин до 80° С, охлаяодают, пять раз обрабатьюают, охлаждают, экстрагируют S 1 л эфира, концентрируют водную фазу в вакууме, ойрабатьшают маслянистый остаток л этенола, отсасьшают на нутче и сушат при 70°С в вакууме. Получают 600,0 г (93%) натриевой соли в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 212-213°С.

П р и м е р 4. Аналогично примеру 1, используя 14)45 г (0,106 моль) диэтилмеркапталя формальдегида t вместо 12,5 г (0,106 моль) 13 - днтиана получают 34,9 г (92 %) диэтилмеркапталя 3 - (2 фтор - 4 - бифенилил) - 2 - оксибутиральдегида, R 0,27.

Из раствора 34,0 г (0,093 моль) диэтилмеркапталя 3 - (2 - фтор - 4 - бифеннлил) - 2 пжснбутиральдегида в 400 мл бензола в присутствии 3,5 г я-толуолсульфокислоты, как в примере 1, после хроматографирования на колонне, заполненной 1 кгсиликагеля,выделян)т7,0г (22%) 1, (этилмеркапто) - 3 - (2 - фтор - 4 бифенилил) -1 бутена в виде жкристаллизуюшегося желтого масла, содержащего незначительное количество примесей.

Из 6,7 г (0,0193 моль) 1,1 - бис - (этил.меркапто) - 3 - (2 - фтор - 4 - бифенилил) 1 -. Шутена, 105 мл ледяной уксусной кислоты и 36 мл концентрированной соляной кислоты подобно примеру 1 Получают соль цкклогекшламмония, т. пл. 163-164° С, из которой выделяют 2,74 г (55 %) 3 - (2 фтор - 4 бифенилил) масляной кислоты, т. пл. 99-100°С (циклогексан).

По данным тонкослойной хроматографии полученный продукт идентичен с веществом, синтетвзированным в примере 1.

Аналогичным образом получают 3 - (4 - фтор-, т. пл. 141-. (этанол); 3 - (2 - хлор -j т. пл. 128-129°С, и 3 . (3 - хлор - 4 - бифеннлил) - масляную кислоту, т.пл. 106-108°С, из 2 2 -(4 - фтор -, 2 - 2 - (2 - хлор- и 2 - 12 - (3 - хлор 4 - бифенилнл) - 1 - окси - 1 - прошш 1,3 дитиаиа соответственно.

Формула изобретения

1. Способ получения бнфенилмаслшшх кислот общ. формулы

СН-СН,-СООН

60 где RI - галоген, или их солей, шш рацематов, iora

(штически активных антиподов, отличающий« с я тем, что тиоацетали кетена общей формулы

/

СН-СН С

5-%где R, имеет вьпиеукаэанное значение;

, RI и R, - одинаковые или различные низщие алкилы, которые вместе с группой-жС Г мфгут образсвьшать 6-членное кольцо, содержащее .

необходимости дополнительный атом серы, под аергают кислотн 4у гидролизу и полученный продукт выделяют в свободном внде, или в виде соли, или в виде рацематов, или оптически активных амтиподю.

2,Способ по П.1, о т л и ч а ю щи и с я тем, что процесс ведут пря температуре кипения реакционной смеш.

3.Способ по п. 1,отличаю щи и с я тем, что гидролиз проводят в среде растворителя.