Способ получения биологически активных хирургических нитей Советский патент 1992 года по МПК D01F6/60 D01F11/08 D06M16/00 D06M101/34 

Изобретение относится к области получения хирургических шовных материалов на основе синтетических волокон, обладающих биологической активностью, которые могут быть использованы при хирургических вмешательствах с целью профилактики послеоперационных гнойных осложнений и создания оптимальных условий заживления ран,

Известен способ получения шовного материала, обладающего собственной антимикробной активностью и позволяющего предотвратить или снизить интенсивность гнойного воспаления в ушитых ранахо Принцип получения заключается во введении в структуру волокон антимикробных лекарственных препаратов, выделяющихся в окружающие ткани в терапевтически эффективных дозах Јl .

Однако при любом оперативном вмешательстве в ране после ушивания остаются или образуются некротизирован- иые ткани, которые препятствуют про- теканию репаративных процессов, и, являясь инкубационной средой для патогенных микроорганизмов, способствуют развитию послеоперационных гнойных рецидивов. Поэтому для управления процессами заживления ран в антимикробные шовные нити целесообразно дополнительно вводить протеолитичес- кйе ферменты, гидролизующие некроти- зированные ткани.

Придание капроновым шовным нитям антимикробной активности путем осаждения на них труднорастворимых производных оксихинолина не обеспечивает им пролонгированного фармакологического действия. Нити утрачивают антимикробные свойства после пребывания в живых тканях в течение 1 .сут.

Для получения антимикробных шовных материалов пролонгированного действия осуществляют ковалентное закрепление на ПКА-нитях 5-нитрофурил- 2-акролеина з. Однако высокая прочность химической связи не позволяет нитям выделять лекарственный препарат в окружающую среду в необходимо количестве.

Антимикробную активность придают капроновым волокнам также на стадии формования. Для этого в расплав ИКА вводят нитрофурановые препараты, со держащие препарата до 1% от массы полимера, а затем проводят формование по обычной технологий 4} , У

5

такого количества антимикробного препарата недостаточно для обеспечения выраженной антимикробной активности пролонгированного действия. Увеличение содержания препарата в волокнах приводит к резкому снижению их физико- механических свойств, что неприемлемо для шовных материалов.

Ионы антисептиков (серебра и других) присоединяют к ПКА-волокнам с помощью солевой связи. С этой целью капрон окрашивают активными красителями, содержащими сульфогруппы, а затем по методу ионообменного закрепления присоединяют к этим группам ионы антисептиков jjTJ. Такие волокна можно использовать для изготовления перевязочных материалов, одежды медицинского персонала, белья, но высокая токсичность и раздражающее действие антисептиков при длительном контакте с тканями организма не позволяют рекомендовать их для придания антимикробных свойств хирургическим нитям.

Известен способ нанесения на капроновую нить пленочных.покрытий из сополимера N-винилпирролидона и ал- килакрилата или метакрилата, содерQ кащих один или несколько антимикробных препаратов .6J. Из-за отсутствия химического взаимодействия антимикробных препаратов с сополимером шов ные материалы не обладают достаточно длительным антимикробным действием

5 (гентамицин обнаруживается в крови только 8 сут). Наличие толстой пленки на нити значительно увеличивает жесткость шовного материала и за- трудняет манипуляции с ним.

Наиболее близким к изобретению по техническому решению является спо соб получения биологически активных шовных материалов с пролонгированным антимикробным действием путем присоединения антибиотиков по механизму ионного обмена к ПКА-нитям с привитой акриловой кислотой. Прививку осуществ- 0 ляют к предварительно окисленной 20- 252-ным раствором надмуравьиной (над- уксусной) кислоты при 60-65°С поли- кзпроамидной нити путем обработки при 65-70°С 15-20%-ным раствором кальцие - вой соли акриловой кислоты, содержащим ионы двухвалентного железа. После тщательной отмывки гомополимера t горячей водой ионообменные поликап- роамидные нити обрабатывают 0,1-0,

5

ным раствором гентамицина при 18-20 0 в течение 3-4 ч Г/1.

Полученные нити содержат до 17,4% гентамицина и подавляют рост Bacil- I lus subtil is на плотной питательной среде в зоне до 31 мм при- сохранении антимикробной активности после инкубации в подкожной клетчатке мышей в течение 16 сут.

При этом практически все ионообменные группы модифицированной нити заменены антибиотиком и невозможно дополнительно присоединить к ним фермент.

Цель изобретения - придание поли- капроамидной нити контрастной на раневом фоне окраски и одновременно повышенной антимикробной и ферментативной активности пролонгированного действия для использования в качестве хирургического гаовногр материала, обеспечивающего как подавление жизнедеятельности микроорганизмов, так и быстрое очищение от некротизиро- ванныХ тканей, что способствует улучшению условий заживления ран.

Для достижения цели предлагается способ получения аовных материалов на основе модифицированных ПКА-нитей, к карбоксильным группам которых совместно присоединяли антибиотики и ферменты. Суть данного способа заключается в формовании окрашенных в массе пигментом фталоцианнновьм голубым ДКА-нитей с последующей прививкой к ним метакриловой кислоты и закреплением одновременно гентамицина или канамицина и трипсина или пепсина. При этом краситель выполняет функции одного из компонентов окислительно- восстановительной инициирующей системы, находящегося непосредственно на волокне, что позволяет получить нити с повышенной ионообменной емкостью, достаточной для иммобилизации необходимых количеств антибиотиков и ферментов.

Совместное присутствие в шовном материале антибиотика и фермента приводит нить не к простому суммированию антимикробной и протеолитической активности иммобилизованных препаратов, а к неожиданному эффекту - усилению препаратами активности друг друга (синергизму).

Модификацию осуществляют путем формования по обычному технологическому режиму нитей из полиакриламида с добавкой 0,2-1,0% пигмента фтало0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

пианинового голубого и последующей rr -rwH1 метачптпрвой кислоты из 5- 10%-н.лх водных растворов в присутствии 0,2% персульфата калия и 0,4% тиосульфата натрия при 60-70°С в те- чение 50-60 мин. Модуль ванны 30. Статическая обменная емкость достигает 4,5 ммоль/г (в прототипе 2,5- 3 ммоль/г). Для снижения усадки шовных материалов при паровой стерилизации и повышения сорбционной способности прививку можно осуществлять в присутствии в ванне 2-3% диметакри- лата этиленгликоля.

По этому способу двухстадийный процесс прививки согласно прототипу заменяется одностадийным, позволяющим получить нити с более высокими , ионообменными свойствами. Кроме того, окисление микромолекул поликапроамида надкислотами, как это осуществляется в прототипе для введения одного компонента окислительно-восстановительной инициирующей системы в волокно, неизбежно приводит к частичной деструкции макроцепей и снижению прочностных свойств хирургических нитей. Поэтому прочность модифицированной предлагаемым способом ПКА-нити на 6- 10% выше, чем полученной по прототипу.

Повышенная ионообменная способность предлагаемых шовных материалов обеспечивает сорбцию необходимых ко-j личеств антибиотиков и дополнительно, фермента.

Существенным отличием предлагаемого способа от известного уровня тех- ники является новая совокупность и последовательность действий, изложенных в формуле изобретения.

В отдельности известно формование( окрашенных в массе волокон, придание; волокнам антимикробных свойств или протеолитической активности путем ионообменного закрепления раздельно

антибиотиков или ферментов.

Однако применение красителя также и в качестве одного из компонентов инициирующей системы привитой полимеризации позволило получить окрашен-4- ные нити с повышенной обменной ем- s костью. Цель может быть достигнута лишь при закреплении на ПКА-нити с повышенной ионообменной способностью совместно антибиотиков и ферментов, проявляющих синергизм, и только при

указанной последовательности обработок.

Хемосорбцию антибиотиков (гентами- цина и канамицина) ионообменной поли- капроамидной нитью проводят при 18- 20°С обработкой 0,1-0,2%-ными водными растворами в течение 3-4 ч. Иммобилизацию ферментов на ПКА-нитях осуществляют до или после сорбции антибиотиков ич водных растворов трипсина или пепсина с концентрацией 1,0 - 2,0 мг/мл при 20-22°С в течение 30- 40 мин.

ЭфЛективность различных образцов ПКА-ыовных материалов, содержащих антибиотики и ферменты, показана в серии экспериментов.

Антимикробную активность ПКА-шовы- ных материалов определяли, как и в прототипе, по отношению к тест-культуре Bacillus subtil is на твердой питательной среде по методу инфицированного агара fffj.

ТТротеолитическую активность иммобилизованных на нитях ферментов опгределяли по методу Кунитца 9J.

Результаты определения антимикробной и протеолитической активности полученных шовных материалов представлены в таблице.

Для сравнения представлены данные испытания ЛКА-нитей, полученных по прототипу и содержащих 15,1% гентами- цина и 12,2% катамицина.

Изобретение иллюстрируется следую- щими примерами.

Пример 1. К поликапроамидной нити с линейной плотностью 15,6 текс, отмытой от замасливателя четыреххло- ристым углеродом, ацетоном и водой, прививают метакриловую кислоту из 5%- ного водного раствора в присутствии инициирующей окислительно-восстановительной системы персульфат калия-тио- сульфат натрия (0,2% и 0,04%соответственно) . Температура обработки 50°С, продолжительность 40 мин, модуль ванны 30. Тщательно отмывают горячей водой, затем холодной дистиллированной водой. Статическая обменная емкость (СОК) полученных нитей 2,6 ммоль/г.

Полученную нить помещают в 0,1%- ный водный раствор гентамицина при Т8°С на 3 ч. Модуль ванны 50. Неприсоединившийся антибиотик отмывают дистиллированной водой.

Сорбцию трипсина осуществляют из водных растворов с концентрацией фер

мента 1 мг/мл пр и 20°С в течение 30 мин. Модуль ванны 50. Нить промывают холодной дистиллированной водой и сушат при 20°С. Состав и свойства шовного материала приведены в таблице.

Пример 2. К поликапроамидной нити линейной плотности 15,6 текс,

0 сформированной с добавкой 0,2% красителя пигмента фталоцианинового голубого и отмытой от замасливателя четыреххлористым углеродом, ацетоном и годой, прививают метакриловую кис5 лоту из 10%-ного водного раствора в присутствии инициирующей системы персульфат калия-тиосульфат натрия (0,2%, 0,4% от массы мономера соответственно). Температура процесса 60°С, про0 долуштельность 50 мин, модуль ванны 30. Тщательно отмывают горячей, а затем холодной дистиллированной водой. СОЕ нитей составляет 3,6 ммоль/г. Полученную нить помещают в 0,2%5 ныи водный раствор гентамицина при 20°С на 4 ч. Модуль ванны 50. Нёпри- соединиввийся антибиотик отмывают дистиллированной водой. Затем нить обрабатывают водным растворог. трипсина с концентрацией 2 мг/мл при 20°С в течение 40 мин. Модуль ванны 50, Пить промывают холодной дистиллированной водой и суыат на воздухе при 20°С.

Состав и свойства шовного материала представлены в таблице.

Пример 3. К поликапроамидной нити линейной плотности 15,6 текс, сйормованной с добавкой фталоцианинового голубого и отмытой от замасливателя, прививают метакриловую кислоту из 10%-ного водного раствора в присутствии персульфата калия и тиосульфата натрия (0,2% и 0,4% соответственно) при температуре 70°С и продолжительности процесса 60 мин. Тщательно отмывают дистиллированной водой. СОЕ нити 4,2 ммоль/г.

Полученную нить обрабатывают последовательно гентамицином и трипси-

0 ном, как в примере 2.

Состав и свойства шовного мате- риала приведены в таблице.

Пример 4. К поликапроамидной нити линейной плотности 15,6 текс,

5 сформованной с добавкой 0,2% фтало- цианинового голубого и отмытой от масливателя, прививают метакриловую , кислоту из 10%-ного водного раствори

0

5

0

5

, I

в присутствии 0,4% персульфата к.алия и 0,8% тиосульфата натрия, при 80°С в течение 70 мин. Тщательно промывают дистиллированной водой. СОЕ нити 2,9 ммоль/г.

Полученную нить обрабатывают ген- тамицином, как в примере 2, а затем (водным раствором трипсина с концентрацией 2,0 мг/мл при температуре 22°С в течение 50 мин. После промывки дистиллированной водой нить высушивают на воздухе при 20°С.

Состав и свойства шовного материа- па приведены в таблице.

Г Пример 5.К поликапроамидной нити с линейной плотностью 15,6тёке, сформованной с добавкой 0,5% фтало- цианинового голубого и о,тмытой от за- масливателя, прививают гемакрило вую кислоту из 10%-ного водного раствора в присутствии 0,1% персульфата калия |и 0,2% тиосульфата натрия при 70°С в течение 60 мин. Тщательно промывают дистиллированной водой. СОЕ нити 3,0 ммоль/г.

1 Полученную нить обрабатывают 0,3%- ным водным раствором гентамицина при 25°С в течение 5 ч. Модуль ванны 50 Промывают водой и помещают в вддный раствор трипсина с концентрацией 5 мг/г при 25°С на 60 мин. После промывки дистиллированной водой нить высушивают при 20°С.

Состав и свойства нити приведены в таблице.

Пример б. К поликапроамидной нити линейной плотности 15,6 текс сформованной с добавкой 1,0% фтало- цианинового голубого и отмытой от за- масливателя, прививают метакрияовую кислоту из 15%-ного воднбго раствора в присутствии 0,2% персульфата калия и 0,4% тиосульфата натрия при 70°С в течение 60 мин.

С целью образования сшитой структуры у привитого полимера в прививочную ванну вводят 2% диметакрилата этиленгликоля. ,

Нить тщательно промывают дистиллИ- рбванной водой. СОЕ нити 4,5 ммоль/г.

Полученную нить последовательно обрабатывают гентймицином и трипсином, как в примере 4.

Состав и свойства нити приведены 1 в таблице.

Пример 7 К поликапроамидной нити линейной плотности 15,6текс, -сДоимованной с добавкой 0,2% фтало

0

«

.

5

50

55

0

5

0

45

цианинового голубого и отмытой от зама сливателя, прививают метакриловую кислоту, как в примере 3, с добавкой в ванну 35% диметакрилата этиленгли- коля. Нить промывают дистиллированной водой. СОЕ нити 4,4 ммоль/г.

Полученную ННте обрабатывают ген- Тамицином и трип сином, как в примере 2., . Состав и свойства нити приведены в таблице..:

Пример 9. Поликапроамидную . нить с линейной плотностью 15,6 текс, модифицированную, как в примере 3, обрабатывают последовательно геита- мицинрм и пеп,синрмл в условиях приме-. ра 2.

Состав и свойства нити приведены в таблице.ч Пример 10. Поликапроамидную нить с линейной плотностью 15,6 текс модифицируют, как в примере 9, при обратной последовательности обработки пепсином и гентамицйном.

Состав и свойства нити приведены в таблице.. ,

Пример 11 . К поликапроамидной нити с линейной плотностью: 15,6 текс прививают метакриловую кислоту, как в примере 3, и обраба-| тьгоают ее канамйцином и трипсином в условиях примера 2. ( „

Состав и свойства нити приведены в таблице. - :

Пример 12. Поликаярбамид- ную нить с линейной плотностью 15,6 текс модифицируют, как в примере И, обратной последователь-х иости обработок трипсином и канамици- ном. Состав и свойства нити приведены в таблице.

Прнмер ТЗ. К поли апроамид- нрй нити с гшнейной плотностью 15,6 текс прививают метакриловую кислоту, как в примере 3, и обрабатывают ее канамицином и пепсином в условиях примера 2. ,

Свойства и состав нити приведены в таблице;, -, / - :

Пример 14, Поликапроамид- . ную нить с линейной плотностью 15,6 текс модифицируют, как в примере 13, при обратной последоват елыюс- ти обработки пепсином и канамицином;

Состав и свойства нити приведены в таблице.

1117

Пример 15 (контроль).

К поликапроамидной нити с линейной Плотностью 15,6 текс прививают метак- риловую кислоту, как в примере 3, и обрабатывают ее гентамицином, как в примере 2.

Состав и свойства нити приведены в таблице.

Пример 16 (контроль).

К поликапроамидной нити с линейной плотностью 15,6 текс прививают мет

акриловую кислоту, как в примере 3, и обрабатывают ее канамицином в условиях примера 2.

Состав ri свойства нити приведены в таблице.

Пример М (контроль).

К поликапроамидной нити с линейной плотностью 15,6 текс прививают метак- риловую кислоту, как в примере 3, и обрабатывают ее трипсином, как в примере 2.

Состав нг свойства нити приведены в таблице. -

Пример 18 (контроль).

К поликапроамидной нити с линейной плотяо етвю t5,6 текс прививают метак- риловую кислоту, как в примере 3, и обрабатывают полученную нить пепси- ном в условиях примера 2.

Состав и свойства нити приведены в таблице.

Пример 19. К поликапроамидной нити линейной плотности 15,6 текс сформированной с добавкой 0,1% красители пигмента фтало цианинового голубого и отмытой от замасливателя, прививают мётакриловую кислоту из 10%- ного водного раствора в присутствии персульфата калия и тиосульфата натрия (0,2% и 0,4% от массы мономера соответственно). Температура процесса 50°С, продолжительность 40 мин, модуль ванны 30. Тщательно отмывают дистиллированной водой. СОЕ нити составляет 2,8 ммоль/г,

Полученную нить помещают в 0,2%- нын водный раствор гентамицина при 20°С на 4 ч. Модуль ванны 50. Неприсоединившийся антибиотик отмывают стиллированной водой. Затем нить обрабатывают водным раствором трипсина с концентрацией 2 мг/мл при 20 С в течение 40 мин. Модуль ванны 50. Нить промывают холодной дистиллированной водой и сушат на воздухе при

20 °С.

12

0

п

5

Q

35

40

45

50

55

Состав и свойства нити представлены в таблице.

Пример 20 . К поликапроамид- ной нити линейной плотности 15,6текс, сформованной с добавкой 1,5% фтало- цианинового голубого и отмытой от замасливателя, прививают метакриловую кислоту из 10%-ного водного раствора в присутствии персульфата калия и тиосульфата натрия (0,2% и 0,4% соответственно от массы мономера) при

70 С в течение 60 мин. Модуль ванны 30. Тщательно отмывают дистиллированной водой. СОЕ нити 3,1 ммоль/г.

Полученную нить обрабатывают гентамицином, как в примере 2, а затек водным раствором трипсина с концентрацией 2,0 мг/мл при 22°С в течение 50 мин. После промывки дистиллированной водой нить высушивают на воздухе при 20°С.

Состав и свойства нити приведены в таблице.

Формула изобретения

1.Способ получения биологически активных хирургических нитей формованием из расплава полнкапрозмида вытяжкой, прививкой ионообменного полимера и обработкой 0,1-0,2%-ным водным раствором антибиотика при 18-20 С в течение 3-4 ч, отличаю щ и и с я тем, что, с целью прида- ния контрастной на раневом фойе окраски, повышения антимикробной и про- теолитической активности пролонгированного действия, в расплав поли- капроамида дополнительно вводят 0,2- 1,0 мас.% красителя „фталоцианинового голубого, в качестве ионообменного ; полимера используют поляметакриповую кислоту, прививку которой осуществля - ют из 5-ТО%-ного водного раствора мо1- номера, содержащего 0,2% от массы мо номера персульфата калия и 0S4% тиосульфата натрия, при 60-70°С в течение 50-60 мин, а до и после обработ - ки раствором антибиотика нить пропитывают водным раствором, содержащим 1,0-2,0 мг/л трипсина или пепсина, при 20-22°Св течение 30-40 мин.

2.Способ по п. 1, отличаю- щ и и с я тем, что, с целью снижения усадки нити в процессе пароёой стерилизации, прививку осуществляют в присутствии 2-3% от массы мономера да- / метакрилата этиленгликоля.

Использование: в медицине при хирургических вмешательствах с целью профилактики послеоперационных гнойных осложнений и создания оптимальных условий заявления ран. Сущность изобретения; нить формуют и вытягивают из расплава поликапроамида, содержащего 0,2-1,0 мас.% красителя фта- лоцианинового голубого. Прививают метакриловую кйсйоту на нить из 5- 102-ного водного раствора, содержащего от массы мономера 0,2% персульфата калия и 0,4% тиосульфата натрия, при 60-70,°С в течение 50-60 мин. Обрабатывают 0,1-0,2%-ным водным раст С До и после этой обработки пропитывают нить ТЮДН&1К раствором трипсина или пепсина. Прививку можно осуществлять при дополнительном содержании в ра-/ створе 2-3% диметакрилата этиленгли- коля. 1 о.п. ф-лы, 1 табл. еором антибиотика при 18-20°С 3-4 ч . С XI сл ю 00 со ю