Способ получения производных бета-лактама Советский патент 1992 года по МПК C07D501/02 A61K31/545 

с галогенирующим агентом в органиче растворителе. Полученное соедин формулы IV

о о

s

COHQi

N

где R имеет указанные значения; Hal - галоген, обрабатывают соединением формулы V

A MgHal,

где А - CrC -алкил, бензил или фенил; На имеет указанное значение, в присутствии йодистой меди в органическом растворителе при температуре от -78 до -50°С или соединением формулы VI

(С4Нд)з5пАп.

где А - водород или С2-С4-алкенильная группа,в инертном органическом растворителе при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта.

На стадии окисления соединения окисляют в соответствующие сульфоны. Предпочтительными окислительными агентами являются надкислоты в инертном органическом растворителе или в смеси воды и органического растворителя. Приемлемыми надкислотами являются, например, надук- сусная кислота, метахлорнадоксибензой- ная кислота (МХНБК). мононадфталевзя кислота; приемлемыми растворителями являются хлороформ, дихлорметан, тетрагид- рофуран (ТГФ) и этанол.

На второй стадии карбоксильный остаток обычно превращают в ацилгалогенид а затем осуществляют взаимодействие с синтетическим эквивалентом А . где А имеет указанные значения. Пригодными синтетическими эквивалентами А являются следующие металлоорганические производные А;

A-MgHal (реагенты Гриньяра);

А-5пХз (оловоорганические реагенты; где Хз - Ст-С -алкил).

Следует иметь в виду, что в данном способе при необходимости или желании любую реакционноспособную группу можно защитить с помощью известных методов и снять эту защиту в конце синтеза или когда это удобно

Соединения II-I1HV являются известны ми соединениями или могут быть получены

и;-, - с ;есь-; х ..лгл л-е;-- л; у. лоисщь Л ;.-.i;;.;- сткых .лл одо-- ,: . возможности j I Й -: и b .- -. С Г О Д и V. С : В А Я Л Н Г : О Т О р 3

поотгазы при чо --л.лл лзл-л;еззнлй саязан- ных с рз.зрул:ел;/:сУ сллд/:,- лч-е/л..нз;/ ка--ей: а последнее г.рилл-з, ..;е лолеэ широкое в:- имзк;,|е 3:-i и-.:/:..-/- :;-;ое работ гюсвяще;-,о и;. ;с лс/ . оооз зласг&зь: ;-; :о ечэ..;-чП,; ..:,- ; сч

0 КОТОрЗЯ ЯГлЛх.б Тй ОСМ031-:ь; - . Д-ЗС QV- : 7 BHb f-- :

агентов при эмфиземе легких и. Боройтно, участвует з пэоцессзх. г,ротекак, при ревматоидных .ях

Сказалось -,изкс- -.лрку).,

5 ингибиторы зплд.раюг г-.i-.-. ряде;1- пол

имуществ iK1 гр.увн.Н / О л . ; вьл-окомолекуляр -,-лг -и i-.-гиси о„лм,- :; .о. еЈ3а

раститнл Sri о гс - лл ;т и::с г1-.с; о оооисхождеЧИЯ: ИХ Г- СЖгЛ :0 : , -Л 1 ..- Б ЛЛ , Г;: ОЧ--: ЛХ КС- 0 Л1) ... .-.lO.1: Л - УЛЛ --:, ъ ОУЛ.ЛьЛ;,

или в аэрозоле: ;V .-о г н;:. .-...- - л п;-ca/i. нльл

:-1МЗКОМОлекулЛ;.-Л3; :ч Н .: ;Hi Л-... ,...js :ЗСЛ ЗЬ: СОдерЖЭТ ЛРЛ.;л;у,ол -.i-.;.r:jC,,:C: з:с vVh

цисг;алььь:е го/л л ь; р л х/ ;с;5УЭни.

5 изоцианзт /i п.): он;- :- :( /v изаимолейстьовзть с флик ,ii i i ;:-i лл :..-- -.,/; л п УОтеиноз и лс;- ог-л ,j:-;.-- -; л л: ;., v-- -/-к-нс

ТОХСИЧНлл И. ;;- .л.л;лл-/ f ГЛГ-:. г, .;;альный интерв:. :, лл. ,.CV.:F, . л л,.;л лел. :л 0 / -лзктймг. пслл-:; :,,-, лллуч.-; .; ;з,л;лолнос

ни с-ки .. к л. . -л : л . . .. . л --;;; л к BbiCOKHX .л .-; ЛЛ : Jo-1.; С оел - л-н - : :: -.;- , -л -: -т:.-.--о-ю ..-я

Ь ЗЫЛОКИМ ,Л:Л;ЛЛЛ.,Л :- .:.ЛЛЛ : ,- : :, ЛЛ ИЛ UJSHHIO К ;-:Лс. По. i/iC L -Л:-:/;. , г vJ-. -o ЛЛЛ

обпадают пре, ..лл ,-;;г .; -: Л:ал:- л-л-л-о с ранее лзлест-.л-;. , .-гл1 г л--- v... ;-л ,сьсз& /5-,г актамо:л . г,г- .-,- ллг г.--:.-; лол-л ЗгС квз0 . -Ю яО.,Г Л -. :.- Л Г -: С- ;/ - -ЬНО- СГЬЮ fip/, ф..л ;/чЛЛ-, 3. .-,,, рл;

при ИСПЬ ЛЛ- л:- i3 ул ., -. Л: , . ,. : ЗЛ/.М

образом. .;я.эр :.олл,-л :е - лс Р::;ЧГ. -О 5 i; лрезос;хлд,г: чтл -j::.-.-... .,. .е ; дующий ЛЛ ЛЛЛ- L-:/ L.:.; .ЛЛл;.. Л .л ., л,. ;.. ; . .-.icJ.-i/iO (ЭТЗЛО;- - ЛО р TV ::i;fi : НСИ X / ч,,

ваний, вызванных гоотоол тическими энзи-ЯМР (200 МГц. CDCbjd 1.25(9H. S). 2 09 мзми у млекопитающих, включая человека,;ЗН 5 3. ci. J 3,1 Гц}. -:,02 (iH, с о. Соединения изобретений могут быть не-J 18,1 1 0 Гц7 4 45 (2Н АБо, J 13.- гц), пользованы для получения препаратов.f} 8-1 (;. со. J - 78 - 1.5 Гц). 5,53 ОН. о, J --- примен5 емых. мЛ - предотвращения или5 прекращения распростряг. ния заболеваний, вызванных протеол/;- /-чес;;им распадом легких / сое,;У нетельмых тканей, длн;- 1::арспн л--Г/ ;./- хлор-З-цеоем-1, Ьдиок- снижения рсспнлекия и жара -,i снятия ,.; (соади зкне 35). оей. Такими заболеванием янля;сгся эм- ;G физемч. синдром остроге респираторного заболевания, восл ление орочхоч ревматоидный артр-/ -. .-ггеоартгит инфекцией-лил хлоридом (0364 мл) йодидом меди () ный артри, ревмзти-ескйя лихорадка,J52G .-ir) : ; М хлсридсм Пенш т огнкг- к г., г.оаагра. аолчйн;;з. л орлаз и;5 ТГФ ;, .о . согласно ме ;сди;чо э:и.пери- т.п.мсл:- 1;. о -к Зг.ной в примере 4,

Пример 7 3-Ааатокс|и1--ч-тил-; :-трет-П:;:.:;8 ойрзоот си г. хрокатограцл и псл5ут1- лкэрбонил-(7 сг )- хлор-З-цефен-1 1-ди-у л:--. г-ргдлагаемое соедннег...е в вида 5еокси (соединонио 3).г:0 с сС мг): т.гл. 7СС

Рас: вор ; 7. ) -хлсоиефалоспораноасй20 7Н фВг, г ма/::. ;3:5. 1735. 1705см .

кислоты (50 г, - дкхлорматане 450 ил) иЧ; ЯМГ (С07;Ги СПС1:,} д 2 07 (ЗН. S). зтаноле (150 мл) обрэсотз.т- при перемеши- взнии м-хлор-адбе - сйкой кислотой (80 г) а

течение ночи при П°С и . течение 4 ч приj - 1.4 . 5.30{1Н ;:, J ;.7 Гд). 7.17-7,38

комнатной температура. .ционную33 (54 m) vrs долей).

смесь промыл-/ водным раствором |- зНоОз. и ЛС iVf1 f5( МГц. СОГф) о 20.47

растворитель из орган; -гс -:0 о ело- удалили(ОССС . -5.3 ; 5 .7 iCOChcPh и С;

вод вгкуумом. Остаток рестрориги в эфкрг:57 (7 :. . 2Г (CrlOCOC1-). 7055 (Сб)

(400 УЛ) и остяе/-/:1 кр хс -а/;л: с;вг.сл .г/. Сз). ,;2 (. СО, 120. О и

ночь ч холод;. тьн/.ке в результате чего пол-3U пг : х .-;... С:, С:,. СьС-Г 131 20 ;- 32,44 уч;лГ;И (7 .сризфалоспосановсй кислоть1 1.1 д схсид V28 в Ч1-1Д& белого noootuKS

/i К (К о г) v м а:-..: jj и р.. 1Р О Э. 17 4 0- г; Q - - с у

1715 см7П о , :. е

ЯМР (90 МГц, ): б 2.08 (ЗН. 5).3,9035 хгсггч-гтлл осс

(2Н. ABq ; 18 Гц), 4.85 (1 г J 1.5 Гц), 4.93( ие 34).

(2Н. ABq 13.4 Гц). 5.28 (1Н. d - 1.5 гц). 9.73 Го методике. от.сгньоГ- Б хримзое :.

(1М. шир.З. oow. D/Э) млн.долей.,-.;. 7-7-х.:эр;дэфйлоспср;:ь:о5Сй инслот..; i. VОсущвствили взаимодействие получен-Д1.. : 538 NT), оксзл л хлорида 0.20

ного продукта (732 мг) э cyxoiv; (20 мл)--0 ;..i.r,). Д//:О (несколько хап.ль). С ; (333 мг) и с оксалил х/:оридом (0.15 мл) в присутствии г;иметилформймил,:. (ДМФ1 несколько чз- пель) при под атмосферой азота.

Реакцион:нугО смесь оставили стоять12Р С

при комнатной температуре и через ,о ч47 / я КЗ; 1 /макс/Б.С. 705см .

охладили д.о -7и°С. Под атмосферой азо-vp7У;Э 7 ЭО МГц С ЗС-з). 7 (ЗН. т., J

добавили иодид меди () (453 .мг) и через 1577 Г77-. 2.08 (ЗН. S) 2Ф5 л 2.8S (2Н, чаждый

мин. перемешивания -- 2 М эфирный рос вор-. j .-- т ; г ц) 3.4 и 4.02 (24. каждый d. J хлорида третбути-.магния (2.5 мл) 1 емг;ерь-1 Р..4 Гц) 4.52 и 4.98 i 2H. каждый о. .: - 14.3

туре дали подняться до -Ю С. и реакцией-50 Ги 4.36 / 5.36 каждый Н. d. J ;-1,7 Гфмлн

ную смесь выли,:/, з ледяную воду Последс е/.

фильтрования полученный раствор рззде-п р -,-. е р л 3-А ;е :оксимг тил- 7( лили между этилацетэтом и водным растао-хлоо-х-;Ьс:ом,.-т-3-ч)й4ч;м : т-лиок ип старом NahCOs. Органи зскхй слой осушили ид/н8;- й 30.

выпарили. После хроматогоаоии остатка на55 Раствор (7 а г-хлорцефа/.оспооановой

силикагеле получили указанное в названиикисло- ъ: 1,1-диоксида ;п;;,имео 1. 323 мг) в

соединение (250 мг) з ьиде белого порошка.сухом тгФ (8 мл) обработали при -2ССС окТ.пл. 1Ь8 С,салил хлоридом (0.172 мл : в присутствии

ИК(КВг)Умакс. 178S. 1732, 1690 см 1.ДМФ (1 апля). Реакционную смесь оставили стоять при комнатг-юи (вмпеоспуре с рез 1 ч летучие материалы удалил остаток обработали смесью дихлорметанз (2 мл бензола (6 мл) и добавили гидрид тоибу а лолова (0 269 мл) После перемешивай и в течение 30 мин при комнатной температ ре реакционную смесь сконцентрировали и JG таток обработали ацетонитрилом и н гекг ном Нижний слой отделили и выпари/и г результате чего получили котором очистили на хроматографическои колонке силикагелем и получили указанное в нии соединение (200 мг) в виде сиоопо

ИК (СНС1з) v макс 2800 1810 шир см

ЯМР(90 МГц Si - л (2Н ABq J 18TU) 490(1Н о , -2Гь; 5 „ (2H,S) 540(1h d Гц) 1000 JH S) , и долей

MC(FD)307M/z()

Примерб la Хлрр З л фе п карбонил-3-цефем- 1 1 диоксид кгоедмт ние 148)

Раствор 7 и-хлор 3 метил 3 це е 4 карбоновой кислоты 1 1-диоксида (1 6 и ТГФ обработали при 5-10°С оксалия пг дом (0 52 мл) ДМО (2 капли) Чер- 1 ре ционную смесь охлади / до С С добавили иодид меди (i) (1 24 ; а Зо erv бромид фенилмагния (2М расгьсо в т г мл) пои перемешивании Jepe3 О 70°С реакциО|1ну о смего вьы j r воду После экстракции атог мывания оргаиического слоя / j твором NaHCOj во1Гугшиз ни N ч удаления растворителя остзлсч гь ю L дукт указанный в названии oSi. получипи в чистом виде (150 vr) в di/де Jen го порошка после флэш хромп огоаф т пл 184 186°С

И К (KB г) v макс

ЯМРГ200 МГц) б 1 67 (ЗН S) 3 66 П J J 183 Гц) 4 03 f1ri dt J 18° 1 4 491 (1Н dd J 1 87 1 1 43 ГЦ; S J3 i J 1 87 ц) 748 794(5H n1 i-, con.i

Примео 6 3 / ,. 4-фенилкарбонил 3- цефем 1 д с единение 38)

Используя в качестве исходных MdTc.pi алов 2-ацетоксиметил 7 а хлор 3 цеоем 4 карбоновой Ki Cioibi 1 д лочс и jQO следуя методике описание.- в г о и 1 получили указанньи в насвани npjo, виде жептоеатогс поношка о иг

ИК(СНС1з) маки 1790 1735 670 с ЯМР(200МГц СОС1з)б1 97 (ЗН 3) 3 3j (1Н d J 184 Гц) 4 11 (1Н dd Ю «1 Гц) 4 4 (2h ABq I 13 5 Гц 4 9F (i

dJ j - 0 „ L 7 4j 53 X5H г мл т ДJ J1

JJJ vjfl I rvir 1 J J1

Г1 p i/i M е о 3 мце АСИ r,,L) i OKLO jyTee n1 3 JG

ординбч г14&

астзорi iLOi ьфи

1 I , jd (32 О в pi-sH/e ч -т

r /I J С rv /

TL| с 13тег IL y OoPo Зг Ь

n / и . и 11/ 1 J1% J

)i 3 i J; У чг-СТ

1 i ОГ h ч ,| -i Г Hl7 1й- Рf

J l

и

и iу i 1л i 1 12ц UK(r Br)i - 18

„

4MDV G

6 n f ц) j i .ачды idr n

°QQ

0 55 i I H Q Jb L.J r

1 7 г, , , .

Ч

I/ v1

5

7

07 1 e

n I lc 1

Т L

ет

-, f i

Ъ э

i f //

t и id i,1 а г

d С л/i

I

i

-1k-w С С

С- Xн f-гА,J s

1 I с N. , - %

г vvAp- , ,. i ч

b f- KV ,5

ЛГ I Jt

и п Of-lC

где R Mveer указо ные - чениг э коза: ые сьЈ f 1

обрабатывают чал игчслэи в op аническом3 4 слог-i

растворителе гр темпер-i лое о- 0°С дооь зс- ызаст сое/;,.. си со ч oi

комнатной 1 вмлер- ту ь попущенное ссер 1

г ениеформ п Л ла -о1

,г,е А С f ит бе -i / u (

, ,Г

Ct v л - ai MI &С-г v зззнпьг н те ч

2i iCucv uiPi 1ГДИСТ01 .I е орган

Y 1Счог pacfuopni ете пр тэ«гср турс от 8

RДи 50°С ти сое с;,ч еч .rv- ть

ПП - on г- - /

L Z 90 ;, -,

i де R имев укоза- -toie снимания- M r, д i/in/ Г С-.ал е-1 л

обрабатывают гатс д/с a Qi ov ниир- - - гас 8оргтеле n-i

органи ес ом udi.eoui ете пс uei woe ма vixens 1 /с с ,in чь

единение фсрм /ли25 -DI к

Хин- есч с - i orbL.ii-t

.И-)ГТь х1- к- Г- |. аы-J

1 2 г)Ч

Jc , -) л tOS,L I л - CSPCtН . Lт I1

Ccoiro - -oe / 1-у1,25 СJ

Х мииесчуп w t6 nbjr-c ь пои 37 С, 0, ссфе 5 та эL

(5% ДМСО Е, качестве солюбил зирувцего средс ва , ,спя и по меннсй зависимое ги /cxoqnoi э - г сриага KI ети-% псе ,- остоого горядка, С м исходная кон ц.) ТО(. м x v c „;ион0 га-1 фаза Ш c-iar s nerc т СД8, Ч х ч з л подв ч А, рЧ 2 5, 0 , 11Л фосоа ныи буОер, подь н0я фа , оТ J A/MeCN; УФ-летект/ipoLaHv/e при А - н1-

х Кинет/1 - ие параметре h/E aloiw ie- hot C27 8 n i , 0 pH ,- Фосоа-Hi / буфер, т0/ , N v

(,15), по выдепрнию -ц-ме тчу L на -лут-г (ент1 ретек ipo d-i/i01 и„ N -ieTOKi Hi,y -i -/r ID LC г - t- - -метигчука и а в качестве субстрат ЕС - ае с ол -u k 1 уравг ечирми

г-1(v - о; , т K-t

I Р , t + I e;

v - vt °-r- Lj

к - кг{{

I , ,