Способ получения алкиловых эфиров N-бензилоксикарбонил-4-кетопролина Советский патент 1992 года по МПК C07D207/24 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкиловых эфиров М-бензилоксикарбонил-4-кетопро- лина формулы: СЦrCQOR

N

сосн2- о

II L -J

где R - метил или этил,

которые находят применение в синтезе ингибиторов фермента, превращающего ан- гиотензин}и других биологических активных соединений (1-3).

Известен способ получения метилового эфира М-бензилпксикарбонил-4-кетопроли- на окислением Ы-бензилоксикарбонил-4-ок- сипролина 8N хромовой кислотой с последующей этерификацией полученного

Ы-бензилоксикарбонил-4-кетопролина метиловым спиртом при 0°С в присутствии ти- онилхлорида (3.4). Выход в стадии окисления по Патчетту (4) составляет 68%, в стадии этерификацим (3) - 66%. Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.

Цель изобретения - повышение выхода алкиловых эфиров М-бензилоксик.чрбонил- 4-кетопролина.

Поставленная цель достигается новым способом получения метилового и этилового эфиров М-бензилоксикарбонил-4-кетоп- ролина жидкофазным окислением соответствующих эфиров М-бензилоксикгр- бонил-4-оксипролина комплексом хромового ангидрида с пиридином в растворе хлористого метилена при молярном соотношении реагентов хромовый ангидрид: исXI

х|

W К)

о

ходное вещество 10:14:1. Выход целевых продуктов - 76-80%. При проведении окисления метилового и этилового эфиров N- бензилоксикарбонил-4-оксипролина при мольном соотношении хромовый ангид- рид:исходное сырье 5,8:1 (условия прототипа) выход целевого продукта не превышает 40% (примеры 4 и 8).

Исходные метиловый и этиловый эфиры М-бензилоксикарбонил-4-оксипролина легко могут быть получены с высоким выходом (95-99%) (см. пример 1 и 5) этерификацией М-бензилоксикарбонил-4-оксипролина в присутствии тионилхлорида и введены в реакцию окисления без дополнительной очистки.

Для аналитических целей полученные продукты очищали колоночной хроматографией высокого давления. В качестве элюен- та использовали гексан:абсолютный этанол (70:1), давление 10 атм. Содержание основного вещества 100%.

Непрореагировавшее сырье и продукты реакции анализировали методами ТСХ и ВЭЖХ. Для ТСХ использовали систему А (хлороформ:метанол:уксусная кислота 85:10:5). ВЭЖХ использовали в режиме об- ращенно-фазовой хроматографии на окта- децилсиликагеле Silosorb LLC 18, размер частиц 10 мк, на колонке размером 4,6x130 мм. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонигрила и 0,2 М ацетата аммония рН 5,0 (45:55). Детектирование осуществляли с помощью УФ-спектрофото- метра при длине волны 220 нм. Коэффициент емкости продукта составляет 3,0, исходного соединения - 1.4.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.В двухгорлую колбу с магнитной мешалкой, снабженную делительной воронкой с хлоркальциевой трубкой, помещают 17 мл (0,422 моль) метанола,, охлаждают содержимое колбы до -10°С с помощью бани (этанол + твердая углекислота) и далее поддерживают эту температуру. Прикапывают в реакционную колбу 1,14 мл (15,86 моль) свежеперегнанного SOCI2 в течение 5 мин и перемешивают 15 минут. Растворяют 4,22 г (15,86 ммоль) исходного М-бензилоксикарбонил-4-оксипролинз в 7,16 мл (0,178 моль) метанола, прикапывают в реакционную смесь в течение 20 мин и перемешивают 30 мин. Постепенно поднимают температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивают 5 ч, контролируя ход реакции методом ТСХ (система А). Упаривают растворитель, приливают к полученному маслу сухой дизтиловый эфир, помещают в холодильник. Отфильтровывают

образовавшийся осадок, фильтрат упаривают и получают 4,38 г слегка желтоватого масла метилового эфира М-бензилоксикар- бонил-4-оксипролииа. Выход 98,6%.

Пример 2. В трехгорлую колбу,

снабженную механической мешалкой, делительной воронкой и термометром, наливают 137 мл сухого метиленхлорида. 15,2 мл (0,187 моль) сухого пиридина . Смесь охлаждают до 1°С и постепенно прибавляют 9,49 г (0,095 моль) СгОз при интенсивном перемешивании. Перемешивают при 1°С в течение 0,5 ч, затем постепенно поднимают температуру до комнатной и перемешивают

еще 0,5 ч. Растворяют 1.9 г (6.78 ммоль) исходного метилового эфира М-бензилокси- карбонил-4-оксипролина в 10мл хлористого метилена и при интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь

(мольное соотношение СЮз:исходное вещество 14:1). Реакция протекает в течение 1,5 ч. Ход реакции контролируют методом ТСХ (система А). Реакционную смесь декантируют, перемешивают 20 минут с 3 г силикагеля L 40/100. Отфильтровывают силикагель, упаривают растворитель, полученное мзсло растирают под 150 мл сухого эфира. Полученный осадок отфильтровыва- ют, промывают, получают приблизительно

0,3 л эфирного раствора метилового эфира М-бензилоксикарбонил-4-кетопролина. Промывают полученный раствор 2x80 мл 5%-ным раствором соляной кислоты и 3x70 мл 1 N раствором хлористого натрия. Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивают 10 мин 1 г активированного угля, отфильтровывают, эфир упаривают. Получают практически бесцветное масло метилового эфира М-бензилоксикарбонил-4-кетопролина (1,51 г). Выход составляет 80%. а р26 +5,3° (диок- сан, С 0,3). В статье (3) а о +5,3° (диоксан, С 0,3).

Пример 3. В колбу наливают 69 мл

сухого метиленхлорида, 5,73 мл (0,071 моль) сухого пиридина, смесь охлаждают до+1°С При интенсивном перемешивании добавляют 3,43 г (0,034 моль) СгОз. Полученную смесь перемешивают 0,5 ч при 1°С, поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 0,96 г (3.41 ммоль) метилового эфира М-бензилоксикар- бонил-4-оксипролина в 10 мл метиленхлорида и при интенсивном перемешивании

прикапывают в реакционную смесь в течение 10 минут (мольное соотношение СгОз:исходное вещество 10:1). Реакция протекает в течение 1,5 ч, контролируют методом ТСХ (система А),

Декантируют реакционную смесь, 20 минут перемешивают с силикагелем L 40/100 (2,0 г). Отфильтровывают силика- гель, упаривают растворитель, полученное масло растирают под сухим эфиром. От- фильтровывают полученный осадок, промывают, получают около 0,3 л эфирного раствора метилового эфира М-бензилокси- карбонил-4-кетопролина. Промывают полученный раствор 2x55 мл 5% соляной кислотой и 3x45 мл 1 N хлористым натрием. Эфирный слой суш§т над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивают 10 мин с 1 г активированного угля, отфильтровывают, эфир упаривают. Получают бесцветное масло метилового эфира N-бензилоксикар- бонил-4-оксопролина - 0,73 г. Выход составляет 76%. со26 + 5,3° (диоксан. с 0,3).

Пример 4, В колбу наливают 37 мл сухого метиленхлорида 2,9 мл (0,036 моль) сухого пиридина, смесь охлаждают до 1°С. При интенсивном перемешивании постепенно добавляют 1,74 г (0,017 моль) СгОз. Полученную смесь перемешивают 0,5 ч при 1°С, поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 0,81 г (2,9 моль) метилового эфира М-бензилокси- карбонил-4-оксипролина в 10 мл метилснх- лорида и при интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь в тече- ние 10 мин (мольное соотношение СгОз:ис- ходное вещество 5.9:1). Реакция протекает в течение 1,5 ч, контролируют методом ТСХ (система А).

Декантируют реакционную смесь, 20 мин перемешивают с силикагелем L40/100 (2,5 г). Отфильтровывают силикагель, упаривают растворитель, полученное масло растирают под сухим эфиром. Отфильтровывают полученный осадок, промывают, получают при- близительно 0,3 л эфирного раствора метилового эфира Г -бензилоксикарбонил-4- кетопролина. Промывают полученный раствор 5% соляной кислотой (2x55 мл) и 1 N хлористым натрием (3x45 мл). Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, эфир упаривают.

Получают бесцветное масло метилового эфира М-бензилоксикарбонил;4-кетопроли- на - 0,32 г. Выход 40%. ceo25 t- 5,3° (диск- сан, с 0,3).

Пример 5. В двухгорлую колбу С магнитной мешалкой, снабженную делительной воронкой с хлоркальциевой трубкой, помещают 19 мл (0,326 молей) абсолютного этанола, охлаждают содержи- мое колбы до -10° с помощью бани (этанол + твердая углекислота) и далее поддерживают эту температуру. Прикапывают в реакционную колбу 0,88 мл (12,2 ммоль) свежеперегнанного хлористого тионила п течение 5 мин и перемешивают 15 мин Растворяют 3,4 г (12.2 ммоль) исходного М-бензилокси- карбонил-4-оксипролина в 8 мл (0,137 моль) абсолютного этанола, прикапывают в реакционную смесь в течение 20 мин и перемешивают 30 мин. Постепенно поднимают температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивают 5 ч, контролируя ход реакции методом ТСХ (система А). Упаривают раствопитель, приливают к полученному маслу сухой диэтиловый эфир, помещают в холодильник. Отфильтровывают образовавшийся легкий осадок, фильтрат упаривают и получают 3,58 г слегка желтоватого масла этилового эфира М-бензилоксикарбонил-4- оксипролина. Выход 99,1%.

Пример 6. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, делительной воронкой и термометром, наливают 280 мл сухого метиленхлорида, 31 мл (0,383 МОЛЬ СУХОГО пиоидина. Смесь охлаждают до М° и постепенно прибавляют 19,37 г (0,194 моль) СгОз при интенсивном перемешивании. Перемешивают при +|° еще в течение 0,5 ч, затем постепенно поднимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 4,08 г (13,87 ммоль) исходного этилового М-бензилоксикарбонпл-4- оксипролина в 20 мл хлористого метилена и при интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь (мольное соотношение исходное вещество:С|Оз 1:14). Реакция протекает в течение 1,5 ч. Ход реакции контролируют методом ТСХ (система А). Реакционную смесь декантируют, перемешивают 20 мин с 3 г силикагеля L 40/100. Отфильтровывают сипикагель, упаривают растворитель, полученное масло растирают под 200 мл сухого эфира. Полученный осадок отфильтровывают, промывают, получают приблизительно 0,3 л эфирного раствора этилового эфира 1М-бензилоксикарбонил-4- кетопролина, Промывают полученный раствор 5% соляной кислотой (2x110 мл) и 1 N хлористым натрием (3x90 мл). Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивают 10 мин с 1 г активированного угля, отфильтровывают, эфир упаривают.

Получают практически бесцветное масло этилового эфира М-бензилоксикарбонил- 4-кетопролина - 3,3 г. Выход составляет 80%.Rf(A)0,82: (СНС1з, с. 1).

Спектры ЯМР получены на приборе WM-360 фирмы Брукер (ФРГ). Химические сдвиги этилового эфира М-бензилоксикар- бонил-4-кетопролина ( д , м.д., СОС1з, 90

МГц); 1,22 м (ЗН, СНз-СН2-)ь2,55, ДД, (1Н, 2Jeg 18,6, 3J ф 3,0 Гц, нР-РгО); 2,93 дд (1Н,2Ш 18,6, 3Jc$ 9,8 Гц, НЯ-РЮ); 3,92, с(2Н.нГ-РгО):4,13,м(2Н,СНз-СН2-):4,8,дд (1Н, Ч ,0. 3J ,8 Гц, ); 5,13, м (2Н. -CH24Z)): 7,29, с, (5Н, СбВД).

Наблюдается расщепление резонансных сигналов 1И этильной группы и -CH2-(Z) группы из-за цис-транс изомерии амидной связи.

Пример 7. Аппаратура аналогична описанной в примере 6.

В колбу наливают 99 мл сухого метилен- хлорида, 8,18 мл (0,101 моль) сухого пиридина, смесь охлаждают до +1°. При интенсивном перемешивании постепенно добавляют 4,9 г СгОз (0,049 моль), Полученную смесь перемешивают 0,5 ч при +1 °, под- нимают температуру до комнатной и перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 1,44 г (4,90 ммоль) этилового эфира М-бензилокси- карбонил-4-оксипролина в 10 мл метиленх- лорида и при интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь в течение 10 мин (молярное соотношение СгОз:ис- ходное вещество 10;1). Реакция протекает в течение 1,5 контролируют методом ТСХ (система А).

Декантируют реакционную смесь, 20 мин перемешивают с силикагелем 1.40/100(2,5 г). Отфильтровывают силикагель, упаривают растворитель, полученное масло растирают под сухим эфиром. Отфильтровывают полученный осадок, промывают, получают приблизительно 0,3 п эфирного раствора этилового спирта Жэензилоксикарбонил-4- кетопролина. Промывают полученный раствор 5% соляной кислотой (2x55 мл) и 1 N хлористым натрием (3x45 мл). Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивают 10 мин с 1 г активированного угля, отфильтровывают, эфир упаривают.

Получают бесцветное масло этилового эфира Н-бензилоксикарбонил-4-оксипроли- на - 1,21 г. Выход составляет 78%. Rf, а и ЯМР полученного продукта идентичны данным, приведенным в примере 6.

Пример 8. Аппаратура аналогична описанной в примере 6.

В колбу наливают 61 мл сухого метилен- хлорида, 4,38 мл (0,060 моль) сухого пиридина, смесь охлаждают до 1°С. При интенсивном перемешивании постепенно добавляют 2,89 г (0,029 моль) СгОз. Полученную смесь перемешивают еще 0,5 ч. Растворяют 1,45 г (4,9 ммоль) этилового эфира

Н-бензилоксикарбонил-4-оксипролина в 10 мл метиленхлорида и при.интенсивном перемешивании прикапывают в реакционную смесь в течение 10 мин (мольное соотношение СгОз:исходное вещество 5,9:1). Реакция протекает в течение 1,5 ч, контролируют методом ТСХ (система А).

Декантируют реакционную смесь, 20 мин перемешивают с силикагелем L 40/100 (2,5 г). Отфильтровывают силикагель, упаривают

растворитель, полученное масло растирают под сухим эфиром. Отфильтровывают полученный осадок, промывают, получают приблизительно 0,3 л эфирного раствора этилового эфира М-бензилоксикарбонил-4кетопролина. Экстрагируют полученный раствор 5% соляной кислотой (2x55 мл) и 1 N хлоридом натрия (3x45 мл). Эфирный слой сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, перемешивают 10 мин с 1 г актйвированного угля, отфильтровывают, эфир упаривают.

Получают бесцветное масло этилового эфира М-бензилоксикарбонил-4-оксопроли- на - 1,21 г. Выход 42%. Rf, а и ЯМР полученного продукта идентичны данным, приведенным в примере 6.

Формула изобретения Способ получения алкиловых эфиров N- бензилоксикарбонил-4-кетолролина, о т л и0 чающийся тем, что, с целью повышения выхода, алкиловые эфиры М-бензилоксикар- бонил-4-оксипролина подвергают жидко- фазному окислению комплексом хромового ангидрида с пиридином в растворе хлори5 стого метилена при молярном соотношении хромового ангидрида и алкилового эфира М-бензилоксикарбонил-4-оксипролина 10- 14:1.

Способ получения алкиловых эфиров 1М-бензилоксикарбонил-4-кетопролина. Использование: в качестве полупродуктов для синтеза ингибиторов ферментов в химической промышленности. Сущность изобретения :Продукт:алкиоловып зфиры, М-бензилоксикарбонил-4-кетоп ролина общей формулы 0 irCOOR N о с-осн7сбн5 где R - метил или этил. Реагент 1: метиловый или этиловый эфир N-бензилоксикаобонил- 4-оксипролина. Реагент 2: комплекс хромового ангидрида в пиридине. Условия реакции: в среде хлористого метилена при соотношении реагентов 1:2 1:10:14 при комнатной температуре. (Л