Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07C323/20 A61K31/138 A61P7/02 A61P9/08 A61P9/10 A61P9/12 C07C319/20 

С р и м е р , 2. Хлористоводородная соль 1-114-11-метилэтид)тио-фенокс1у -З-октиламин-2-пропанола. а 4-{ Изопрогилтио -фенол. Раство нитрита йатрия (113,8 г, 1,65 моль; в 210 МП воды добавляют к перемешиваемому раствору п-аминофенола 163,7 г, 1,5 моль) в 825 мл 4 н. раствора соляной кислоты при . После перемешивания в течение еще 2 ч при -5С раствор диазотированного фенола добавляют в течение 45 ми к предварительно приготовленному холодному (З) раствору гидроксида натрия (.270,6 г, 6,77 моль) и 2-про пантиола Cl26,4 г, 1,66 моль) в 5-25 мл воды, причем реакцию проводя в атмосфере азота, затем смесь нагр вают до и выдерживают при этой температуре в течение 16 ч. Затем смесь охлаждают до ОС и подкисляют 570 мл 12 н. раствора соляной кислоты. Избыток 2-пропантиола удаляют путем пропускания в течение 2 ч газо образного азота через подкисленный раствор в перманганатный уловитель. Полученный раствор экстрагируют несколькими порциями дихлорметана и соединенные экстракты промывают водой, сушат над рульфатом магния, содержаадам активированный уголь, и фильтруют. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении остается масло, которое перегоняют и получают 81 г (выход 32%) 4-(изопропилтио)-фенола, т.кип. 114-i23°C (1,2 мм рт.ст.) . в) Раствор 4-(изопропилтио)-фенола (6,6 г, 0,04 моль) и гидроксид натрия С2,6 г, 0,065 моль) в 50 мл воды обрабатывают эпихлоргидрином (7,4 г, 0,0.8 моль . Полученную смес сначала перемешивают при 30-ЗЙ С в течение 24 ч, затем экстрагируют хло роформом. После промывки хлороформного экстракта водой и сушки над сульфатом магния отгонякяциеся вещества удаляют при пониженном давлени и получают промежуточный продукт эпихлоргидрин 1-(4-изопропилтиофенокси)-2,3-эпоксипропан. Промежуточный эпихлоргидрин растворяют в 30 мл этанола, обрабатывают ц-октил амином (7,5 г, 0,06 моль) и нагревают с обратным холодильником в течение 4ч. В результате концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении получают остатокj который растворяют в этаноле и обрабатывают 6 МП 12 н.- раствора соля ной кислоты. В результате концентрирования подкисленного раствора пр пониженном давлении и кристаллизации оставшегося вещества из этанола получают аналитически чистый (выход 20 %J хлористоводородный l-t4-(l-метилэтил) -тио фенокси1-3-октила1«и -2-пропанол, т.пл. 171-173-186,5С npoB.) двойная точка плавления. Найдено,%: С 61,68; Н 9,29-N 3,47; S 8,15; Сг. 9,16 . Cjfl Н NOgS-HC t Вычислено,: С 61,59, Н 9,30, N 3,59-; S 8,22; Ci 9,09 Пример 3. Хлористоводородный 1-С4- (1-метилэтил)-тио-фенокси1-3-додециламин-2-пропанол. В результате взаимодействия эпихлоргидринового производного 4-(изопропилтио1-фенола (15,7 г, 0,07 моль) с Н-додециламином (13,9 г, 0,075моль в соответствии с методикой, описанной в примере 2 в, и кристаллизации, неочищенного продукта из метанола получают с 13%-ным выходом аналитически чистый хлористоводородный 1-i:4r- (1-метилэтил)-тио-фенокси1-3-додециламин-2-пропанол, т.пл. 153,5156,6-190, (пров.), двойная точ- . ка плавления., Найдено,%: С 64,38, Н 10,07; N 2.97. Сгд Кч -НС Вычислено,%: С 64,61, Н 9,94/ N 3,14. Пример 4. 1-С2-метил-4-7 етилтио)-фенокси1-3-октиламино -пропанол. Эпихлоргидриновое производное 2-метил-4-метилтио-фенола С3,14 г 0,015 моль) взаимодействует с н-октиламином (1,93 г, 0,015 моль) в соответствии с методикой, описанной к примере 1. В результате концентрирования реакционной сг/еси и кристаллизации остатка из смеси этилацетат-гексан получают с 19%-ным выходом аналитически чистый 1-с2-уетил-4-(метилтио)-фенокси 1- 3-октиламин 2-пропанол, т.пл. 59-60°С (пров) . Найдено,%: С 66,80-, Н 9,92-,N 3,81 Сд HjiNOjS Вычислено,%: С 67,21 Н 9,80/ N 4,13 Пример 5. Сравнение периферической сосудорасширяющей активности у анестезированной собаки. Нечистокровные собаки разного пола весом от,11-16-кг анестезированы пентобарбиталом (30 мг/кг) , вводимым внутривенно. В левую плечевую вену вводят канюлю, ценобарбитал вводят непрерывно в течение эксперимента со скоростью 5 мг/кг/ч. Делают трахеотомию, собакам вводят механическим путем комнатный воздух со скоростью 18 ударов/мин и объемом 20 мл/кг. Блуждающие нервы перерезают с двух сторон посередине шейной области шеи. В правую плечевую вену и в артерию вставляют канюли для введения лекарств и регистрации кровяного давления при помощи датчика давления Стетхема соответственно. Все измерения записывают на динографе, Еекмана-Офнера. Брюшную аорту вскрывают путем надреза по средней линии, и вокруг аорты далеко от левой почечной артерии устанавливают свободную лигатуру. В правую (донор) и левую { реципиент) бедренные артерии вставляют канюли для последующего пропускания жидкости через заднюю конечнЪсть. Послевнутривенного введения гепарина. м/кг) и гаЛламинтриэтиодида (2 мг/кг) в правую бедренную артерию вставляют канюлю и вводят кончик катетера в брюшную аорту до уровня почечных артерий, В левую бедренную артерию вставляют канюлю и пропускают жидкость через .заднюю конечность при помощи насоса Гарварда.Предварительно сделанную вокруг аорты лигатуру последовательно зажимают с целью уменьшения парал лельного кровообращения.JГепарин и галламинтриэтиодид вводят ьнутривенно со скоростью 2,5 и 1 мг/кг/ч соответственно. Давление пропускаемой . жидкости 150 мм рт.ст, измеренное в точке, удаленной от насоса, устанавливают путем резгулирования скорости насоса. Ток крови к конечности определяют объемно в конце эксперимента. Испытуемое вещество вводят со скоростью 0,1-1,0 мг/мин в течение б мин и определяют максимальное понижение давления. Для кахадого испытуемого вещества применяют от одного до трех животных.

В/табл. 1 приведены результаты опытов, полученные для представительных алкилтиофеноксипропаноламинов. Приведены также данные для известных алкилтиофеноксипропаноламинов, например, 1-изопропиламин-3- 2-Сметилтио)-фенокси1-2-пропанол (типренолол) СИ, 1-изопропиламин-3- 4-Смбтилтио -фенокси;|-2-пропанол 1.21, которые обозначены ниже как испытуемые вещества А и В соответственно, а также для папаверина, принятого в качестве этанола для сравнения.

По сравнению с известными соединениями А и В все испытанные алкилтиофеноксипропаноламины проявляют значительно большее сосудорасширяющее действие, а именно при введении дозы 1,0 мг/мин они вызывают понижение давления на 59-99 мм рт.ст. тогда как известные соединения А и В при такой же дозе вызывают понижение давления на 27-29 мм рт.ст. По сравнению с известными А и В предлагаемые соединения при дозе 0,3 мг/мин в 0,8-3,2 и 5-21 раз более активны. Что касается соссудорасширякадей активности, все испытанные соединения представляют большой интерес в том отношении, что при скорости введения

1 ,0 мг/мин они вызывают уменьшение кровяного давления, значительно большее или приблизительно равное умень.шению давления, вызванному папаверином. В соответствии с результатами сравнения бок о бок испытуемого вещества 2 и известных алкилтиофеноксипропаноламинов А и В при одинаковых дозах 0,3 мг/мнн испытуемое вещество 2 проявляет сосудорасширяющее действие приблизительно в 3,2 и 21 раз большее, чем известные соединения А и В. Это /показывает, чт испытуемое соединение 2 является, гораздо лучшим сосудорасширяющим средс.твом, чем известные алкилтиофеноксипропаноламины А и В,

Пример 6. Подавление образования тромбов (антитромбогенная активность) .

Эксперимент основан на нефелометрическом методе, согласно которому .измеряют изменение мутности образца богатой тромбоцитами человеческой плазмы, считая причиной такого изме- нения образован.ие тромбов в ре.зудьтате добавления аденозиндифосфата /АДФ1 или коллагена в качестве тромбогенных веществ. Увеличение прохождения света происходит при добавлении тромбогенных веществ к образцу богатой тромбоцитами плазме вследствие агглютинации тромбоцитов. Эффективность испытуемых соединений определяют по их способности предотврсццать агглютинацию и сопутствующее ей увеличение прохож дения света. Испытуемые вещества испытывают при различных концентрациях, и по кривой концентрация-изменения тромбогенной активности определяют концентрацию, вызывакяцую 50%-ное уменьшение тромбогенной активности.

В табл. 2 приведены результаты опытов, полученные для соединений предлагаемых и известных А и В, описанных в примере 5.

Вышеприведенные данные показывают что все испытанные соединения значительно более активны с точки зрения подавления вызванного аденозиндифосфатом образования тромбов, чем известные алкйлтиофеноксипропаноламины А и В.

Пример 7. Изолированная трахея морской свинки (бета-адренергическая блокирующая активность.

Трахеи, отрезанные от взрослых морских свинок (вес тела более 400 г, разрезают по спирали и подвешивают вертикально в 20 мл раствора, нахо,цящегося в видоизмененной ванне Тирода, при 37, и непреривно омываемого кислородом. Нижний конец отрезка трахеи прикреплен к неподвижному стеклянному стержню, а верхний - присоединен к изометрическому датчику натяжения. Изменения спонтанного напряжения гладкой мышцы трахеи непрерывно регистрирую электронным самописцем. Адренергиче кую бета-рецепторную блокирующую ак тивность определяют по способности испытуемого соединения подавлять ре акцию изолированной ткани на действ адренергического бета-стимулятора изопротеренола) при концентрации 0,1 мгк/млраствора в ванне. Ткани подвергаются действию раствора испытуемого вещества в тeчeниe 15 мин до добавления к раствору изопротеренола. Бета-рецепторную блокирующую способность испытуемого вещества устанавливают по зависимости ответной реакции от концентрации, при чем ответную реакцию выражают в про центах подавления реакции ткани, обработанной изопротеренолом. Значе ние ICgo Концентрацию испытуемого вещества, вызывающую 50%-ное подавление действия релаксирующей дозы изопротеренола определяют методом интерполяции. Раствор каждого испытуемого вещества добавляют к составу в ванне при постоянном объеме 0,2 мл/мл и для каждого отдельного отрезка ткани применяют только одну концентрацию испытуемого вещества. Способность испытуемого вещества по отношению к бета- адренергическому блокирующему веществу оценивают про . JjaHonoM в качестве стандартного эта нола путем сравнения значений iCfg, В табл. 3 приведены результаты опытов, полученные для представительных алкилтиофеноксипропаноламинов, обозначенных номерами опыто по сравнению с известными, упомяну тыми выше как испытуемые соединения А и В соответственно (химические названия этих соединений приведены в примере 5). Данные табл. 3 показывают, что с точки зрения бета-адренергической блокирукнцей активности имеется существенная разница между испытуемым соединениями 1,2 и 4 и известными алкилтиофеноксипропаноламинами. Испытуемые вещества 1,2 и 4 не облада ют бета-адренергической блокирующей способностью в отличие от извес ных алкилтиофеноксипропаноламинов Аи В. Следовательно, при применении в вышеуказанных целях предлагае мое соединение не имеет побочных действий. Пример 8. Изолированная гр ная аорта кролика (антиспазматическая активность по отношению к спазмам, вызванным хлоридом калия). Антиспазматическую активность оц нивают путем определения действия испытуемого вещества на вызванное сокращение артериальной гладкой мыш цы следующим образом. Для опыта берут взрослых новозеландских кроликов-Сс1мцов, вес тела 2,5-4 кг. Грудную клетку вскрывают нисходящую грудную аорту удаляют и помещают в раствор бикарбоната по Кребу. Наружную ткань удаляют и аорту разрезают по спирали вдоль всей длины. Из каждой грудной аорты получают четыре спиральных отрезка длиной приблизительно 2 см каждый (.в нерастянутом виде). Спиральный отрезок помещают в ванну объемом 10 мл, прикрепляют нижний конец к стеклянному стержнюдержателю ткани, а верхний свободный конец присоединяют к датчику натяжения, который оказывает постоянное базисное натяжение величиной 3 г на ткань. Состав ванны, окружающий спиральный отрезок аорты, поддерживают при 37,5°С и постоянно С1члвают газом, содержащим 95% кислорода и 5% углекислого газа. Актив ность гладкой кышцы аорты записывают на электронном множественном . самописце посредством связи с датчиком натяжения. После периода устат новления равновесия сбО мин) получают кумулятивную кривую доз - ответная реакция на антагониста (например, хлорид -калия или норадренаЛИН), и затем ткань промывают. Через 75.мин получают вторую кумулятивную кривую доза - реакция на антагониста и после этого промывают ткань Через 60 мин добавляют к жидкости в ванне раствор испытуемого вещества и после 15-минутной выдержки ткани в этой ванне без промывания ткани получают третью и последнюю кривую реакции на антагониста. Объем всех добавляемлх в ванну растворов составляет О,1 мл водного раствора. В табл. 4 приведены результаты сравнения активности по отношению к параверину в вышеописанных опы- fax, в которых применен в качестве антагониста хлорид калия для алкилтиофеноксипропаноламинов , описанных в примере 7, и вышеуказгРнных известных соединений (химические названия приведены в примере 5 . Папаверин - непосредственно действующее антиспазматическое вещество, стандартный эталон в данной отрасли. АКТИВНОСТ.Ь антагонистов против спазм, вызванных хлоридом калия, указывает на неадренергическое нелрсредственно действующее антиспазматическое действие. В соответствии с этим р езультаты, приведенные в табл, 4 показывают, что большая часть испытанных предлагаемых соединений проявляет значительную антиспазматйческую активность по сравнению с известными соединениями. Кроме того, по отношению к вызванных хлоридом калия спазмам испытуемые вещества 1 и 7 приблизительно в 1565 раз более активны как неадренерги ческйе антиспазматические вещества, чем соответствукяцие известные алкилтиофеноксипропаноламины А и В. Пример 9. Изолированная грудная аорта кролика &антиспаэмати-5 ческая активность по- отношению к спазмам, вызванным норадреналином . Испытуемые вещества 1, 2 и 4 и известные соединения А и В, описанные впримере 8j испытывают на антиальфа- адренергическую активность согласно методике примера 8, но с применением в качестве антагониста альфа-адренергического стимулятора нора дреналина. Селективнгш активность против вызванных норадреналином спаз мов служит показателем альфа-адре нергической блокируквдей (антиспазматической активности. Такое видоизме нение методики антиспазматических испытаний позволяет установить, что все апкилтиофеноксипропанопамины, в основном, не проявляют анти-альфаадренергической способности, и их активность равна 0,3% или кюнее по отношеник; к активности фентрламина. 1 ентоламин является альфа-адренергическим блокирукячим веществом и стандартны этанолслл в данной отрасли. В то время как известное соедине ние В в основном неактивно в качестве анти-альфа-адренергического вещества, соединение А обладает большей активностью, чем соединения 1,2 и 4,

Сосудорасширяющая активность - пропускание жидкости через заднюю конечность собаки

Т а

лица а именно, их активность составляет 1-2% от активности фентоламина. Экс перимент показывает, что предлагаеь«е соединения не являются анти-альфа-адре«ергичес1 ми антиспаэматическими веществами в том смысле, что они обладают значительным прямым расслаблякяцим действием на гладкие Ntsmцы, которое не усложняется никаким значительным селективным альфа-адренергическим блокирующим действием, П р и м е р 10. Дополнительное биологическое испытание 1-П4-/1-метил-этил -тио-фенокси-3-октиламино-2-пропанола. Сосудорасширяющая активность соединения , описанного в примере 2, оценена дополнительно посредством различных фармакологических испытаний. Так, крысы с внутриартериальными катетерами имеют укороченный период выживания тромбоцитов, который нормализуется под действием соединения, описанного в примере 2, соединение повышает основной тонус брыжеечных артерий собак и кроликов, что важно при лечении периферическихи мозговых сосудистых заболеваний.Кроме того, соединение понижает ригидность эритроцитов, определенную методом меченого изотопа С и в соответствии с этим эритроциты легче проходят через склерозированные узкие капилляры тканей, пораженных сосудистым заболеванием.

способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов общей формулы ОН I OCH CHCHa fHRj где R - водород или метил; R - CA-at-алкил; ЕЗ - Св-Сдд|-алкил с прямой цепью, или их солей, отличающий с я тем, что алкилтиофенольное производное обшей формулы где В и RI имеют указанные значения подвергаиот взаимодействию с эпигалогенгидрином обшей формулы СНл сксн О с € где X - галоген, (Л с последующей конденсацией продукта реакции эпигалогенгидрина с аминоь. общей формулы ,., где Rj. имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. о 65 4 СП со

Номера испытуемых веществ соответствуют Сравнение бок о бок на одних и тех же номерам примеров животных

Испытуемое вешество

В10728

Номера-испытуемых веществ соответствуют номерам примеров.

мкг/0,5 МП богатой тромбоцитами плаэкы челове1-;а при применении для оРразования). тромбов 1 мкг аденоэин-5-дифосфата ЭАДФ или минимального количества коллагана, вызывающего максимальную степень соединения тромбоцита.

.В Н . 4-CHj i -Pr0,2

Способнрсть по сравнению с пропанолом iCспособность которого принята за eдиницyJ оценивают путем определения концентрации испытуемых вешеств, вызывающей 50% блокады, названной действием изопротеренола ответной реакции тканей (пропанол 0,28 мкг/мл раствора ванны).

Тяблица 2

ED коллаген

42 31

69 56 82

39

33

Таблица 3

Антиспазматическая способность

Испытуемое видество

Способность по сравнению с папаверином (способность которого принята за единицу), измеренная по значениям рАд, определенным в сравнении с сокра11ениями, вызванными хлоридом калия; значение рА обозначает отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, который уменьшает действие двойной дозы антагониста до действия одной дозы антагониста без присутствия антагониста.

Та блица 4