Способ получения производных арилоксиаминобутанола или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07C217/32 A61K31/138 A61P9/06 C07C217/38 

Изобретение относится к способам получения новых производных арил-/ оксиаминобутанола общей формулы

R-O-CHf-CH-CHfCHi SH-Ri ОН

где R - фенил, галоидфенил, дигалоидфенил, нафтил; RJ - С -С -алкил, С/Су-циклоалкил или С„-С -фенилалкил, а также их солей, которые могут быть использованы для лечения заболеваний сердца, так как обладают }-адренергической блокирующей активностью.

Известны способы получения алка- 15 ноламинов, обладающих стимулирующим сердечную деятельность действием, в . частности способ получения производных пропаноламина формулы ROCH CHOHCHjNR -CRj RjCHg (CHg )4 OR , JQ где R - фенил, галовдфенил, алкилфенил, -ррифторметилфенил; R)t - Н, алкил или PhCHg ; R и Н или низший алкил; , X -1 или 2;25

R4 - фенил, галоидфенил, алкилфенил,

заключающийся во взаимодействии соответствуквдеГо алканоламина с карбонильным соединением с последующим восстановлением полученного продукта ij..: ;

Известны также соединения, .кие как пропранолол, тpaзикopi и практрлол, которые наиболее широко используются в качестве f)-адренерги- 35 ческих блокирующих средств 2 .

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм, обладающих улучшенными свойствами по 40 сравнению с известными.

Поставленная цельдостигается тем, что согласно способу получения производных арилоксиаминобутанола общей формулы ,,где R имеет указанные,5 значения, а также их солей, соединение общей формулы

: RO-снг-сн-снг-oHg-NHg

он50

где R имеет указанные значения, обра тывают соединением общей формулы

Из

де Rj - C -Cj-алкил

R - CfC -алкил или Ci-Cg-фениллкил,или Rg и Щ вместе образуют 60 лкиленовую цепь (,, последующим или одновременным востановлением полученного продукта и ыделением целевого продукта в свободом виде или в виде соли.

Процесс предпочтительно проводят в среде органического рас орителя, а восстановление, как правило, осуществляют путем каталитического гидрирования в присутствии палладия на углеили гидридами металлов . .

Пример. 34,6 г (0,15 моль З-гидрокси-4-(1-нафтилокси)-бутиламина, 14,7 г (0,15 моль) циклогексана в 400 мл безводного бензола кипятят в течение 80 мин.. Затем при пониженном давлении отгоняют бензол и основание Шиффа, остающееся в качестве остатка, растворяют в 4-00 мл метанола. При встряхивании и охлаждении водой (температура максимум 40с) к раствору в течение 1 ч добавляют 5,8 г боргидрида натрия. После трехчасового отстаивания к метанольному раствору добавляют 200 мл воды, затем смесь четырежды экстрагируют по 50 мл хлороформа. После сушки и упаривания раствора/ основание, остающееся в качестве остатка, растворяют в 100 мл этанола и при слабом нагревании обрабатывают 16 г малеиновой кислоты. Получают 52,4 г 1-(1-нафтиокси) -2-гидрокси-4-диклогексиламинобутан-малеинатаj который плавится при 163 165°С (этанол).

) П р и м е р 2. Смесь, состоящая JH3 34,6 г (0,015 моль) 1-(1-нафТ1|локси)-2-гидроксй-4-аминобутана, .

1,47 г (0,15 моль) ЦИКлогексанена,

2 г 8%-го палладиевого угля и 20 мл этанола, гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают. К фильтрату при слабом нагревании добавляют 1,6 г малеиновой кислоты. По охлаждении получают 1-(1-нафтилокси)-2гидрокс1 4-цйклогексилами нобутанмалеинат, т.пл. 163-165°С.

П р и мер 3. 5,78 г (0,025 моль 1-(1-нафтилокси)-2-гидрокси-4-аминобутана и 4 г осушенного ацетона кипятят в 60 мл бензола в течение часа Остаток после упаривания растворяют в 60 мл метанола. К этому раствору порционно в течение часа добавляют 1 г боргидрида натрия. Раствор отстаивают в течение нескольких часов затем разбавляют водой до двойного объема.Смесь четырежды экстрагируют по 25 мл хлороформом, затем сушат и хлороформ отгоняют. Остаток растворяют в 20 мл метанола и смешивают с 2,27 г малеиновой кислоты.

Получают 7,2 г 1-(1-нафтилокси)2-гидрокс.и-4-изопррриламинобутанмалеината, который после перекристаллизации из этанола плавится при 147149 С.

П р и м е р 4. Раствор 9,2 г .{.0,04 моль) 1-(1-нафтилокси)-2-гидрокси-4-аминобутана и 5,36 г (0,04 моль} фенилацетона в 100 мл бензола кипятят в течение часа. Остаток, после упаривания растворяют е 100 мл метанола, затем согласно примеру 3 восстанавливают 2 г боргидрида натрия. Полученное основание обрабатывают 4,3 г малеиновой кислоты. Получают 1-(1-нафтклокси)-2-гидрокси-4(i-фенилпропил)аминобутанмалеинат, который после перекристаллизации из этанола плавится при 152-155°С.

П р и м е р 5. Смесь, состоящая из 18,1 г (0,1 (0,1 моль) 1-фенокси2-гндрокси-4-аминобутаяа, 9,8 г (0,1 моль) циклогексанона и 180 мл .абсолютированного бензола кипятят в течение 1,5 ч. После отгонки бензола остаток растворяют в 170 мл метанола и при встряхивании и перемешивании вводят в реакцию с 2,5 г боргидрида натрия. отстаивают в течение дня, разбавляют водой до двукратного объема, экстрагивают эфиром, сушат, и упаривают. Полученное основание обрабатывают малеиновой кислотой в этаноле. Получают 1-фенокси-2-гкдрокси-4-циклогексиламииобутанмалеинат, который кристаллизуют из диоксана, т.пл. 110-112 с

П РИМ е р 6. 9,05 г (0,05 моль 1-фенокси-2-гидрокси-4-аминобутана и 6,7 г {0,05 моль) фенилацетона, растворенные в 125 мл бензола, кипятят в течение часа. Остающееся по ле отгонки бензола основание Шиффа растворяют в 80 мл метанола и восстана вливают 2,5 г боргидрида натри которой порционно добавляют в течение час. Смесь отстаивают в течение дня, затем разбавляют 100 мл воды, трижды по 50 мл экстрагируют эфир, сушат и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл этанола и обрабаты9а19т 4,45 г малеиновой кислоты. Получают 1-фенокси 2-гидрокси-4-{1-фё ияпропил-2-аминобутан)малеимат, т.пл. 123-124 С.

tt р и м ё р 7. 5 г 1-{2,3-дихлорфенокси)-2-Ридрокси-4-аминобутана, 4 г безводного ацетона и 50 мл беиэола кипятят в течение часа. После отгонки бензола и избыточного ацетона остаквдееся в качестве остет ка основание Шиффа растворяют-в 50 мл метанола и восстанавливают 0,76 г порционно добавляемого боргирида натрия. После обработки водой, экстракции хлороформом, сушки и упа ривания полученный остаток растворяют в 10 мл этанола и обрабатывают 2,14 г малеиновой кислоты. Получают 5,9 г 1-{2,3-дихлорфенокси)-2-гидр ркси-4-мзопропиламинобутанмалеинат,

который после перекристаллизации из этилацетата плави-тся при 127 С.

. Соединения, полученные в соответствии с изобретением, обладают сердечноспецифическими |5-симпатолитическими свойствами. В рамках фармакологических исследований они сравнивались с тремя хорошо известными в фармацевтике и широко применяемыми в качестве блокирукмцих р -рецепторы средствами. Ими являются пропранолол тразикор и практолол. Все соединения обладают указанными свойствами. Однако предпочтительным является 1-(1-нафтилокси)-4-циклогексиламинобутан-2-ол-малеинат (далее соединение А), средняя токсичность которого, измеренная i.v. на мьпиах составляет LD5Q-50 мг/кг, в то время как соответствующие значения- составляют для пропранолола 37,5, для тразикора 45,5 и для практолола 132,5 мг/кг.

На изолированных по Штраубу сердцах лягушек соединение А подобно известным веществам показыает нега.тивно хронотропное и негативно инотропное действие. Позитивно хроно.тропное и инотропное действия не может нейтрализоваться пропранололом |й тразикором, в то время как ссэдиг 1нение А и практолол могут устранить это вредное действие.

В опытах на лягушках по Трендел;ленбургу соединение А вызывает рас- ишреиие кровеносных сосудов, которое проявляется в 20-28%-ном узвеличении числа капель, в то время как всё известные соединения не оказывают влияния на число капель.

В/опытах на крысах по Лангендорфу с помощью соединения А, также как и с помощью известных веществ, пони. жается частота пульса.. Однако для понижения ускорения пульса более приiгодными оказались соединение А и пропранолол.

В отношении действия, которое оказывается на коронарное кровооб-г ращение искусственно дышащих собак со вскрытой грудной клеткой, соединение А является равноценным известным соединениям, т.е. небольшие количества не оказывают действия, в то время как при больших дозах легко снижается коронарный кровопЬток.

Вызванная у кошек с помощью строфантина аритмия предотвращается с помощью соединения А, токсичность строфантина снижается. В этом отношении пропранолол показывает равное действие, в то время как тразикор и практолол являются сильнее. Следует подчеркнуть, что в отношении аритмии, вызванной у крыс с помощью аконитина, защитное де ствие соединения А превосходит все три известные вещества. Преимущест5 1025327

во соединений, полученных предлага-ноге шире, чем известные препараты,

емым способом, состоит в том, чтоИ хотя соединение А в различных исони являются сердечно-специфичньф4и,следованиях аритмии имеет равное или

и благодаря этому из-за значитель-луч,шее действие, это соединение выного. снижения нежелательных побоч- зывает значительно более слабые неных действий могут применяться нам-желательные бронховые спазмы.

Способ получения производных арилоксиаМЙнобутанола общей формулы Л-О-СНг-СН-CH2-CH2-NH-111 он . где R - фенил, галбидфенил или нафтил; . СпС -алкил, СдСу-циклоалкйл или CgCg-фенилалкил, а также их солей, о т лич а ющ и йс я тем, что соединения общей фО1як|улы Ro-CH2-CH-,CH2- снг-янг г он где R имеет указанные значения, обрабатывают соединением общей формулы Rz R/ где Е2 - С -С2-алкил, Н С С -алкил или Cj-Cg-фенилалкил, или Kg и Kg вместе обра:эуют алкиленовую цепь . с последукяцим или одновременным восстановлением полученного продукта и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.