СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕРКАПТОПУРИНА И ЕГО 9-ЗАМЕЩЕННЫХ Советский патент 1966 года по МПК C07D473/38 

Изобретение касается способа получения 6-меркаптопурина и его производных замещением в 9-положении.

Известен способ получения 6-меркаптопурина циклизацией 4,5-диамино-6-меркаптопиримидина. Процесс протекает в две стадии.

С целью упрощения и сокращения времени процесса, предложено получение 6-меркаптопурипа и его алкил-, арил- и аралкилзамещенных в 9-положении путем циклизации соответствующих №-замещенных 4,5-диамино-6меркаптопиримидина или 4-формамидо-5-амино-6-меркаптопиримидина в присутствии циклизующего агента, например щелочного формамида. Подщелачивают формамид концентрированной натриевой или калиевой щелочью, причем циклизация производных пиримидина в соответствующие производные пурина протекает полнее при соотношении 1 -1,2 моль щелочи на 1 моль ироизводного пиримидина.

Формамид может являться растворителем, в этом случае целесообразно использовать 5-10-кратный избыток формамнда. При соблюдении всех указанных условий циклизация заверщаегся через 5-20 мин. Производные нурина получаются с высоким выходом и достаточной степенью чистоты.

бе до кипения. Желтый раствор кипятят 20 мин, затем раствор охлаждают, разбавляют 200 мл воды. Выпадает 6-меркаптопурин. После нескольких часов продукт отсасывают и растворяют в 200 мл 1,5%-ной натриевой щелочи, раствор смешивают при нагревании с 0,5 г активированного угля, фильтруют и подкисляют 10 мл соляной кислоты рН 4. После длительного стояния продукт отсасывают, промывают водой и высушивают при

80°С. Выход 9,7 г (90% от теоретического)

светло-желтого чистого кристаллического

6-меркаптопурина и .

Также хорошо можно провести реакцию с

гидроокисью натрия, эквивалентной количеству гидроокиси калия.

Пример 2. 3,5 г 4-амино-5-формиламино6-меркаптопнрпмнднна, 1 г гидроокисипатрня и 45 мл формамида медленно нагревают в открытой колбе до кипения. Раствор кипятят

15 мин. Затем продукт обрабатывают, как

описано в примере 1. Выход 3,1 г (88% от

теоретического) 6-меркаптопурина и НгО.

П р н м е р 3. 3,08 г 4-метиламино-5-амино-6меркаптопиримндпна. 1 г гидрата окиси натрия и 16 мл формамида быстро нагревают до кипения и кипятят около 12 мин, причем из чистого желтого раствора через 3 мин выпадают желтые кристаллы. После того как смесь

(рН 6). Через несколько часов кристаллы отсасывают, промывают водой, растворяют в разбавленном горячем растворе щелочи и снова при ПОМОЩИ соляной кислоты выделяют кристаллы. Выход 3,1 г (95% от теоретического) 9-метил-6-меркаптоиурина.

Пример 4. 25 г 4-фениламино-5-нитро6-хлорпиримидина, 150 лгл диоксаиа и 600 лгл 1 н. раствора гидросульфита калия на водяной бане при перемешивании нагревают в течение 2,5-3 час в открытом сосуде. В продолжение этого времени в раствор (осторожно подкисленный ледяной уксусной кислотой) медленно подают сероводород. После некоторого стояния смесь отсасывают на холоду, сырой остаток хорошо размешивают в 400 }.1Л холодной 0,4 н. щелочи натрия (пока не растворится сера), после чего смесь фильтруют. Фильтрат подкисляют ледяной уксусной кислотой. Через несколько часов осадок отсасывают и продукт перекристаллизовывают из изонропанола.

Пз 18,5 г (85% от теоретического) 4-фениламино-5-амино-6-меркаптопиримидина при температуре 222°С образуются темные капельки, при 228°С они переходят в темную жидкость.

2,2 г 4-фениламино-5-амино-6-меркаптопиримидина, 0,5 г гидроокиси натрия и 20 мл формамида кипятят 25 ман, за это время частично выпадает соединение пурина. Охлажденную смесь разбавляют 40 мл воды и в случае необходимости слабо подкисляют соляной кислотой. Осадок отсасывают, растворяют в

горячем разбавленном растворе натриевого основания, после чего продукт снова высаживают соляной кислотой. Выход 2,1 г (91% от теоретического) 9-фенил-6-меркаптопурина; т. нл. 300°С.

Пример 5. 26,4 г 4-бензиламино-5-нитро-6хлорниримидина, 150 ли диоксана и 600 мл раствора гидросульфита калия смешивают и обрабатывают, как описано в нримере 4. Выход 17,2 г (75% от теоретического) 4-бензиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина; т. пл. 192-193°С.

2,3 г 4-бензиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина, 0,5 г гидроокиси натрия и 20 мл

формамида кипятят 9-15 лшк, за это время частично выпадает продукт. Смесь разбавляют 20 мл воды и спустя несколько часов отсасывают соединение пурина, которое затем растворяют в теплой разбавленной натриевой

щелочи и снова высаживают соляной кислотой. Выход 2,1 г (91% от теоретического) 9-бензил-6-меркантопурина; т. пл. 300°С.

Предмет изобретения

Способ получения 6-меркаптопурина и его 9-замещенных циклизацией соответствующих М5-замещенных 4,5-диамино-6-меркантопиримидина или 4-формамидо-5-амино-6-меркаптопиримидина в присутствии циклизующего агента, отличающийся тем, что, с целью упрощения и сокращения времени процесса, в качестве циклизующего агента применяют щелочной формамид.I