Способ получения производных 1-ацил-2,3-дигидро-4 /IH/-хинолинон-4-оксима-0-сульфоновой кислоты или их солей Советский патент 1992 года по МПК C07D215/42 A61K31/47 

комнатной температуре с перемешиванием добавили 11 г гидроксиламин-0-сульфокис- лоты. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и в виде одной порции добавили раствор 14 г карбоната калия в 20 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель удалили в вакууме. Остаток подвергли хроматографиче- ской обработке в колонке с силикагелем, элюируя смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 5:1, и перекристаллизовали смешанным растворителем метанол-четы- реххлористый углерод, в результате чего в виде белых кристаллов получили 12,0 г 7- хлор-2,3-дигидро-1-(2-метилбензоил)-4(1Н)- хинолин-4-оксим-О- сульфокислотной калиевой соли (выход - 12,0 г).

Температура плавления: 189,0°С (с разложением),

ПК-спектрограмма (бромид калия, см ): 1660, 1380, 1240.

ЯМР-спекфограмма(ОМСО - de, частей на миллион): 2,22 (ЗН.с), 2,81 (2Н, т.), 3,73 (2Н.т.), 6,90-7.95 (7Н,м), ароматический.

Пример 2. Получение калиевой соли 7-хлор-6-фтор-2,3-дигидро-1 -(2-метилбензо ил)-4 (1 Н)-хиж линон-4-оксим-0-сульфокис- лоты (соединение 18).

Стадия 1.

Получение -хлор-б-фтор-2,3-дигидро- 4(1 Н)-хинолинона.

Смесь 600 г полифосфорной кислоты с 38 г 3-(3-хлор-4-фторфениламино)-пропио- новой кислоты, которую синтезировали из З-хлор-4-фторанилина и акриловой кислоты или метилакрилатэ. перемешивали при температуре 110°С в течение 70 мин. Далее реакционную емесь вылили в 1500 мл воды, после чего ее подвергли встряхиванию с 1500 мл дихлорметана. Органический слой промыли дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия по 200 мл каждый раз и высушили над безводным сульфатом натрия. Дихлорметан удалили в вакууме и остаток подвергли хроматографической обработке в колонке с силикагелем, элюируя смесью растворителей (н-гексана с диэтило- вым эфиром в соотношении 4:1), в результате чего в видя иледно-желтых кристаллов получили 7-хлор-6-фтор-2,3 -дигидро-4(1 Н)- хинолина (выход - 20 г).

Температура плавления: 192,0-194,0°С.

ИК-спектрограмма (бромид калия, ): 3350, 1645. 1250, 1160.

ЯМР-спекгрограмма (DMCO - de + CDCIs, частей на миллион): 2.61 (2Н.т.), 3,52 (2Н.т.). 6.83(14. д.). 7.43(1 Н. д.).

Стадия 2.

Получение 7-хлор-6-фтор-1-(2-метил- бензоил)-2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинона.

Провели реакцию 15 г продукта стадии 1,17 г 2-метилбензоилхлорида, 12 г пиридина и 200 мл дихлорметана с последующей процедурой очистки, в результате чего получили 21 г 7-хлор-6-фтор-2,3-дигидро-1-(2- метилбензоил)-4-(1Н)-хинолинона.

Температура плавления: 84,9-88,7°С.

ИК-спектрограмма (бромид калия, ):

1700, 1665, 1480. 1370.

ЯМР-спектрограмма (CDCIs. частей на миллион): 2.38 (ЗН.с). 2,81 (2Н, т.), 4,16 (2Н. т.), 7,16-7,78 (6Н, м.).

Стадия 3.

Получение 1-(2-метилбензоил)-7-хлор-6- фтор-2,3-дигидро-4(1 Н)-хинолинон-4- ок- сим-0-сульфокислотной калиевой соли.

Провели реакцию 10 г продукта стадии

2,3,6 г гидроксиламин-0-сульфокислоты, 4,4 г карбоната калия и 100 мл метанола и процедуру очистки в соответствии с изложенными в примере 1,в результате чего в виде белых кристаллов получили 4 г калиевой

соли 1-(2-метилбензоил)-7-хлор-6-фтор-2,3- дигидро-4(1Н)-хинолинон-4- оксим-0-суль- фокислоты,

Температура плавления: 204,0°С (с разложением).

ИК-спектрограмма (бромид калия, ): 1650, 1375, 1210.

ЯМР-спектрограмма (DMCO - de, частей на миллион): 2,23 (ЗН, с.), 2,82 (2Н. т.). 3.75 (2Н, т.), 7,16-7,79 (6Н, м.. ароматический).

П р и м е р 3. Получение калиевой соли

7-хлор-1-(2,4-дихлорбензоил)-2,3-дигидро-4 (1 Н)-хинолинон-4-оксим-0-сульфокислоты (соединение 11).

В смесь 14,5 г 7-хлор-1-(2,4-дихлорбензоил)-2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинона, с 200 мл метанола и 200 мл дихлорметана с перемешиванием при комнатной температуре добавили 4,6 г гидроксиламин-0-сульфокио- лоты. После перемешивания при комнатной

температуре в эту смесь в виде одной порции добавили раствор 5,6 г карбоната калия в 10 мл воды и перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч. Выпавиие в осадок кристаллы отделили фильтрованием

и в вакууме удалили растворитель. Остаток подвергли хроматографической обработке в колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1, а затем перекристаллизовали с использованием метанола и четыреххлористого углерода, в результате чего в виде белых кристаллов получили 10.0 г калиевой соли 7-хлор-1-(2,4-дихлорбензоил)-2.3-дигидро-4 (1 Н)-хинолинон-4-оксим- 0-сульфокислоты.

ИК-спектрограмма (бромид калия, см ): 1660, 1395, 1240.

ЯМР-спектрограмма (DMCO - de, частей на миллион): 2.80 (2Н. т.), 3,59 (2Н. т.), 7,12- 7,93 (6Н, м., ароматический).

Пример 4. Получение натриевой соли 7-хлор-1-(2,4-дихлорбензоил)-2,3-дигидро- 4(1Н)-хинолинон-4-оксйм- 0-сульфокислоты (соединение 11).

В смесь 14,5 г 7-хлор-1-(2,4-дихлорбен- зоил)-2,3-дигидро-4-(1 Н)-хинолинона, 200 мл метанола и 200 мл дихлорметана с перемешиванием при комнатной температуре добавили 4,6 г гидроксиламин-0-сульфокис- лоты. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре в смесь одной порцией добавили раствор 4,3 г карбоната натрия в 10 мл воды и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отделили фильтрованием и растворитель удалили в вакууме. Остаток подвергли хроматографи- ческой обработке в колонке с силикягелем. элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 10:1. а затем перекристаллизовали с использованием метанола и четыреххлористого углерода, в результате чего в виде белых кристаллов получили 8,0 г натриевой соли 7-хлор-1-(2,4-дихлорбен- зоил)-2,3-дигидро-4 (1 Н)-хинолинон-4-ок- сим-0-сульфокислоты.

Температура плавления. 176.5°С (с разложением),

ИК-спектрограмма (бромид калия, ): 1670,1395,1235.

ЯМР-спектрограмма (DMCO - de. частей на миллион): 3.05 (2Н,т.), 3,90 (2Н. т.), 7,25- 8,15 (6Н, м., ароматический).

Примеры с 12 по 129 сведены в нижеследующие таблицы 1-11 совместно с соответствующими данными ПК- и ЯМР-спектрограмм (обычно данные ЯМР- спектрограмм были получены при 90 мгГц, за исключением нескольких случаев, когда эти данные были получены измерениями при 60 мгГц, и эти случаи обозначены в таблицах звездочками () и температурой плавления или температурой разложения.

С целью проиллюстрировать полезность соединений настоящего изобретения ниже приведены данные по мочегонному, гипотоническому и противоотечному действию, а также по способности ликвидировать асциты для типичных соединений. (Данные сведены в таблице 4).

Что касается . свободнокислотные формы перечислены в вышеприведенной таблице 4, однако эти соединения могут быть также выделены в виде солей соответствующих кислот.

Экспериментальный пример 1. Мочегонное действие на собаках. Собак дворняжек весом от 7 до 15 кг содержали на привязи в течение ночи. Под анастезией посредством пентобарбитала (30 мг/кг живого веса внутривенно) животных обездвижили, положив их на спину, и в бедренную вену с помощью катетера со скоростью 0,15 мл/кг мин непрерывно вли0 вали физиологический солевой раствор. Затем у собак вскрыли брюшную полость и уретру соединили с канюлей таким образом, чтобы через 10-минутные периоды собирать мочу. Испытываемые соединения вводили

5 через вену и фиксировали изменения в количестве собираемой мочи. Процентное уве- личение количества собранной мочи рассчитывали по формуле, приведенной ниже. Увеличение (количество мочи, собран0 ной за 90-минутный период после введения в организм соединений (-{) количество собранной мочи, собранной за 30-минутный период перед введением соединения в организм хЗ.

5 Процентное увеличение количества собранной мочи (увеличение количества собранной мочи в результате действия соединения) : (увеличение количества собранной мочи за счет действия фуросеми0 да)х100.

Полученные результаты приведены ниже в таблице 5.

Все испытанные соединения проявили значительное мочегонное действие.

5 Экспериментальный пример 2.

Подавляющее действие на отеки лап у крыс, инициируемые каррагенином,

Испытываемые соединения или фенил- бутэзон через рот вводили в организм раз0 деленных на группы крыс расы Уистар (весом приблизительно 120 г), причем в каждой из таких групп имелось по 3-5 животных. Спустя 1 ч после введения активнодействующего соединения подкож5 но инъекцией в левую заднюю лапу животных вводили по 0.1 мл физиологического солевого раствора, который содержал 1 % каррагенина. До процедуры и спустя 3 ч после инъекции каррагенина измеряли объ0 ем каждой лапы и величину изменения объема делили на объем до инъекций каррагенина с целью рассчитать степень отечности. Для каждого соединения подсчитали дозу, которая обеспечивает 30%-е по5 давление отека, ЕОзо.

Полученные результаты приведены ниже в табл.6.

Экспериментальный пример 3. Гипотоническое действие на крысах с самопроизвольной гипертонией.

Испытываемое соединение через рот вводили в организм самцов крыс с самопроизвольной гипертонией, разделенных на группы (раса SHRS: весом от 250 до 300 г), причем в каждой группе содержалось от 3 до 5 животных; соединение вводили по одному разу в день последовательно в течение 7 дней. Среднее кровяное давление у крыс расы SHRs находилось в интервале от 170 до 190мм рт.ст. Кровяное давление измеряли до и после введения соединения с помощью плетизмографа,

Полученные результаты представлены ниже в табл,7.

Для всех испытываемых соединений наблюдали существенное гипотоническое действие.

Экспериментальный пример 4.

Ликвидация асцитов у мышей, имеющих опухоли,

Спустя 2 дня после внутрибрюшинной пересадки по 106 клеток на кождое животное (клетки мышиной лейкемии Р388), в качестве которых использовали мышей расы BDFi в возрасте 6-7 недель, внутривенно животным, разделенным на группы по 6 особей в каждой, у которых имелись опухоли, вводили испытываемые соединения. По истечении 5 ч после введения соединений измеряли объем асцитов, Степень ликвидации асцитов рассчитывали для каждого соединения по относительным объемам асцитов.

Результаты испытаний представлены ниже в табл.8.

Все испытанные соединения проявили существенное действие, по силе превышающее действие фуросемида в отношении ликвидации асцитов у мышей, имеющих опухоли.

Экспериментальный пример 5. Острая токсичность

Испытываемые соединения внутрибрю- шинно вводили в организм мышей расы ICR весом приблизительно по 20 г. разделенных на группы, в каждой из которых содержалось по 5 животных. Спустя 7 дней после этой процедуры определяли смертность среди животных. Полученные результаты приведены ниже в таблице 9.

Дозы соединений, использованных в вышеописанном эксперименте, значительно превышали те, которые требовались для их фармакологического действия. Таким образом, предлагаемые соединения, как это можно предположить, обладают широкими интервалами безопасных доз.

Как это проиллюстрировано экспериментальными примерами, описанными выше, предлагаемые соединения настоящего

изобретения обладают сильным мочегонным действием, которое может быть использовано при лечении и/или профилактике гипертонии, отеков и/или рассасывания асцитов, а также широким диапазоном безопасных дозировок, в котором они проявляют свое фармакологическое действие. Таким образом, предлагаемые соединения обладают большой полезностью при

0 лечении отеков, вызываемых функциональной недостаточностью сердца, почек или печени, гипертонии и роста раковых асцитов. 1-ацил-2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинон-4 -оксимовые производные настоящего изо5 бретения, отвечающие общей формуле (1), могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими или неорганическими основаниями. Типичными примерами таких солей соединений, отвеча0 ющих общей формуле (1), могут служить фармацевтически приемлемые соли, в частности соли щелочных металлов, например, натриевые соли, калиевые соли и тому подобное; соли щелочно-земельных металлов,

5 например, кальциевые соли и тому подобное: соли органических оснований, например, аммониевые соли, бензиламиновые соли, диэтиламиновые соли и тому подобное; соли аминокислот, например, аргини0 новые соли, лизиновые соли и тому подобное.

1-ацил-2,3-дигидро-4(1Н}-хинолинон-4 -оксимовые производные, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением,

5 могут быть использованы в виде фармацевтических композиций, например, в форме фармацевтических композиций, которые включают в себя 1-ацил-2,3-дигидро-4(1Н)- хинолинон-4-оксимовые производные со0 вместно с приемлемыми, используемыми в фармакологии носителями. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в твердой форме, например, в виде таблеток, гранул, порошков и капсул, или в жид5 кой форме, например, в виде водных растворов для инъекций или суспензий для инъекций, причем эти последние готовят с использованием суспендирующих основ для приготовления лекарств, продуктов Ту0 ин 80 или аравийской камеди. Такие композиции можно вводить в организм через рот или внутривенно, однако их можно также вводить подкожно, внутрикожно или внутримышечно. Более того такую композицию

5 можно приготовить в форме, пригодной для введения в организм ингаляционным путем, например, в виде аэрозольного препарата, для местного применения в виде мази или же в виде суппозиторий. Хотя дозы изменяются в зависимости от возраста и состояния

пациента, состояния и вида заболевания и тому подобного, в виде ежедневной дозы для взрослого человека, можно использовать приблизительно от 1 до 5000 мг, предпочтительнее примерно от 10 до 1000 мг.

Для сравнения выбраны следующие соединения:

Соединение 6 (как показано ниже), описанное в настоящем описании и выбранное в качестве типичного соединения из числа настоящих соединений, полученных с помощью способа настоящего изобретения.

Соединение 11 (как показано ниже), которое обладает наибольшей активностью среди известных соединений и выбрано в качестве известного соединения, обладающего аналогичной структурой.

В качестве широко используемого соединения выбран фуросемид.

Сравнительные эксперименты были проведены в отношении действия и эффективности следующими методами.

(Соединение 6) (Соединение 11)

Эксперимент 1

Мочегонная активность у крыс.

Крысам (самцам), не получившим корм накануне вечером, были назначены испытуемые соединения в объеме от 1 до 2 мл/кг Сразу после этого крысам орально был введен физиологический соляной раствор в объеме 25 мл/кг. Испускание мочи набл юдали через 5-часовой период после приема состава.

Мочегонная активность была продемонстрирована в процентах, при этом выделение мочи у крыс, которым был введен только физиологический соляной раствор, принята за 100%. Результат продемонстрирован в таблице 10.

При введении крысам в количестве 3 мг/кг (живого веса). Соединения 11 (табл.8), которое обладает наибольшей активностью из числа соединений, описанных в патенте США №4421919, которые имеют структурное сходство с соединениями из настоящего изобретения. Соединение 11 продемонстрировало мочегонную активность по отношению к Контрольной группе животных в размере 157%. Фуросемид, который до этого широко использовался, продемонстрировал 190%- ную мочегонную активность при дозировке 3 мг/кг внутривенного применения по отношению к контрольной группе животных.

В отличие от этого, соединение б из настоящего изобретения продемонстрировало 296%-ную значительную мочегонную активность при дозировке О 3 мг/кг, которая составляет одну десятую дозировки, в которой использовались два вышеупомянутые соединения.

Эксперимент 2. Мочегонная активность у собак.

Нечистокровные собаки (самцы и самки), которые с вечера не принимали пищу, были подвергнуты анестезированию при дозировке 30 мг/кг живого мяса, внутривенным способом с помощью пентабарбитала натрия, и им через рот был введен трахео- катетер и поддерживали искусственное дыхание с помощью прибора для длительного искусственного питания при условиях 20

мл/кг биение и 18 биений/мин. Бедренная вена собаки была рассечена и в нее была вставлена полиэтиленовая трубка с целью вливания физиологического соляного раствора. Затем была надрезана левосторонняя брюшная область собаки, левый мочеиспускательный канал (уретра) был рассечен и в него для сбора мочи была вставлена полиэтиленовая трубка. Левая почечная артерия собаки была рассечена, и катетер,

L-образная инъекционная игла которого соединена с полиэтиленовой трубкой, проткнули в нее (полная игла, канюля) для ввода лекарства. После операции физиологический соляной раствор влили при дозировке

3 мл/кг через бедренную вену и после этого с помощью насоса для внутривенного вливания начали непрерывное вливание физиологического соляного раствора при дозировке 0,1 мл/кг мин и в то же самое

время в почечную артерию ввели 10 мкг/кг фуросемида, и животные были оставлены приблизительно на один час. Прежде всего, было определено выделение мочи через 20- минутный период после приема,

Затем в почечную артерию ввели 10 мкг/кг фуросемида, и после этого были определены изменения в выделении мочи через 20-минутный период времени. Кроме того, во время, когда количество мочи после

прохождения 20 минут было стабилизировано, в почечную артерию было введено 10 мкг/кг испытуемых соединений, и были определены изменения в количестве мочи после прохождения 20 минут.

Оценка эффективности мочегонной активности осуществляется согласно следующей формуле.

Выделение мочи в 20-минутный период после назначения выделение мочи в 20-минутный период

до назначения

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы 1: , Изобретение относится к способу получения новы 1-ацил-2 3-длгидро-4(1Н)-хи- нолинон-4-оксимовых производных, обладающих сильным моче онным действием, которые могут быть использованы для лече-ния и/или профилактики гипертонии и/или отеков и/или ликвидации асцитов. Известен препарат фуросемид, усиливающий выделительную функцию почек.. Известен способ получения оксимов действием гидроксиламинов на альдегиды и кетоны Rb № R ninu K 0-g{0)t-0tt R3 f , C(0)R, где RI-(H- или изо)-Сь4-алкил(или галоидал- кил). нафтил, пиридил. тиенил, фенил (он мб замещен моно-или ди-радикалом Сьл- алкил(н- или изо-строения), N02. СРз, Сыал- коксигруппой или галоидом, R2 и Ra (равны или различны) -Н.СНз1 R4 и R5 (равны или различны) -Н, галоид. СНз. При этом связь, изображенная волнистой линией, отражает связь анти- или син-формы, или их солей, обладающих сильным мочегонным действием что может быть использовано в медицине для лечения и профилактики гипертонии и/или отеков, и/или ликвидации асцитов Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего кетона с гидроксиламино-0-сульфоновой кислотой в присутствии неорганического основания - карбоната калия (или натрия). Новые вещества более активны, чем фуросемид (до 423%). 11 табл. Цель изобретения - способ получения новых соединений с использованием известного способа образования оксимов по своим свойствам превосходящих известный препарат фуросемид того же назначения. Пример 1 Получение калиевой соли 7-хлор-2,3-дигидро-1-(2-метилбензоил)-4

Оценка

ДЦ V испытуемого соединения

Д U V фуросемида/сравнение с той же самой собакой/

Результат приведен в табл.11.

Фуросемид является контрольным соединением. При сравнении мочегонной активности Соединения 11 и Соединения 6 по отношению к собакам, не было обнаружено какой-либо мочегонной активности у Соединения 11. С другой стороны, Соединение 6 продемонстрировало значительную мочегонную активность на уровне 423% по сравнению с фуросемидом при введении одной и той же с фуросемидом дозы в почечную артерию.

В дальнейшем существо настоящего изобретения проиллюстрировано с помощью прилагаемых примеров, которыми, однако, его рамки не ограничиваются.

Формула изобретения

Способ получения производных 1-ацил- 2,3- дигидро-4(1 Н)-хинолинон-4-оксима-0- сульфоновой кислоты общей формулы

O-SOjH

5

где R i - алкильная группа разветвленной или неразветвленной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галоидированная алкильная группа разветвленной или неразветвленной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, нафтильная группа, пиридильная группа,, тиенильная группа, фенильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из алкильной группы разветвленной или неразветвленной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, нитрогруппа, низшая ал- коксигруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, трифторметильная группа и галоид,

R2 и R3 могут быть одинаковы или различны, водород или метильные группы.

RB и R4 могут быть одинаковы или различны, водород, галоид, метильные группы:

связь, изображенная волнистой линией, представляет связь анти-формы или син- формы, или их солей, отличающийся тем, что производное 1-ацил-2,3-дигидро- 4(Н)-хинолинона общей формулы

RS

hrV1

тГ 1 г й Со

R,

где Ri,R2,R3.R4 и RS имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с гидроксила- мино-0-сульфоновой кислотой в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия. Приоритет по признакам:

21)

1660, , 1260

25

6-Cl1650, , 1260

26

6-ci

27

Таблица 1

, 1260

, 1260

1330, 121(0 13ЙО, 1215

(2Н, с), 7,,89 (ЗН, м)

0,83 , м),1,98 ., -221.7

(1Н, м), 2,72(2Н, т),

3,86 (2Н. т),7,,82 (ЗН, м)

1,09-1,87 (пн, н),167,9

2,70 (2Н, т), 3,79 (2Н, т), 7,,83 (ЗН, м)

2,66(2Н, т), 3,79155,7

(2Н, т), 3,88 (2Н, с), 7,05-7,73 (Зн, м)

2,78 (2Н, т), 3,90(2Н,т)-1б9,5 Ь,Э8 (1Н, d), 7,60 (1Н, d), 7,30-7,87 (8ч, м)

Про.золжсмие i бл. 2

11:1

пи

-9

W

-Q-ocK5

ttjCO 0%

7-Cl 1650, 1385,

7-ci

1650,Й15,

1330,1240

105 23

HjCQ tai

7-Cl

106

.4

HiC CHj

7-ci

10/

7-ci 1655, 1380.

17

y//-ci

Cl

л //

ci -CH H

110 ib -C(CH,)J-cu, нci н

111

1 12

113

нннн

19

ННFCl

115

л /

и н ci u

HjC

Пцодолкение табл. 2

Uizii

1,25 (ЗН, т), 2,90138,0

(2H, т), 3,76 (2H, к), 3,76 (2H, т), 6,87-7,99 (7H, м)

2,83 (2H, т), 3,65129,0

(6H, c), 3,83 (ЗН, с), 6,77-7,99 (5H, н)

1270 2,81 (2H, т), 3,6 1127,0

(ЗН, с), 3,80 (ЗН, с), 6,,01 (6H, м)

1250 2,1k (ЗН, с), 2,25151,0

(3H, c), 2,80 (2H, т), 3,71 (2H, т), 7,16-3,03 6H, м)

125b 2,87 (2H, т), 3,85116,0

(2H, т), 7,16-8, (7H, м)

Cl

1660, 1395, 2,79 (2H, т), 137,5 12Й53,53 (2H, т),

7,2D-7,93,

(5H, м)

Cl

ci н

СЯ, Cl

Cl

нн

НFCl

1620, 1WO, U60

, Й10, 1280

1650, 1395, 1280

Io65, 1395,

1650, 4tOO,

1665, HOo, 1235

0,99 (ЗН. д), 168,7 2,81 (2H, n), 4,82 (1H, м), 7,05-7,82 (7H, M)

1,01 (3H, n). 159,6 1,30 (9H, c), 2, (2H, д), 4,82 (Ж, м), 7,28-7,80 (ЗН, м)

1,10 (ЗН, д), 196,7 З.в (2Н, д), . 3,60 (1Н, ч),

7,15-7,85 Г6Н, м)

2,83 (2Н, т), 221,7 3,55 (2Н, т), 7,,73 (5Н, м)

2,38 (2Н, т), 191,8 3,79 (2Н, т), 7,01-7,93 (7Н, м)

2,85 (2Н, т) 212,3 3, (2Н, т), 7,22-7,76 (7Н, м)

1380,

2,29 (ЗН, с), 2,81 (2Н, т), 3,78 (2Н, т), 7,05-8,98 (6Н, м)

200,6

25

1779246

26

Про/i тжение табл. 3

Таблица Ъ

Таблицаб

Таблицаб

Таблица

Мочегонная активность у крыс

Мочегонная активность у собаки

Тэблицав

ТаблицаЭ

Таблица 10

Т а б л и ц а 11