Способ получения производных 1-ацил-2,3-дигидро-4(IH)-хинолинон-4-оксима или их солей Советский патент 1992 года по МПК C07D215/42 A61K31/47 

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-ацил-2,3-ди- гидро-4(1Н)-хинолинон-4-оксима или к их солям, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики гипертонии, и/или отеков, и/или ликвидации асцитов.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих более высокой мочегонной активностью, чем структурный аналог, имеющий тот же вид активности, и чем фуросемид - препарат, применяемый в настоящее время.

Пример 1. Получение калиевой соли 7-хлор-2,3-дигидро-1-(2-метилбензоил)-4(1 Н)-хинолинон-4-оксим-0-сульфокислоты (соединение I).

Стадия 1.

В смесь 14,9 г 7-хлор-2,3-дигидро-1-(2- метилбензоил)-4(1 Н)-хинолинона, с 250 мл этанола добавляют 7 г гидроксиламингид- рохлорида и 8,5 г пиридина и эту смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 1000 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием, промывают, высушивают и перекристаллизовы- вают с этанолом, в результате чего в виде белых кристаллов получают 7-хлор-2,3-ди- гидро-1-(2-метилбензоил)-4(1Н)-хинолинон -4-оксим (выход 13,6 г).

Температура плавления 166,0- 168,4°С.

XJ Ю Ю Э fO VI

ИК-спектрограмма (бромид калия), 3330,1635,1400.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-de), ч./млн: 2,20 (ЗН, с), 2,81 (2Н, т), 3,77(2Н, т), 7,05-7,98 (7Н, м., ароматический).

Стадия 2.

13,6 г продукта стадии 1 растворяют в 250 мл дихлорметана и в раствор добавляют 7 г комплекса трехокись серы - пиридин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и в вакууме удаляют приблизительно 150 мл растворителя. К остатку добавляют 200 мл метанола, а затем в виде одной порции раствора 6 г карбоната калия в 10 мл воды и смесь подвергают обработке по процедуре, описанной в примере 6, в результате чего в виде белых кристаллов получают 13 г калиевой соли 7-хлор-2,3-дигидро-1-(2-метил- бензоил )-4(1 Н)-хинолинон-4-оксим-0-суль - фокислоты.

Пример 2. Получение калиевой соли 7-хлор-1-(2,4-дихлорбензоил)-2,3-дигидро- 4(1Н)-хинолинон-4-оксим-0-сульфокислоты (соединение II).

Стадия 1.

В смесь 17,5 г 7-хлор-1-(2,4-дихлорбен- зоил)-2,3-дигидро-4(1 Н)-хинолинона, полученного по примеру 5, с 250 мл этанола добавляют 7 г гидроксиламингидрохлорида и 8,5 г пиридина и смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч, После охлаждения реакционную смесь выливают в 1000 мл воды и впавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием, промывают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего в виде белых кристаллов получают 16 г 7-хлор-1-(2,4-дихлорбензоил)- 2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинон-4-оксима.

Температура плавления 230,7-232,3°С,

ИК-спектрограмма (бромид калия), 3250, 1635, 1420,945.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-de), ч./млн: 2,72 (2Н, т.), 3,57 (2Н, т.), 7,05-7,94 (6Н, м., ароматический).

Стадия 2.

16 г продукта стадии 1 растворяют в 250 мл дихлорметана и добавляют 7 г комплекса трехокись серы - пиридин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и в вакууме удаляют растворитель, К остатку добавляют 200 мл метанола, а затем одной порцией добавляют раствора:6 г карбоната калия в 10 мл воды, в результате чего в виде белых кристаллов получают 13 г калиевой соли 7- хлор-1-(2,4-дихлорбензоил)-2,3-дигидро-4 (1Н)-хинолинон-4-оксим-0-сульфокислоты,

Пример 3. Получение 6-хлор-2,3-ди- гидро-1-(1-оксопропил)-4(1Н)-хинолинон-4

-оксим-0-уксусной кислоты.

В смесь 7,7 г бромуксусной кислоты с

6,5 г гидроокиси калия с 60 мл воды с охлаждением в бане со льдом осторожно добавляют 12,7 г 6-хлор-2,3-дигидро-1-(1-ок- сопропил)-4(1 Н)-хинолинон-4-оксима. Эту смесь перемешивают в течение 24 ч при

комнатной температуре, затем ее подкисляют добавлением 2 н.соляной кислоты до величины рН, равной 3,0, на ледяной бане. Подкисленную смесь выливают в 150 мл воды, а затем подвергают встряхиванию с

500 мл зтилацетата. Органический слой промывают один раз 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. В вакууме удаляют растворитель и остаток подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем, элюи- руя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 9:1, в результате чего в виде белых кристаллов получают 10,5 г 6-хлор2,3-дигидро-1-(1-оксопропил)-4(1 Н)-хиноли- нон-4-оксим-О-уксусной кислоты,

Температура плавления 142,8-144,0°С, ИК-спектрограмма (бромид калия), см 1: 3300-2800, 1740, 1650, 1480, 1390.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-de), ч./млн; 1,03 (ЗН, т.), 2,52 (2Н, к.), 2,84 (2Н, т.), 3,79 (2Н, т,), 4,69 (2Н, с.), 7,26-7,75 (ЗН, м., ароматический).

П р и м е р 4. Получение монометилового эфира 6-хлор-2,3-дигидро-1-(1-оксо- пропил)-4(1Н)-хинолинон-4-оксим-0-фосфор- ной кислоты.

В холодный (-75°С) раствор 7,5 г 6-хлор- 2,3-дигидро-1-(1-оксипропил)-4(1Н)-хинолинон-4-оксима в 150 мл водного тетрагидро- фурана по каплям в течение 30-минутного периода в токе азота добавляют 21 мг 1,6 н.раствора бутиллития в н-гексане и перемешивание продолжают в течение еще

30 мин при температуре -75°С. В эту смесь по каплям в течение 30-минутного периода при температуре-75°С добавляют 4,9 г ме- тилдихлорфосфата и перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем при (-70)

- (-60)°С - в течение 2 ч, Далее реакционную смесь осторожно нагревают до 0°С и подкисляют добавлением нормальной солянсй кислоты до величины рН, равной 2,0. Подкисленную смесь перемешивают в течение

5 ч при комнатной температуре, после чего ее выливают в 200 мл воды и подвергают встряхиванию с 500 мл этилацетата, Органический слой промывают один раз 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. В вакууме удаляют этилацетат и остаток подвергают хроматографической обработке в колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 19:1, в результате чего в виде белых кристаллов получают монометиловый эфир 6-хлор-2,3-ди- гидро-Ц1-оксопропил)-4(1Н)-хинолинон-4-ок- сим-0-фосфорной кислоты (выход 7,2 г).

Температура плавления 71,0-75,0°С.

ИК-спектрограмма (бромид калия), 3420,2950, 1680, 1395, 1195.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-de). ч./млн: 1.01 (ЗН, т.), 2,50 (2Н, к.), 2,88 (2Н, т.), 3,62 (ЗН, д.), 3,78 (2Н, т), 7,22-7,85 (ЗН, м„ ароматический).

Пример 5. Получение 6-хлор-1-(2,4- дихлорбензоил)-2,3-дигидро-4(1Н)-хиноли- нон-4-оксиммезилата.

В смесь 10,0 г 6-хлор-1-(2,4-дихлорбен- зоил)-2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинон-4-окси- ма с 4,1 г триэтиламина и 150 мл дихлорметана при -20°С с перемешиванием по каплям добавляют 3,5 г метансульфонилх- лорида. Эту смесь перемешивают при -20°С в течение 30 мин и добавляют в нее 300 мл дихлорметана. Далее реакционную смесь последовательно промывают нормальной соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. В вакууме удаляют растворитель и остаток перекристаллизовыва- ют с использованием диэтилового эфира и н-гексана, в результате чего в виде белых кристаллов получают 6-хлор-1-(2,4-дихлор- бензоил)-2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинон-4- оксиммезилат (выход 11 г).

Температура плавления 197,4-198,1°С.

ИК-спектрограмма (бромид калия), 1660, 1365, 1180.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-de), ч./млн: 3,03 (2Н, т.), 3,38 (ЗН, с.), 3,72 (2Н, т.), 7,12- 7,92 (6Н, м., ароматический).

Аналогично получены соединения, приведенные в табл. 1.

Мочегонное действие на собаках.

Собак дворняжек массой от 7 до 15 кг содержали на привязи в течение ночи. Под анастезией посредством пентобарбитала (30 мг/кг живой массы внутривенно) животных обездвижили, положив их на спину, и в бедренную вену с помощью катетера со скоростью 0,15 мл, кг/мин непрерывно вливали физиологический солевой раствор. Затем у собак вскрыли брюшную полость и уретру соединили с канюлей так, чтобы через 10-минутные периоды собирать мочу. Испытываемые соединения вводили через

0

5

0

вену и фиксировали изменения в количестве собираемой мочи. Процентное увеличение количества собранной мочи рассчитывали по формуле, приведенной ниже.

Увеличение количества собранной мочи равно количеству мочи, собранной за 90-минутный период после введения в организм соединения, минус количество мочи, собранной за 30-минутный период перед введением соединения в организм и умноженное на 3 .

Процентное увеличение количества собранной мочи равно отношению увеличения количества собранной мочи в результате действия соединения и количества собранной мочи за счет действия фуросемида, умноженному на 100,

Биологические испытания «osojKк-оа

Yrt

ЧАн

CHS

1н

чч

Соединение I Соединение II (известное)

Мочегонная активность у крыс.

Крысам (самцам), не получившим корм накануне вечером, были назначены испытуемые соединения в объеме от 1 до 2 мл/кг. Сразу после этого крысам орально был введен физиологический соляной раствор в объеме 25 мл/кг. Испускание мочи наблюдали через 5-часовой период после приема состава.

Мочегонная активность была продемонстрирована в процентах, при этом выделение мочи у крыс, которым был введен только физиологический соляной раствор, принята за 100%. Результат продемонстрирован в табл.2.

Соединение I продемонстрировало мочегонную активность по отношению к контрольной группе животных в размере 15%. Фуросемид продемонстрировал 190%-ную мочегонную активность при дозировке 3

мг/кг внутривенного применения по отношению к контрольной группе животных. Соединение II продемонстрировало 296%-ную значительную мочегонную активность при дозировке 0,3 мг/кг, которая составляет одну десятую дозировки, в которой использовались два упомянутые соединения. Мочегонная активность у собак. Нечистокровные собаки (самцы и самки), которые с вечера не принимали пищу, подвергнуты анестезированию при дозировке 30 мг/кг живой массы внутривенным

способом с помощью пентобарбитала натрия, и им через рот введен трахео-катетер, поддерживая искусственное дыхание с помощью прибора для длительного искусственного дыхания при условиях 20 мл/кг биений и 18 биений/мин. Бедренная вена собаки рассечена и в нее вставлена полиэтиленовая трубка с целью вливания физиологического соляного раствора. За- тем надрезана левосторонняя брюшная область собаки, левый мочеиспускательный канал (уретра) рассечен и в него для сбора мочи вставлена полиэтиленовая трубка. Левея почечная артерия собаки рассечена, и катетер, L-образная инъекционная игла которого соединена с полиэтиленовой трубкой, проткнули в нее (полая игла, канюля) для ввода лекарства. После операции физиологический соляной раствор влили при до- зировке 3 мл/кг через бедренную вену и после этого с помощью насоса для внутривенного вливания начали непрерывное вливание физиологического соляного раствора при дозировке 0,1 мл/кг-мин и в то же самое время в почечную артерию ввели 10 мг/кг фуросемида, и животные оставлены приблизительно на 1 ч. Прежде всего, определено выделение мочи через 20-минутный период после приема. Затем в почечную артерию ввели 10 мкг/мг фуросемида, и после этого определены изменения в выделении мочи через 20-минутный период времени. Кроме того, во время, когда количество мочи после прохождения 20 мин стабилизировано, в по- чечную артерию введено 10 мкг/кг испытуемых соединений, и определены изменения в количестве мо чи после прохождения 20 мин.

Оценка эффективности мочегонной ак- тивности осуществляется согласно следующей формуле: AUV равно разнице выделенной мочи в 20-минутный период после назначения и до назначения.

Оценка з

Дц V испытуемого соединения

Д U V фуросемида ( сравнение с той же самой собакой

Результат приведен в табл. 3.

Фуросемид является контрольным сое- динением. При сравнении мочегонной активности соединений И и I по отношению к собакам, не обнаружено какой-либо мочегонной активности у соединения II. Соединение I продемонстрировало значительную мочегонную активность на уровне 423% по сравнению с фуросемидом при введении одной и той же с фуросемидом дозы в почечную артерию.

Что касается сравнения мочегонной ак- тивности при введении фуросемида и соединений I и II в бедренную вену, то она приведена в табл. 4.

Мочегонная активность на собаках в случае с фуросемидом составляет 100.

Формула изобретения Способ получения производных 1-ацил- 2,3-дигидро-4(1 Н)-хинолинон-4-оксима общей формулы -

й«

R,

R,

}Г

До

R,

где RI - фенил, который может быть замещен 1-2-мя заместителями, выбранными из С1-С4-алкила, галоген или гидроксильная группа;

R2 и Рз - водород;

R4 - сульфогруппа;

RS и RS идентичные или различные - водород, галоген, гидроксильная группа, а связь, обозначенная волнистой линией, представляет собой связь антиформы или син-формы,

или их солей, отличающийся тем, что производные 1-ацил-2,3-дигидро-4(1 Н)-хи- нолинона общей формулы

R5,

з

Hj

г4R

СО R,

где RI - RG, RS и Re имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с гидроксила- мином и полученный оксим вводят в реакцию с комплексом трехокиси серы с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,

Приоритет по признакам:

02.05.86при RI - фенил, который может быть замещен 1-2-мя заместителями, выбранными из группы метила или галоида; R2 и RS - водород, RA - сульфогруппа; RS и Re - одинаковые или различные водород или галоид.

15.04.87при Rt - фенил, который может быть замещен 1-2-мя заместителями, выбранными из группы С1-С4-алкила, галоид, или гидроксил; Ra и Ra - водород; RA - сульфогруппа; RS и Re одинаковые или различные - водород, галоид или гидроксилы.

10

Таблица 1

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных 1-ацил-2,3-дигидро-4(1 Н)-хи- нолинон-4-оксима общей ф-лы СН iCH-C-c N , г ОН i CH-C-N(C bKftj) - СЦл G где Ri - фенил, возможно моно- или дизамещенный Ci-C-i-алкилом, галогеном, гидро- ксилом; Ra и Рз - Н, R4 - сульфогруппа; RS и Re (равны или различны) - Н, галоген, гидро- ксил; волнистая связь к группе OR4 - связь антиформы или син-формы, или их солей, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики гипертонии и/или отеков, и/или ликвидации асцитов. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего замещенного 1-ацил- 2,3-дигидро-4(1Н)-хинолинона с гидрокси- ламином с последующей обработкой комплексом трехокиси серы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые вещества более активны, чем фуросемид. 4 табл.

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Продолжение табл.4