Способ получения дигидрохлорида тригидрат 2-(1-пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазола Советский патент 1992 года по МПК C07D417/04 C07D417/04 C07D233/64 C07D277/42 

Изобретение относится к способу получения кристаллической гидратированной соли 2-(1-пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4- имидазолил)тиазола конкретно дигидрохлорида тригидрата.

Тригидрат 2-(1-пентил-3-гуанидино-4- имидазолил)тиазол дигидрохлорида имеет явные преимущества перед безводным ди- гидрохлоридом Рейтера, который является аморфным, менее легко очищается, и менее подходит для составления рецептуры и использования в качестве лекарства для людей.

Цель изобретения - получение новой кристаллической соли производного 2-(1-ал- кил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4-имидаэолил) тиазола. имеющей преимущества в фармакологическом отношении перед известными аналогами.

Кристаллический тригидрат 2-(1-пен- тил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4-имидазолил) тиазол дигидрихлорида получают кристаллизацией из разбавленной водной хлористоводородной кислоты, произвольно разбавленной растворимым в воде органическим растворителем, таким как ацетонитрил при температурах обычно в пределах от 0 до 50°С. Если необходимо, то его перекристаллизируют из водных растворителей (например, вода/ацетонитрил) в тех же температурных пределах. При температуре ниже 50°С и давлениях окружающей среды тригидрат стабилен и остается в той же кристаллической форме тригидрата. При температурах выше 50°С (например, при 70°С и давлении окружающей среды) теряет воду ди- гидратации, но легко восстанавливает воду во время хранения при температуре окружающей среды и высокой относительной влажности. Тригидрат проявляет сильную эндотермию при 107-107°С в дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 1. Тригидрат 2-(1-пентил-3- гуанидино)-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазол дигидрохлорида

VJ VI

Ю

ю ел

ю

со

Аморфный дигидрохлорид 2-(1-пентил- 3-гуанйдино)-4(2-метил-4-имидазолил)тиаз- ол был получен известным способом. Так, 8,1 г соли дигидробромида растворяют в 150 мл НаО при 50°С. При перемешивании в течение 1 ч добавляют NaaCOa НаО (8,86 г) в 80 мл НаО. После дополнительного перемешивания в течение 0.5 часа при температуре окружающей среды основание регенерируют фильтрацией и частично вы- сушивают за 48 часов в вакууме. Всю порцию помещают в 200 мл ацетона, осветляют фильтрацией и фильтрат подкисляют 3,4 мл 12 NHC и разбавляют 100 мл свежего ацетона. Регенерация фильтрацией и сушка при 60°С в вакууме в течение 24 часов дает 6,3 г аморфного дигидрохлорида.

Вычислено, %: С 41,71; Н 6,19; N 22,45,

Ci3HioN6S(HCI)2-0,5H20

Найдено, %: С 41,90: 41,60; Н 6,20; 6,23; N 22,65; 22,48.

Это вещество (3,01 г) растворяют в 75 мл H2U при перемешивании. Добавляют 0,3 г активированного угля, смесь перемешивают 15 мин и затем фильтруют. К фильтрату добавляют концентрированную HCI (25 мл). Через несколько минут началась кристаллизация. После гранулирования в течение 1 часа кристаллическое целевое вещество регенерируют фильтрацией, промывают 4 мл Н20 высушивают воздухом в течение 18 часов (2,9 г); содержание воды 16.6%. Продукт промывают небольшим количеством ацетона или измельчают в 60 мл CHaCN в течение 2 часов и вновь фильтруют для облегчения сушки.

Продукт произвольно кристаллизуют растворением 3,4 г тригидрата в 34 мл Н20, нагревая до 50°С. Поддерживая температуру при50°С добавляют СНзСЫ (280мл). Мед- ленно смесь охлаждают при перемешивании до 20°С. Кристаллизация началась при 32°С. Продукт регенерируют как тригидрат (содержание воды 12,75%) без измененных физических свойств. Формула изобретения Способ получения дигидрохлорида три- гидрат 2-(1 -пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил- 4-имидазолил)тиазола, отличающийся тем, что осуществляют кристаллизацию 2-(1- пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4-имидазо - лил)тиазола дигидрохлорида из разбавленной водной хлористоводородной кислоты и ацетона.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению дигидрохлорида тригидрат 2 (1 -пентил-3-гуанидино)-4-(2-метип-4 имидазолил)тиазола, который может быть использован в фармакологической промышленности. Цель - выявление соединений, имеющих преимущества в фармакологическом отношении перед известными соединениями. Получение ведут кристаллизацией 2-(1-пентил)-3-гуаниди- но)-4-(2-метил 4-имидазолил)тиазола дигидрохлорида из разбавленной водной хлористоводородной кислоты и ацетона Ё