Способ получения 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-(2-алкил-4-имидазолил)тиазолов Советский патент 1992 года по МПК C07D417/04 A61K31/425 C07D417/04 C07D233/64 C07D277/48 

где К2 имеет укатанное значение, в присутствии кислотного катализатора или кислотно-аддитивную солъ соединения формулы (II) подвергают нзаимо- действию с по меньшей мере одним эквивалентом амина формулы

(III)

где K,j имеет указанные значения, при нагревании возможно в среде реак- ционно-инертного растворителя.

Применяемый реакционно-инертный растворитель не взаимодействует с исходными материалами или промежуточными продуктами таким образом, чтобы неблагоприятно влиять на выход целевого вещества. С -0 -Алкил относится к группам алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-5 атомов углерода, и К -бензил, пентил или 2-метилбутил.

Для осуществления способа применяют выделенную моно- или дикислотно- аддитивную соль соединения формулы (II), тем самым давая источник необ- ходимого кислотного катализатора. Кислотным катализатором может быть сильная кислота (например, HBr, HCl или pCHjC H SOjH) или слабая кислота (например, или ) . Наибо- лее предпочтительно использовать соль дигидрохлорида соединения формулы (II). Соль нагревают с по меньшей мере одним молярным эквивалентом К ККл-амина. Температура реакции выпе температуры окружающей среДы и должна быть в пределах 50-150°с, предпочтительно 95-115°С. При температурах выше температуры кипения амина, реакцию необходимо осуществлять под дав- лением. Реакция произвольно осуществляется в присутствии реакционно-« инертного растворителя в качестве разбавителя, но предпочтительно осуществлять реакцию в чистом виде в присутствии избытка амина, например 5-20 молярных эквивалентов.

Реакцию легко контролировать тонкослойной хроматографией и высокоэффективной жидкостной хроматогра- фи ей.

Кристаллический трнгидрат 2-(2- пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4- нмидазолил)тиазол днгидрохлорида получают кристаллизацией из водной хлористоводородной кислоты, произвольно разбавленной растворимым в воде органическим растворителем, таким как ацетонитрил, при темиерату-

Q ,

0

5

pax обычно в пределах . Ксли необходимо, то его иерекрнсталлиэуют из водных растворителей, например вода, ацетонитрил, в тех же. температурных пределах. При температуре ниже 50°С. и давлениях окружающей среды тригидрат стабилен и остается в той же кристаллической форме тригид- рата. При температурах выше 50°С, например при /(I С и Давлении окружающей среды он теряет воду дигидра- тации, но легко восстанавливает воду во время хранения при температуре окружающей среды и высокой относительной влажности, Тригидрат проявля-

Q

ет сильную эндотермию при 1(17-109 С в дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 1. Тригидрат 2-(1-пен- тил-3-г уа н иди но)-4-(2-метил-4-имид а- золил)тназол днгидрохлорида.

Способ А.

В трехгорлую круглодонную колбу 50 мл, снабженную лорциальным конденсатором горячего орошения, термометром и механической мепалкой, помещают пентиламин (150 г 1/2 ммоль) и 2- гуанидино-4-(2 метил-4-имидазолил)тиа- зол дигидрохлорид (10 г, 23,8 ммоль). Густую суспензию нагревают с обратным холодильником (104 С) под действием азота, и приблизительно при 90 С реакционная смесь становится гомогенной. Анализы тонкослойной хромато- графии и высокоэффективной жидкостной хроматографии показывают, что реакция завершена. Густой коричневый сироп охлаждают до 50°С, а затем добавляют 130 мл ацетона с последующим добавлением 12 мл концентрированной HCl . Осаждаются твердые вещества. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и гранулируют 1 ч. Твердые вещества фильтруют, промывают ацетоном и сугаат воздухом при температуре окру- жающей среды. Получают 6,93 г сырого высушенного вещества (выход 48/0.

Сырой продукт растворяют в 80 мл теплой (45°(;) смеси ацетона и воды (1:1) и обрабатывают 1,0 г активированного угля. Обработанный углем раствор фильтруют через воронку, покрытую диатомовой землей, и фильтровальную подушку промывают 11 мл смеси ацетона и воды (1:1). ильтрат переносят в чистую колбу и охлаждают в ледяной ва нне. Медленно добавляют концентрированную HCl (32 мл). Тпердые вшцества оседают после того, как добавляют приблизительно 2(1% концентрированной кислоты. После окончания добавления кислоты твердые вещества гранулируют 1 ч при температуре окружающей среды. Белое твердое вещество фильтруют, промывают ацетоном и сушат на воздухе, что дает кристаллическую соль тригидрата ди гидрохлорида (5,85 г, общий выход 41,5%). Исследования с помощью поляризационного микроскопа показывают похожие на иголки кристаллы.Дифференцированное сканирование показывает основную эндотермию при Ю7 109°С, не меняющуюся при сушке вакуумом без нагревания.

Вычислено, %: С 57,22; Н 6,74; N 20,604; S 7,64; С1 16,90; Н.О 12.87

С,гн20к6ь.(нс1)2-(н2о)з

Найдено, %: С 36,97, Н 6,57, N 19,89; S 7,82} Ci 16,83/ Н2 13,32.

При хранении при температурах выше 50°С продукт теряет воду. Например, через одну неделю при 70°С уровень воды уменьшается до 5,69%. При уравновешивании при комнатной температуре и 84% относительной влажности в течение двух недель тригидрат восстанавливается.

При анализе найдено, %: С 37,02; Н 6,66; N 19,83; Н20 13,45.

При сушке в вакууме при 65°С до постоянного веса исследование под микроскопом показывает, что полученное безводное вещество аморфное. Дифференциальная сканирующая калориметрия больше не показывает эндотермию при 107-109°С. Анализы высокоэффективной жидкостной хроматографии осуществляют на микро-HONDAPAK Ц 18 колонне (7,8 мм, 11 х 30 см) используя UV-детектор (254 мм). Растворитель для элюирования, содержащий водный буфер и метанол (1:1), пропускают со скоростью 1 мл/мин. Буфер содержит 0,05 М КН2Р04, 0Г1 М Na гексансульфо- ната и 0,1Х триэтиламина, рН которого доводят до 3,0 с помощью фосфорной кислоты.

Анализы тонкослойной хроматографии осуществляют на Merk Pre-Coated сили- кагель-пластинах (60V-254), используя в качестве растворителя для элюиро- вания смесь метанола, воды и диэтил- амина в соотношении 20:4:1,

5

0

5

5 0 5 0

0

5

Меняя соотношение реагентов, время реакции и температуру, получают результаты, приведенные в таблице.

Способ В.

8,1 г соли днгидробромида аморфного дигидрохлорида 2-(1-пентил-3-гуа- нидино)-А-(2-метил-4-имида золнл) - тиазола растворяют в 150 мл Н-О при 50 С. При перемешивании в течение 1 ч добавляют Ка(Х)3 Н20 (8,86 г) и 80 мл . После дополнительного перемешивания в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды основание регенерируют фильтрацией и частично высушивают за 48 ч в вакууме. Всю порцию помещают в 200 мл ацетона, осветляют фильтрацией, фильтрат подкисляют 3,4 мл 12 N НС1 и разбавляют 100 мл свежего ацетона. Регенерация фильтрацией и суика при 60 С в вакууме в течение 24 ч дают 6,3 г аморфного дигидрохлорида.

. Вычислено, %: С 41,71; Н 6,19; N 22,45.

cyyj6s.(Hcix,-0,

Найдено, X: С 41,90; 41,60; Н 6,20; 6,23; N 22,55; 22,48.

Это вещество (3,01 г) растворяют в 75 мл HgO при перемешивании. Добавляют 0,3 г активированного угля, смесь перемешивают 15 мин и затем фильтруют. К фильтрату добавляют концентрированную НС1 (25 мл). Через несколько минут начинается кристаллизация. После гранулирования в течение 1 ч кристаллическое целевое вещество выделяют фильтрацией, промывают 4 мл и суиат воздухом в течение 18 ч (2,9 г). Содержание воды 12,6%, физические свойства, как у вещества по способу А. Продукт промывают не большим количеством ацетона или измельчают в 60 мл CHjCN в течение 2 ч и вновь фильтруют для облегчения сушки.

Продукт лерекристаллизовывают растворением 3,4 г тригидрата в 34 мл Н20, нагревая до 50°С. Поддерживая температуру 50°С, добавляют CHjCN (180 мл). Медленно смесь охлаждают при перемешивании до 20 с. Кристаллизация начинается при 32 С. Тригидрат (содержание воды 12,95%) выделяют без измененных физических свойств.

Пример 2. (2-Метилбу тил)-3-гуанидино -4-(2 метил-4-имида- золил)тиазол.

В трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл помещают рацемический 2- метилбутиламин (125,0 г, 1,43 моль) и 2-гуаннднно-4-(2 метил-4 имидаяо- лид)тназол дигидрохлорил (А2,2 г, 0,143 мольК Смесь нагревают 19 ч с обратным холодильником, после чего высокоэффективная жидкостная хрома- тография показывает, что реакция завершена. Летучие соединения удаляют из реакции дистилляцией при атмосферном давлении и затем охлажденный концентрат (П°С) растворяют в 525 мл ацетона. При хорошем перемешивании медленно добавляют 50 мл концентрированной НС1, что дает густую суспензию (40°С). Смесь охлаждают до 25° С и гранулируют 2 ч. Твердые вещества фильтруют, промывают 100 мл ацетона и сушат воздухом при температуре окружающей среды. Получают розоватое твердое вещество (36,5 г, выход 70%).

Сырой твердый продукт растворяют в ацетоне (316 мл) и воде (316 мл), а затем добавляют 2,0 г активирован- ного угля. После 10 мин перемешивания смесь фильтруют через диатомовую землю и получают желтый фильтрат. К фильтрату медленно добавляют концент- рированную HCl, а затем смесь перемешивают в течение 5 мин и получают белую густую суспензию. Добавляют остаток (173 мл) концентрированной НГЛ, а затем суспензию гранулируют в течение 1,5 ч при 25°С. Твердые вещества фильтруют, промывают ацетоном и сушат на воздухе ночь. Получают белый кристаллический тригидрат дигидрохло- рида (33,2 rj выход перекристаллиза- ции У2%).

П р и м е р 3. 2-(1-Кензил-3-гуа- нидино)-4-(2-метил-4 имидазолил)- тиазол.

Способом предыдущего примера при времени реакции 2 ч и 1ЮдС бензил- амин и 2-гуанидино 4(2-метил 4- имидазолил)TH;I зол дигидрохлорид преобразуют в сырой целевой продукт, выделенный с выходом 26-44% высокоэффективной жидкостной хроматографней

П р и м е р 4. Капсулы, содержащие 100 мг 2(1 пентил 3 туанидино)- 4-(2-метил--4 имидазолил)тиаэола.

Тщательно перемешивают следующие вещества в указанных пропорциях,. мае.ч.:

2-(1-Пентил-З-гуани- ди но)-4-(2-метил 4-.

5 О Q

и мш i, я з ол ил) ти а з о л дигидрохлорид тригидрат 144,9 Лактоза (безводная) 173,8 Крахмал 1500Г/3,8 Стеарат магния 7,5 144,9 мг тригидрата дигихрохлори- да - эквивалент 100 мг безводного свободного основания, т. е. 100 мгА (100 мг активности).

1 Твердые желатиновые капсулы подходящего размера наполняют 500 мг смеси для образования 100 мгА/капсул4 Эти капсулы показали хорошую химическую и физическую стабильность после хранения при разных условиях (96% лекарства выделилось в течение 15 мин в воде при использовании обычного метода растворения).

Капсулы, содержащие 50 мгА, приготавливают аналогично, используя 500 мгА смеси, состоящей из | 72,5 мае.ч. тригидрата дигидрохло- рида, 211,2 маСоЧ. каждого безводной лактозы и крахмала 1500 и 5,1 мае.ч. стеарата магния.

Фор м у ла изобретения 1. Способ получения 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-А-(2-алкил-4 имида-; золил)тиазолов формулы

5

NH N

R.-N S 1 Н Н

1.Н

(II

где К - бензил или Cf-Oy-алкил, К - C -Cj-алкил, отличающийся тем, что, с целью повышения безопасности процесса, соединение формулы,

NH (i)

H-N -N S; | Н Н ь

где К2 имеет указанное значение, в присутствии кислотного катализатора или кислотно-аддитивную соль соединения формулы (II) подвергают взаимодействию с по меньшей мере одним эквивалентом амина формулы

(III)

где К имеет указанные значения, при нагревании .возможно в среде реакционно-инертного растворителя.

2. Способ ноп.1, о т л и ч л ю щ и и с я тем,что получают печеной

продукт формулы(I), где Kg- метил.

3. Способ по и.1, отличающийся тем, что берут кислотно- аддитивную соль соединения формулы (II) н молярном избытке амина формулы (III ) .

4. Способ поп.1, отличающийся тем, что берут дигидрохло- РИД соединения формулы (II ).

Ь. Способ по п.4, отличающийся тем, что берут соединение формулы (III), где Kf - пентил.

h. Способ по п.4, о т л и чающийся тем, что берут соединение формулы (III), где К - бенчил.

7. Способ по п.4, о т л и ч а ю - щ и и с я тем, что берут соединение формулы (III), где К - 2-метнлбутил.

8. Способ по п.3, отличающий с я тем, что берут соединение формулы (III), где К - пентнл.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что берут ацетат соединения формулы (II).

Ю, Способ по п.8, отлнча ю - щ и и с я тем, что берут п-толуол- .сульфонат соединения формулы (II ) .

Изобретение касается гетероцик- лических веществ, в частности получения 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-

Уксусная кислота. п-Толуолсульфоновая кислота.

# Анализ высокоэффективной жидкостной хромато- графией.