Способ получения доксепиновой или пиридоксиновой,или 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазольной,или пирбутерольной,или изопротеренольной,или тримазозиновой соли пироксикама Советский патент 1988 года по МПК C07D417/12 

Изобретение касается производнь:х пироксикама, в частности получения док- сепиновой, пиридоксиновой, 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазоль ной, пирбутерольной, изопротереноль- ной или тримазозиновой соли пироксикама, обладающих противовоспалительными свойствами и меньшим побочным эффектом на желудочно-кишечный тракт, которые могут применяться в медицине

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется- следующими примерами.

П р им е р I. Доксепиновая соль пироксикама.

Пироксикам (1,66 г; 0,005 моль) в атмосфере азота частично растворяют в 60 мл CHjOH. К содержимому добавляют доксепин (1,40 г} 0,005 моль в 40 МП , после чего в течение минуты Получают светлый раствор.Смес перемешивают в течение 15 мин, затем выпаривают до. сухого остатка под вакуумом с целью получения после извлечения из тигля и сушки при под вакуумом целевого продукта в виде свободно текущего порошка желтого цвета в количестве 2,58 г. Х.пл. 115-1П С. ИК-спектр (в КВг) включает ИН-амидный 1ШК при 2,93 мк, пик при величине 3,3 мк (отсутствующие в смеси пироксикама и доксе11ина), laiK карбониламида при 6,05 мк и SO4, при 7,55 и 8,55 мк.

Вычислено для С., ,,:

С 66,87; Н 5,61; N У,17.

Найдено,%: С 66,84; Н 5,67; N 9,10.

П р и м е р 2. Ниридоксиновая соль пироксикама.

Пиридоксин (0,846 г; 0,005 моль) растворяют в 100 мл СНиОН, Пироксикам (1,66 г; 0,005 моль) растворяют в 100 МП ,, к содержимому добавляют раствор пиридоксина. Полученный раствор выпаривают под вакуумом, высушивают над и получают 2,15 г целевого продукта. Т.пл. 178°G ;. (разл.). ИК-спектр (в КВг) показывает относительно рез1сие пики и отли- чается от физической смеси пиридоксина и пироксикама в соотношении 1:1

Вычислено для , /,,: С 55,19; Н 4,83; N П,8.

Найдено,%: С 55,01, Н 4,54; Н 11,48.

Пример 3. 2-гуанидино-4-(2- метил-4-имидазолил)тиазольная соль пироксикама.

Пироксикам (0,994 г; 0,003 моль) суспендируют в 20 мл . К содержимому добавляют 2-гуанидино-4-(2- метил-4-имидазолил)тиазол (0,667 г; 0,003 моль) в 25 мл CHjOH. Суспензию подвергают перемешиванию в течение 75 мин до ее превращения в густую массу без видимого изменения. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин, получая в течение 2 мин светлый раствор. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осветляют путем фильтрования (удалив 120 мг белого осадка). Маточную жидкость выпаривают до сухого остатка под вакуумом с целью получения после удаления из колбы и сушки при 45°С под глубоким вакуумом целевого продукта в виде свободно текущего порошка в количестве 1,30 г, Т.пл. 182 с (с разл.). ИК-спектр (в КВг) включает широкую полосу в диапазоне 2,90-4,3 мк Омультиплет НН и ); 5,87 мк (карбониламид) и 7,52 и 8,55 мк (SOj).

Вычислено для C,jH2j04N9S, х X 0,75 НгО,%: С 48,71; Н 4,35; N 2,22.

Найдено,%: С 48,53; Н 4,38; N22,47.

П р и м е р 4. Пирбутерольная соль пироксикама.

Осветленный раствор пирбутерола (2,35 г, 0,0096 моль) в 25 мл в атмосфере азота добавляют к суспензии пироксикама (3,17 г; 0,0096 моль) в 50 мл и получают практически светлый раствор, который после перемешивания в течение 20 мин осветляют путем фильтрации ,и выпаривают до сухого остатка под вакуумом с получением после слития из колбы и сушки в эксикаторе над Р 0 у под глубоким вакуумом в течение 20 ч 5,52 г целевого продукта. Т.пл. 98°С (с разл.). Небольшая часть этого продукта после сушки при 58°С в течение 16ч под глубоким вакуумом расплавляется при с разложением.

Вычислено для Н,0,%: G 55,00; И 5,98; N 11,87.

Найдено,%: С 54,66; Н 5,92; К 11,74.

,Hj,0,N,S-H,0,% W 11,87.

Массу указанного материала (5,20 г) высушивают до 4,90 г путем сушки под глубоким вакуумом при в течение 66 ч. ИК-спектр (в КВг) включает широкий пик 2,75 - 4,2 мк (NHj); 6,12 мк (карбонил- амид) и 7,58 и 8,55 мк (ВО,).

Вычислено для С С 55,0; Н 5,98;

Найдено,%: С 55,25; Н 5,63; И 11,97.

Дополнительный продукт (0,27 г) получают в виде суспензии остатка в кОлбе с помощью 5 мл этилацетата путем фильтрации и сушки при в течение 66 ч под глубоким вакуумом.

В каждом случае продукт представляет свободно текущий, легко обрабатываемый порошок,

П р и м е р 5. Изопротеренольная соль пироксикама.

Пироксикам (3,86 г; 0,0116 моль) в атмосфере азота суспендируют в 50 мл CHi,OH. Изопротеренол (2,46 г; 0,0116 моль) частично растворяют в 100 мл СНзОН, суспензию добавляют к суспензии пироксикама. После перемешивания в течение 20 мин полученньй светльй раствор выпаривают до сухого остатка с получением После извлечения из колбы и сушки под глубоким вакуумом в течение 66 ч целевого продукта в виде свободно текущего, легко обрабатываемого порошка в количестве 6,20 г, Т.пл, (с разл.), ИК-спектр (в КВг) включает широкий пик от 2,78 до 4,3 мк (NH и Н,,О); 6,15 мк (карбоНИЛамида) и 7,55 и 8,57 мк (SO,.,).

Вычислено для 2Н,0,%: С 53,97; Н 5,92; N 9,68.

Найдено,%: С 54,22; Н 5,30; И 9,80.

При мер 6, Тримазозиновая соль пироксикама,

4,70 г (0,01 моль) тримазозина (свободное основание) превращают в суспензию с помощью 200 мл CHjOH и добавляют к суспензии пироксикама (3,31 г; 0,01 моль) в 100 мл При перемешивании окраска меняется на бледно-желтую,образуется частичный раствор. Через час последний наревают до 65°С с перемешиванием в течение 30 мин. Полученный светлый раствор охлаждают до комнатной температуры, осветляют путем фильтрации с целью удаления следов нерастврри-

5

0

0

5

мого вещества и выпаривают до сухого остатка под вакуумом. 6,84 г (89%) продукты высушивают при над . Т.пл, 162-164 С.

Вычислено .для 4jO ioNeS,%i С 54,82; Н 5,52; N 14,61.

Найдено,%: С 54,54; Н 5,37; и 14,55.

Приготовление 1. Доксепин.

Хлоргидрат доксепина (10 г; 0,032 моль) растворяют в 50 мл , Бикарбонат натрия (3,2 г; О,038 моль), суспендированный в 25 мп , добавляют при перемешивании, смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем экстрагируют 3x50 мл эфира. Эфирн..е вытяжки объединяют, высушивают (NajS04) и выпаривают под вакуумом с получением доксепина в виде масла (8,33 г).

Приготовление 2, Пирбутерол.

В атмосфере азота дихлоргидрат пирбутерола (3,0 г; 0,0096 моль) 5 растворяют в СН,ОН КОН (85 %; 1,3 г; 0,0197 моль), Б 30 мл CHjOH по капле добавляют в течение 10 мин. После перемешивания в течение 30 мин выпавший в осадок КС1 (1,25 г) удаляют путем 4 льтрации. Маточный раствор выпаривают до образования пены белого цвета (2,56 г). Последнюю помещают в 20 мл смеси ацетона и CHjOH в соотношении 1:1 и отстаивают в течение 18 ч. Добавленный КС1 (0,09 г) извлекают путем фильтрации, а маточный раствор выпаривают, высушивают под глубоким вакуумом с получением целевого продукта в количестве 2,35 г.

Приготовление 3, Изопротеренол.

Методом, описанным в приготовлении 2, хлоргидрат изопротеренола превращают в соответствующее основа- с ние. Выход 2,46 г.

Приготовление 4. 2-Гуанидино-4- . (2-метил-4-имидазолил)тиазол дигидро- бромид.

Способ А. 2-метил-4-ацетилимида- зол (4,00 г; 0,0322 моль) растворяют в 48%-ном НЬг (40 мл; 0,351 моль) с повышением температуры до 33°С.Раствор подогревают до , В течение 17 мин к содержимому по капле добавляют Вг, ( 1 ,65 мл; 5,15 г;0,д322 моль,) в 5 мл 4В%-ном НВг, поддерживая (при необходимости) эту температуру с .помощью наружного обогрева. Переме- ; шиваемую реакционную смесь подогрева0

0

ют до в течение 1,5 ч, охлажда- ют и отделяют суспензию кремового цвета. Смесь дважды (по 20 мл) обрабатывают водой (растворение твердых частиц и возврат каждый раз в густую суспензию) Без последующего выделения промежуточного 2-метил-4-бромаце тилимидазола к смеси добавляют абсолютный этиловый спирт (29,2 мл) а затем N-амидинотиомочевину (3,81 г; 0,0322 моль). Суспензию нагревают до кипения. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, в результате чего получают густой осадок из кристаллического целевого продукта. Суспензию подвергают отгонке до половины объема и охлаждают до комнатной температуры.Целевой продукт выделяют путем фильт- рации с помощью небольшого количества этанола, промывают и высущивают при в вакууме, получая 10,12 г (79 % в результате двух стадий),Чистоту подтверждают методом тонкослой- ной хроматогра и, Rf 0,75 (этанол: концентрированный NH40H в соот- нощении 19:1). Т.пл. (разл.).

Вычислено .-для CgHjjNfeS 2НВг х X U,5H20,%: С 24,44; Н 3,33; N 21,38

Найдено,%: С 24,20; Н 3,18; W 21,43.

Способ В. lio способу А подвергают бромированию 2-метил-4-адетилимида- зол (4,00 г; 0,0322 моль.), но с заменой 3,67 мл 150,0322 моль) 48%-ной НВг и 4 мл уксусной кислоты для первоначальной загрузки 48%-ной НВг и загрузкой (l|65 мл) в 4 мл уксусной кислоты вместо 48 %-ного НВг, По окончании 1,5-часового нагревания (без охлаждения, отделения и обработки) добавляют К амидинотиомочевину (3,81 г). Реакция сопровождается выделением тепла с повьшением темпера- туры от 67 до 77°С. Полученный раствор подвергают назреванию при 80 С в течение часа, при этом начинается выпадение густого осадка. Целевой продукт (9,34 г), выделенный анало- гично способу А (73 % после двух стадий), идентичен продукту, полученному по способу А.

Способ С. К 48%-ной НВг (16,9 мл) доб авляют 2-метил-4-ацетилимидазол (7,36 г; 0,059 моль) с образованием pactBOpa светло-желтого цвета. По мере: разогрева реакционной сме.си до 45°С по каплям добавляют Br,j (3,0 мл

0 5

о

0

5

0,059 моль) в 48 %-ной НВг (3,3 мп). В ходе добавления и нагрев а происходит выпадение осадка. После переме- ЩИВ4НИЯ в течение 18 ч при 45° С реакционную смесь охлаждают до ,разбавляют с помощью 22 мл абсолютного этанола и добавляют К-амидинотиомо- чевину (7,0 г). Полученная суспензия становится почти светлой, а затем превращается в осадок, который извлекают при помощи лопаточки. Полученную подвижную суспензию перемешивают при 55°С в течение 2 ч и охлаждают до 10°С. Целевой продукт (20,3 г; 86%), выделенный фильтрованием путем двукратной промывки 5 мл абсолютного этанола, идентичен целевому хфодукту, полученному в способе А,

Приготовление 5, 2-Гуанидино-4- (2-метил 4-имидазолил)тиазол (свободное основание),

Дибромгидрат 2-гуанидино-4-(2-ме- тил-4-имидазолил)тиазола (13,4 г) перемешивают с 66,9 мл и медленно доводят рН до стабильного значения 10,0 в течение 2 ч при помощи 22,6 мл 3 Н, КаОН, одновременно поддерживая температуру в диапазоне 22 - 24°С, Целевой продукт выделяют при помощи 4 льтрации под разрежением с водной промывкой, превращают в плотный кусок под резиновой перегородкой., снова превращают в пульпу в 28 мл ацетона в течение 2ч, отфильтровывают , пpo ывaют 12 мл ацетона и высущивают при в вакууме с получением кристаллического целевого продукта (8,66 г), содержащего приблизительно 15 % воды.

Из смоченного водой куска (лепешки), приготовленного по способу,описанному вьше, без повторного превращения в пульпу с помощью ацетона получают безводное свободное основание, путем растворения 4,04 г смоченного водой куска (по приблизительной оценке содержащего 1,60 г свободного основания на сухой основе) в 80 мл, аце- тона, служащего в качестве фпегмы, обработки раствора с помощью 0, 16 г активированного угля, горячего фильтрования , концентрирования фильтрата до 15 мл, переменивания при комнатной температуре в течение часа, . фильтрования с промывкой ацетоном и сушки продукта в виде лепещки при 40°С в вакууме. Выход - 1,57 г.

Испытания биологической актиинос- ти проводят с целью определения защитного эффекта реагентов, соединенных с пироксикамом в виде солей, на вызванных пироксикамом желудочных поражениях у здоровой подвижной крысы.

Взрослых крыс-самцов породы СД (Спраг-Доули), лишенных специально

5-

го патогена , весом 140-160 г подвергают акклиматизации приблизительно в течение одной недели и исследуют после достижения ими веса 200 - 225 г, В течение 16 ч крысы находятся в движении. Затем их разделяют на группы, состоящие из 9-10 животных в каждой и нормализованные по среднему весу.

В контрольных опытах у крыс воз буждают язвы желудка путем орального введения каждому животному однократной дозы из расчета 120 мг/кг раствора пироксикама (этаноламиновой соли), содержащей растворенные в лекарстве 2 мл 0,1%-ной метшщеллю- лозы в воде, рН 6,8 (МЦ). Дозы комбинации из пироксикамовых солей выбирают таким образом, чтобы подвернуть крыс воздействию приблизитель- но.одинакового молярного;эквивапен- . та пироксикама (100 мг/кг в виде сво бодного основания). Предварительные исследования на таких комбинациях солей пироксикама выявили технические проблемы, связанные с недостатком их растворимости в метилцеллюпоз ном разбавителе, поэтому используют два типа носителя дозировки: первый носитель состоит из разбавителя, со- держащего равные части диметилсуль- фоокиси и МЦ (ДМСО/МЦ), которые вводят орально в объеме 2 мл на каждую крысу; второй носитель состоит из 5 желатиновых капсул, в которые помещают исследуемые отсортированные количества пироксикамоламина или комбинации пироксикамовых солей, каждая крыса получает одну такую капсулу оральным (стоматическим) путем.

Через шесть с половиной часов после приема назначенных доз крыс умерщвляют и вскрывают. Желудки удаляют, разр езают по наибольшей кривизне и промывают холодной водой, затем разделяют их по линейным и пунктирным повреждениям. Общее количество повреждений учитывают. Данные, полученные по каждой группе крыс, анализиру

10

15

20

25

зо- -Q

35

45

50

55

ют после подсчета средней величины +/- стандартной ошибки относительно общего количества желудочных повреждений, сравнивают с контрольными (животные, которые получают один лишь пироксикам), непарными данными.

Назначение оламина пироксикама в даСО/МЦ или в капсулах приводит к тому же уровню желудочных повреждений. При сравнении язвенной болезни, вызванной оламином пироксикама, с язвенной болезнью, наблюдаемой при приме- нерии какого-либо соединения из пи- роксикамовой комбинации, включая СР-57361, доксепин, основной продукт обмена веществ доксепина или изопро- теренол, наблюдается заметное уменьшение количества желудочных повреждений.

Аналогичные снижения желудочной эрозии по отношению к желудочной эрозии, наблюдаемой при использовании одного оламина пироксикама, имеют место при назначении капсул, содержащих пироксикамовые соединения, включая пирбутерол, пиридоксин или три- мазозин.

Сравнительный анализ влияния солей пироксикама и этаноламиновой соли пироксикама на желудочные поврежг- дения здоровой крысы, вызванные пироксикамом, приведен в таблице.

Полученные данные подтверждают то, что эквимолярные уровни комбинаций солей пироксикама (включающих СР-57361, доксепин, основной продукт обмена веществ (метаболит), доксепина, изопротеренол, пирбутерол или трима- зозин) приводят к значительно меньшему количеству желудочных поражений у подвижной здоровой крысы по сравнению с крысами, принимавпшми лишь зта- ноламиновую соль пироксикама.

Эти данные указывают также на то, что цитозащитная активность для этих комбинированных соединений очевидна при использовании каждого из них в количестве приблизительно 100 мг/кг P.O. (как часть комбинированной соли пироксикама). Следует также отметить, что на крысах, исследованных в ходе экспериментов, не наблюдалось никаких побочных эффектов.

Соль пироксикама дозируют в диапа- зоне, эквивалентном 0,1-1 мг Ш1рокси- кама (кг) день. Вуороё лекарственное вещество берут в эквимолярном

количестве; 0,084 - 0,84 мг доксепи- на; 0,073 - 0,73 мг пирбутерола; 0,064 - 0,64 мг изопротеренола; 0,067 - 0,67 мг 2-гуанидино-4-(2-ме тил-4-имидаэолил)тиазола; 0,131 - 1,31 мг тримазоиина или 0,048 - 0,48 мг пиридоксина.

При оральном курсе дозированное количество соли в основном находит- ся в интервале, эквивалентном 5 - 50 мг/день свободного пироксикама на взрослого пациента, обеспечивая тем- самым следующие молярные эквивалентные количества второго лекарственно- го вещества; 4,2 - 42 мг/день доксе- пина; 3,62 - 36,2 мг/день пирбутерола; 3,19 - 31,9 мг/день изопротере- нола; 3,35 - 33,5 мг/день 2-гуаниди- но-4-(2-метил-4-имидазолил)тиаэола 6,57 - 65,7 мг/день тримаэозина или 2,55 - 25,5 мг/день пиридоксина.

Количество второго лекарственного вещества в основном достаточно для .замедления желудочно-кишечных побоч- ных эффектов, которые в противном случае могли бы возникнуть под влиянием пироксикама у восприимчивых пациентов.

Данные соли назначают отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и разбавителями. Фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, образуя в результате дозированные формы в виде таблеток, порошков, капсул и т.п. Композиции содержать и дополнительные ингредиенты (например, вещества, придающие аромат, связующие, инертные наполнители

и т.п.). Для орального назначения используют таблетки, содержащие инертные наполнители (например, цитрат натрия) с различными компонентами (например, крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты) со связующими веществами (например, поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь). Кроме того, для изготовления таблеток часто используют смазочшле вещества (стеа- рат магния, лауриловый сульфат натрия и тальк). В качестве наполнителя в мягких и твердых заполненных жела- тином капсулах можно использовать твердые композиции обычного типа, предпочтительными для этого являются лактоза, молочньй сахар и .высокомолекулярные полиэтиленгликоли.

Таким образом, предлагаем 1й способ позволяет получить ценные биологически активные соли.

Формула изобретения

Способ получения доксепиновой или пиридокриновой, или 2-гуаниди- но-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазоль- ной, или пирбутерольной, или изопро- тереНольной, или тримазозиновой соли пироксикама, о т ли чающий- с я тем, что пироксикам подвергают взаимодействию с доксепином, или пи- ридоксином, или 2-гуанидино-4-(2-ме- тил-4-имидазолил)тиазолом или пирбу- теролом, или изопротеренолом, или тримазозином при молярном соотношении реагентов 1:1 в среде инертного по отношению к реакции растворителя.

Этаноламин пироксикам Пироксикам/СР-57361

120 9,7(1,9) 200 - -0,0(0,0)

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению доксепиновой или пири- доксиновой, или 2-гуанидино-4-(2-ме- тил-4-имидазолил)тиазольной, или пир- бутерольной, или изопротеренольной, или тримазозиновой соли пироксикама (I), которые обладают противовоспалительными свойствами и могут применяться в медицине. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Получение соединений I ведут из пироксикама и доксепина или пири- доксина: ,или 2-гуанидино-4-(2-метил- 4-имидазолил)тиазола, или пирбутеро- ла, или изопротеренола, или тримазо- зина при молярном соотношении реаген- тов 1:1 в среде инертного по отношению к реакции растворителя. I табл. СО со СП Од Од

Средняя величина +/- - стандартная ошибка, определенная

на 10 крысах по каждой группе; значительно отличается (,05) для крыс получающих

лишь пироксикамэтаноламин (Оламин), в опытах для непарных

данных; Незначительно отличаются от крыс, получающих пироксикамоламин в ДМСО/МЦ разбавителе.

СР-57361 - 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолш1)тиазол}

ДИСР/МЦ - диметилсульфоксид - 0,1 %-ная метшщеллюлоза.