Способ получения производных пиридина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1992 года по МПК C07D401/06 C07D401/06 C07D213/30 C07D235/12 

или Z - группа общей формулы -0-СН2- 0(CH2)2-0-R4, где R4 - низший алкил, или Z - группа формулы Q

иди NJy

или группа формулы ORs, где RS - атом водорода, низший алкил или фенил;

п - целое число от 0 до 1; m - целое число от 2 до 4; К - атом водорода или низший алкил;

Т - атом водорода или низший алкил, при условии, что если Z - группа OR5. то RS - низший алкил, m - целое число от 3 до 4 или при условии, что когда RI - трифторметил, п О,Q

У

Z не может быть группой Vм или когда RI о -

метил, п 1, Z не может быть группой

..

-Or(dH2)pOR2, где р 2, R2-CH2-

фармацевтически приемлемых солей, обла- дающих противоязвенной активностью. Известен омепразол 1 формулы

ООСНэ

tdUW0

N

Н

Однако его активность недостаточно высока (см.таблицу).

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих более высокой противоязвенной активностью.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения производных пиридина общей формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, отличительной особенностью которого является то, что соединение общей формулы (II)

RI

где RI имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (II)

o(CH2Vz

3-CH. 2ЬГ

от

5

0

5

0

5

0

5

0

5

50

55

где T,Z,k,m определены выше; 1 - атом галогена или сульфонилоксигруппа, с получением соединения общей формулы (I), где п О, и если необходимо, его окисляют с получением соединения формулы (I), где п 1.

Фармакологический эксперимент I.

Ингибирование активности Н -К+-аде- нозинтрифосфатазы.

1 .Получение Н+-К+-аденозинтрифосфа- тазы.

Готовят из желез дна желудка свежей слизистой оболочки желудка свиньи модифицированным методом Saccomanl и соавторов.

2.Измерение активности Н -К адено- зинтрифосфатазы.

Соединение согласно настоящему изобретению инкубировали при различных концентрациях в 40 миллимолях буферного раствора трисоксиметиламинометана солянокислого, имеющего рН 7,40, вместе с Н+- К -аденозинтрифосфатазой и 10 микрограмм/мл белка при 37°С в течение 30 мин с последующей добавкой 15 миллимо- лей хлористого калия. Через 10 мин реакцию аденозинтрифосфатазы инициировали добавлением 3 миллимолей хлористого магния и аденозинтрифосфата. Через 10 мин определяли количество выделившейся неорганической фосфорной кислоты по методу Yoda and Hokln.

Испытываемое соединение использовали в виде раствора в метаноле.

Ингибирующее действие определяли вычитанием количества выделившейся неорганической кислоты, наблюдаемого в случае добавления раствора испытуемого соединения, из количества, выделяемого в контроле, в котором добавляли только растворитель, для определения разницы и деления этой разницы на последнее количество, и выражали в процентах. Ингибирующее действие представлено в табл.1 в значениях ингибирующей концентрации ИКбо.

Из результатов экспериментов видно, что соединение согласно настоящему изобретению оказывает высокое ингибирую- щее действие на активность Н+-К+-аденозинтрифосфатазы и высоко стабильно, оно может эффективно подавлять секрецию кислоты и поэтому является эффективным средством для терапии и профилактики пепсиновой язвы у человека и животных.

Далее соединение формулы (I) проявляет отличное восстановление секреции кислоты.

Использовали собак с хронической желудочной фистулой. Испытываемое соединение вводили интрадуоденально такой собаке в количестве 4 мг/кг. Через 1,24,48 и 72 ч соответственно после введения собаке внутримышечно инъецировали пентагаст- рин (6 микрограмм на 1 кг). Определяли секрецию желудочной кислоты и ее восстановление в процентах от контроля. Результаты этого теста представлены в табл.3.

По этим результатам можно определить, что в течение одного часа от интраду- оденального введения стимулированная пентагастрином секреция желудочной кислоты была полностью подавлена в обоих тестах как с соединением 19, так и омепра- золом. В этом тесте выделение кислоты с соединением 19 составляло 61,9 и 121,5% в сравнении с контрбльной группой через 24 и 48 ч соответственно. С другой стороны, в том же тесте с использованием омепразола секреция желудочной кислоты составляла 108,4% через 72 ч. В обоих случаях как с соединением 19, так и с омепразолом, потребовалось 48 и 72 ч соответственно для восстановлений кислотной секреции.

Фармакологический эксперимент 11.

Ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты.

Использовали собак с хронической желудочной фистулой. Секрецию желудочной кислоты каждой собаки стимупировали вливанием гистамина в дозе 100 микрограмм/кг в час. Через час после инфузии гистамина каждой собаке интрадуоденально вводили каждое из испытуемых соединений и через час после введения определяли количество выделенной желудочной кислоты каждой подопытной собакой. Результаты сравнивали с контрольной группой, которой не вводили испытываемые соединения, и выражали в процентных значениях ингиби- рования.

Ингибирующее действие на стимулированную гистамином секрецию желудочной кислоты у собак с хронической желудочной фистулой представлено в табл.2. Значения ингибирующей дозы ИДео, рассчитанные по кривой доза-ингибирование испытуемыми соединениями, составляли 59,9 микрограмм/кг для соединения 19 и 112,2 микрограмм/кг для омепразола, что свидетельствовало о том, что соединение 19 было в 2 раза более сильнодействующим, чем омепразол. Соединение 19 показано в табл.1 эксперимента 1 и в рабочем примере 33, представленном ниже.

Результаты трёх фармакологических экспериментов, описанных выше, показывают, что соединение согласно изобретению проявляет значительное ингибирую- щее действие на активность Н+-К+-адено- зинтрифосфатазы.

Среди этих соединений соединение 19 5 обладает неожиданно более сильновыраженной ингибирующей активностью на секрецию желудочной кислоты в сравнении с омепразолом. который сам является высокоэффективным ингибитором секреции же0 лудочной кислоты среди соединений, имеющих строение бензимидэзольного типа.

Далее следует заметить, что соединение формулы (I) неожиданно проявляет бо5 лее быстрое восстановление и возобновление желудочной секреции, чем омепразол.

В настоящее время ингибтор Н К -аде- нозинтрифосфатазы, по-видимому, имеет

0 более сильнодействующую активность ин- гибировать секрецию желудочной кислоты, чем Й2-блокирующее соединение, поэтому в будущем может иметь возможность занять первое место при выборе в качестве проти5 воязвенного средства. Но если более сильнодействующая ингибирующая активность против секреции желудочной кислоты является желательной, то слишком длительное ингибирование секреции желудочной кис0 лоты не предпочтительно для противоязвенного средства. Например, это вызывает быстрое разрастание энетрохромаффино- подобных клеток и образование карцинои- да, происходящего от гипчфгастринемии,

5 увеличение бактериальной флоры желудка и эндогенного продуцирования М-нитросое- динений и затруднения в определении соответствующего режима дозирования.

Таким образом, наиболее предпочти0 тельным является ингибитор Н+-К+-адено- зинтрифосфатазы, обладающий отличной способностью к восстановлению секреции желудочной кислоты.

Никакого токсикологического воздейст5 вия не наблюдалось при использовании соединения 19 (пример 33), которое является характерным соединением согласно изобретению, на гончих собаках, которым перо- рально вводили 10 мг/кг в день в течение

0 недели, и на крысах, которым вводили перо- рально 50 мг/кг в день в течение одной недели. Итак, соединение 19, как представительное соединение согласно изобретению проявляет значительное

5 Ингибирующее действие на активность К+-аденозинтрифосфатазы Б сочетании с желательной способностью быстрого, восстановления секреции желудочной кислоты. Соединение 19, как характерное соединение согласно изобретению, таким образом считается эффективным для лечения или профилактики пепсиновых язв (язв желудка и язв двенадцатиперстной кишки) у животных, включая и человека.

Соединение формулы () вводят для лечения или профилактики пепсиновых язв либо перорально в виде порошка, гранул, капсул или сиропа, или парентерально в виде инъекции, или как внешний препарат или капли, или как суппозитории. Хотя доза заметно варьирует в зависимости от симпто: ма, возраста и вида язвы (язв), она может составлять примерно от 0,01 до 200 мг/кг, предпочтительно .от 0,05 до 50 мг/кг и еще предпочтительнее от 0,1 до 10 мг/кг вдень, и может быть введена как единичная доза или как дробные дозы, например, от 2 до 4 раз вдень.

Следующие ниже подготовительные примеры касаются получения сырьевых ма- терииалов для использования при получении целевых соединений формулы (I).

Пример 1 (подготовительный). Синтез №-океида-4-(2-бензилоксиэтокси)-2,3-диме- тилпирйдйна,:

1,82 г (79,13 ммоль) натрия добавляли к 50 мл бензилрксйэтанола для Получения смеси. Эту смесь перемешивали при 50°С в течение ч. К полученной смеси при комнатной температуре добавляли 5 г (31,76 ммоль) М-оксйда-4-хло р-2,3-дйметилпиридина. Полученную смесь перемешивали при 110°С 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали для удаления нераст воримой фазы. Фильтрат абсорбировали на силикагеле с дихлорметаном, Силикагёль обрабатывали 5-30%-ным этилацетатом в гексане для извлечения бензилоксиэтанола. Затем полученную силикагель обрабатывали 5-30%-ным метанолом в этилацетате и получали 7,15 г N-оксида 4-(2-бензйлоксиз- токси.З-диметилпиридина в виде масла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (СРС1з)5:2,20 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН). 3,8 4,0. (м, 2Н), 4,1 4,25 (м, 2Н), 4,6 (с, 2Н), 6,65 (д, Т - 7,03 Гц, 1Н), 7,33 (с, 5Н), 8,12 (д, Т « 7.03 Гц, 1Н).

П р и м е р 2 (подготовительный). Синтез 4-(2-бензилоксиэтокси)-2-оксиметил-3-мет- илпиридина.

Смесь, содержащую 6,5 г N-оксида 4-(2- бензилоксиэтокси)2,3-димётилпирйдина и 56 мл уксусного ангидрида перемешивали при 80-90°С 1 ч и дистиллировали для удаления уксусного ангидрида. Полученный остаток ел або подщёлачйтвайй водным раствором карбоната натрия и экстрагировали метилэтилкетоном. Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали для удаления метилэтилкетона. Таким образом получали 7 г 2-ацетоксиметил-4-{2-бен- зилоксиэтокси}-3-метилпиридина. Это промежуточное соединение растворяли в 90 мл этанола с последующим добавлением 1,43. г

гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при 40°С 1 ч, затем добавляли воду. Смесь экстрагировали метилэтилкетоном. Полученный таким образом экстракт сушили над сульфатом магния и получали

5,4 г 4-{2-бензилоксиэтокси)-2-6ксйметил-3-ме- тилпйридйна.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCIa) д: 2,06

(с. ЗН), 3,7 3,95 (м, 2Н), 4,0 4,3 (м, 2Н), 4,6 (с, 4Н). 6,70 (д, Т - 6,7 Гц, 1 Н), 7,33 (с, 5Н).

8,27 (д, Т 6,7 Гц. 1Н).

П р и м е р 3 (подготовительный). Синтез 4-(2-бензилоксиэтокси)-2-хлорметил-3-мет- илпиридина. .

5,3 г 4-{2-бензилоксиэтокси)-2-оксиметил-3-метилпиридина растворяли в 60 мл хлороформа для получения раствора. К полученному раствору по каплям при охлаждении льдом добавляли раствор 5,8 г

хлористого тионила в 40 мл хлороформа.

Полученную смесь перемешивали Мри комнатной температуре 7 ч и дистиллировали при пониженном давлений для получения остатка. К остатку добавляли 200 мл 2 н; водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом и экстракт сушили над сульфатом магния, дистиллировали для удаления,хлороформа, Получали 8,3 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЙМР на ядрах JH (CDCla) 5 :2,2 (с, ЗН), 3,5- 4,25 (м, 4Н), 4,56 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,7 (д, Т - 5.71 Гц, 1 Н), 7,30 (с. 5Н), 8.27 (д, Т 5,71 ГЦ, 1Н). v

П р и м е р 1.2- {4 2-6eH3HflOKCH3f окси)3-метйлпиридин-2-ил}-метилтио}-бензими-дазол.

Смесь, содержащую 1 г 2-меркаптобен- зимидазола, 2 г 4-(2-бензилоксиэтокси)-2- хлорметил-3-метилпиридина, 302 мг

гидроокиси натрия и 40 мл этанола перемешивали при нагревании до 60°С 1,5 ч и дистиллировали при пониженном давлении для удаления этанола. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля. Колонку обрабатывали 30-60%-м этилацетатом в н-гёксанб и получали 2 г целевбго соединения в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н () д : 2,8 (с,ЗН),3,8 3,9(м, 2Н), 4,15 4.25 (м, 2Н), 4.37 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 6,74 (д, Т - 5,7 Гц, 1 Н), 7,11 7,65 (м. 9Н), 8,32 (д, Т - 5,71 Гц. 1Н).

Пример 2. (4-(2-бензилоксиэтокси-3- пиридин-2-ил)}-метилсульфинил - бензими- дазол.

0,98 г тиоэфира, полученного выше, растворяли в 40 мл дихлорметана для получения раствора. К раствору по частям при температуре от (- 30) до (- 0)°C добавляли 521 мг м-хлорнадбензойной кислоты с последующим добавлением 461 мг триэтила- мина. Полученную смесь нагревали до 0°С с последующим добавлением 20 мл 1 н. водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметланом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором поваренной соли, сушили над сульфатом магния и дистиллировали для удаления дихлорметана. Полученный остаток кристаллизовали из смеси дихлорметанэфир и получали 0,78 г целевого соединения в виде кристаллов. М (определенный методом ГАВ масс-спектрометрии: то же самое применяется дальше): 422.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCb) д : 2,2 (с. ЗН), 3,65 3,98 (м, 2Н). 4,04 4,28 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,98 (д. Т - 4,6 Гц, 1 Н), 7,05 7,8 (м, 9Н), 8,22 (д, Т - 4,6 Гц, 1 Н), 7,05 7,8 (м, 9Н), 8,22 (д, Т - 4,6 Гц, 1 Н), 13.6 (шир. С, 1Н).

Примеры 3-5. Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 1 или 2.

Пример 3.2-{{4-(2-бензилоксиэтокси}- 3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил - 5- метокси-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н (CDCIa) 6:2,13 (с, ЗН), 3,78 (с. ЗН), 3,62 3,90 (м, 2Н), 4,1 4,3 (м, 2Н), 4,5 (с. 2Н), 4,7 (с, 2Н), 6,75 - 7,12 (м, ЗН). 7,23 (с, 5Н), 7,48 (д, Т - 9 Гц, 1 Н), 8,14 (д. Т 7.9 Гц, 1Н).

П ри и м е р 4. (2-бензилоксиэток- си)-3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил }- 5-трифторметил-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з)5 :2,18 (с, ЗН), 3,7 3,92 (м, 2Н), 4,1 4,34 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н); 4,73 (с, 2Н), 6,93 (д, Т - 5,71 Гц, 1Н), 7,32{с, 5Н), 7,59 (д, Т 3,79 Гц, 1Н), 7,83 (д, Т - 8,79 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,17 (д. Т - 5.71 Гц, 1Н).

Пример 5. 2-{{4-(2-(2-метоксиэтЬкси)- этокси-З-метилпиридин-2-ил}- метилсульф- нил}-5-трифторметил-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCb) «5:2,19 (с, ЗН), 3.38 (с, ЗН), 3,4 4,3 (м, 8Н), 4,78 (АВ кв, Т 13.6 Гц. ДУ - 12.5 Гц, 2Н), 6,72 (д, I - 5,62 Гц, 1Н), 7,49 (д, I - 9 Гц, 1Н), 7,64 (д, I - 9 Гц, 1Н).

8,02 (шир. с. 1 Н), 8,26 (д. Т 5.62 Гц, 1 Н). Пример 6. Натриевая соль (2-{2- метоксиэтокси)-зтокси-3-метилпиридин-2- ил}- метилсульфинил}-1Н-бензимидазола. 50,45 г 2- {4 2-{2-метоксиэтокси)-этокси3-метилпиридин-ил}-метилтио - бензимида- зола растворяли в 40 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору по частям при - 40°С добавляли 0,22 г м-хлор- 0 надбензойной кислоты с последующим добавлением 0,16 г триэтиламина. Полученную смесь нагревали до 9°С и затем добавляли 20 мл 1 н. водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь 5 перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали для удаления дихлорметана. К полученному остатку добавляли 12 мл 0,1 н. водного раствора 0 гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующей добавкой абсолютного этанола. Полученную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. 5 Полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,42 г (целевого соединения в форме натриевой соли). Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de) д : 2,16 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,3 3.9 (м. 6Н), 4,0 0 4,14 (м, 2Н), 4,55 (АВ кв. Т 13,18 Гц, Ду - 13,55 Гц, 2Н), 6,8 6,9 (м, ЗН), 7.4 - 7,5 (дд, Т - 6,15 Гц, 3,08 Гц, 2Н). 8,28 (д- Т 5,27 Гц, 1Н).

П р и м е ры 7-10. Следующие соедине- 5 ния были получены способом, аналогичным описанному в примере 6.

Пример 7. Натриевая соль 5-меток- си-2- {4-(2-{2-метоксиэтокси)-зтокси-3-мет илпиридин-2- ил}-метилсульфинил -1 Н-бен- 0- зимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (СОзСЮ) 5: 2.14 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,6 (м, 4Н), 3.84 (с, 5Н), 4,18 (м, 2Н), 6,76(дд, Т 9,36 Гц, 2,52 Гц, 1Н), 6,9 (д, Т 5,76 Гц, 1Н), 7,14 (д, Т 2,52 5 Гц, 1 Н), 7,5 (д, t 9,36 Гц, 1 Н). 8,26 (д, Т 5,76 Гц, Ж),

Пример 8. Натриевая соль 2- {4-{2-(2- бензилоксиэтокси)}-этокси-3-метилпириди- н-2-ил}- метилсульфинил -1Н-бензимидазо- 0 ла.

ЯМР-спектр на ядрах Н (DMCO - de) д: 2.16 (с. ЗН), 3,4 3,9 (м, 6Н), 3,96 4,28 (м. 2Н). 4,49 (с, 2Н), 4,6 (АВ кв, Т - 12,16 Гц, Ду 12,85Гц . 2Н), 6,8 7,2 (м, ЗН), 7,29 (с, 5 5Н), 7,5 (дд. Т - 5.16 Гц, 3.08 Гц, 2Н), 8,25 (д, Т 5,71 Гц, 1Н).

Пример 9. Натриевая соль (2- бензилоксиэтокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинил -5-метоксибензи- мидазола.

Спектр ЯМР на ядрах (DMCO - de)5: 2,16 (с, ЗН), 3,63 (м, 4Н), 3,74 (с, ЗН), 3,85 (м, 2Н), 4.18 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4.55 (АВ KB, T- 13,18 Гц, ДУ 13,55 Гц,2Н),6,6(дд,Т 9,35 Гц), 3,20 Гц, 1Н), 7,03 (дд, Т - 2,63 Гц, 1Н), 6,89 (д. Т - 5,72 Гц. 1Н), 8.26 (д, Т - 5,72 Гц. 1Н).

Пример 10. Натриевая соль 2-{{4 2- (2-бензилоксиэтокси)}-этокси-3-метилпири- дин-2-ил}- метилсульфинил -5-трифторме- тилбензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de) д : 2,16 (с. ЗН), 3,62 (м. 4Н), 3.79 (м. 2Н), 4.48 (с, 2Н), 4,57 (АВ кв, Т - 13.18 Гц. & 12,29 Гц , 2Н), 6,93 (д. Т 5,71 Гц, 1Н),7,16(дд.Т-8,35 Гц. 1Н), 7,29 (с, 5Н), 7.62 (д, Т - 8.35 Гц. Ж), 8,28 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 4 (подготовительный). N-ок- Сид4-(2-оксиэтокси)-2,3-диметилпиридина.

4.6 г (0,2 моль) металлического натрия растворяли в 80 мл этиленгликоля при охлаждении льдом до получения раствора. Этот раствор перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 1 ч с последующим добавлением 15,76 г (0,1 моль) N-окси- да 4-хлор-2,3-диметилпиридина при комнатной температуре, Полученную смесь перемешивали при 120°С 2 ч. По окончании реакции реакционную смесь перегоняли до сухого остатка для удаления этиленгликоля. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (растворителем служила смесь хлороформ-метанол в отношении 19:1) и получали 13,28г4-(2-оксиэток- си)-2,3-диметилпиридина в виде N-оксида, представляющего собой белые кристаллы.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОзОО)5:-2,29 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 3,93 (т, 2Н), 4.20 (т. 2Н), 7.04(д,Н).8,18(д,Н).

Пример 5 (подготовительный). N-ок- сид 4-(2-хлорэокси)-2.3-диметилпиридина.

1 мл хлористого тионила постепенно добавляли к раствору 0,92 г (5 ммоль) 4-{2-ок- сизтокси)-2,3-диметилпиридина N-оксида в 10 мл хлороформа при охлаждении льдом. Полученную смесь нагревали 2 ч с обратным холодильником, оставляли для охлаждения, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и дважды экстрагировали 100 мл метилэтилкетона. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля (растворитель-смесь хлороформа и метанола в отношении 19:1) и получали 0,56 г N-оксида 4-(2-хлорэтокси 2,3-диметилпи- ридина в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах ТН ()5 : 2,24 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН). 3,86 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 6,62 (д, Н), 8,17(д, Н).

Пример 6 (подготовительный). 2,3-диметил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридина М-оксид.

Смесь, содержащую 0,40 г (2 ммоль) N- оксида 4-(2-хлорэтокси)-2,3-диметилпири- дина, 0,30 г (3 ммоль) сукцинимида, 0,48 г

(3,5 ммоль) карбоната калия и 30 мл метилэтилкетона нагревали с обратным холодильником 2 ч, оставляли для охлаждения и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха для удаления метилэтилкетона. Полученный

остаток очищали хроматографией на колонке (растворитель: смесь хлороформа и метанола в отношении 19:1) и получали 0,12 г N-оксида 2,3-диметил-4-(2-сукцинимидоэ- токси)-пиридина в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах н ()5:2,12 (с, ЗН), 2,49 (с. ЗН), 2,73 (с, 4Н), 3,80 4,25 (м. 4Н), 6.51 {д, Н), 8,03 (д, Н).

Пример (подготовительный). 2-хлор- метил-3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридин.

0,12 г N-оксида 2,3-диметил-4-{2-сукци- нимидоэтокси)-пиридина растворяли в 5 мл уксусного ангидрида для получения раствора. Этот раствор перемешивали при 100°С

0,5 ч и охлаждали с последующим добавлением 30 мл этанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч и дистиллировали для удаления растворителя. Таким образом получали 0,14 г неочищенного 2-ацетоксиметил-3-метил-4- (2-сукцинидомидоэтокси)-пиридина в виде масла.

Спектр ЯМР на ядрах Н ()3 :2.10 (с. ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2.72 (с, 4Н), 3,72 4,24

(м, 4Н), 5.15 (с. 2Н), 6.61 (д, Н), 8.24 (д. Н).

Это ацетоксиметильное производное как таковое растворяли в 5 мл 1 н. соляной кислоты для получения раствора. Этот раствор перемешивали при 100°С в течение 0,5

ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и дважды экстрагировали 100 мл хлороформа. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат

концентрировали и получали 0,12 г неочищенного 2-оксиметил-3-метил-4-(2-сукцини- мидоэтокси)-пиридина в виде бесцветных кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCls) д: 1,93

(с, ЗН). 2.68 (с, 4Н), 3,80-4,22 (м. 4Н). 4,56 (с. 2Н), 6,59 (д. 1Н).8.21(д, Н).

Это неочищенное оксиметильное производное как таковое растворяли в 5 мл хлороформа для получения раствора. К этому

раствору по каплям добавляли при охлаждении льдом 0,11 г хлористого тионила. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 0,5 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и дважды экстрагировали 100 мл хлороформа. Полученный экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Получали 0,07 г 2-хлор- метил-3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пи ридина в виде белых полукристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н () б: 2,15 (с, ЗН), 2,68 (с, 4Н). 3,80 4,20 (м, 4Н), 4,60 (с, 2Н), 6,61 (д, Н), 8.22 (д, Н).

Пример 11. 2-{{3-метил-4-{2-сукцини- мидоэтокси)-пиридин-2-ил}-метилтио - 1Н- бензимццазол.

Смесь, содержащую 0,03 г (0,18 ммолб) 2-меркапто-1Н-бензимидазола, 0,06 г (0,21 ммоль) 2-хлорметил-3-метил-4-(2-сукцини- мидоэтокси)-пиридина, 0,03 г (0,21 ммоль) карбоната калия и 10 мл метилэтилкетона, нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота 3 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с последующим добавлением воды. Полученную смесь 3 раза экстрагировали 50 мл хлорофлома. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля. Получали 0,08 г 2-ЦЗ- метил-4-(2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2 -ил}-метилтио -1Н- бензимидазола в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()5: 2,09 (с, ЗН), 2,63 (с, 4ri), 3.72 4,16 (м, 4Н). 4.27 (с, 2Н), 6,53 (д, Н), 6,90 7.50 (м. 4Н). 8.18 (д. Н).

Пример 12.2-{{3-метил-4-{2-сукцини- мидоэтокси)-пиридин-2-ил}-метилсульфин- 1Н-бензимидазол.

0,18 г 95%-й м-хлорнадбензойной кислоты постепенно добавляли к раствору 0,40 г (1 ммоль) 2- {3-метил-4-(2-сукцинимидоэ- токси)-пиридин-2-ил}метилтио -1 Н- бензимидазола в 20 мл дихлорметана при -60°С для получения смеси. Смесь перемешивали 0.5 ч с последующим добавлением 0,15 г триэтиламина. Полученную смесь нагревали до -10°С, затем добавляли 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 0,5 ч и экстрагировали дважды 50 мл дихлометана. Экстракт сушили над сульфатом магний и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси дихлометандиэтиловый эфир и получали 0,36 г 2- {3-метил-4-(2-сукцинимидоэтокси}- пиридин-2-ил}-метилсульфинил -1 Н-бензи- 5 мидазола в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)д :2.12 (с, ЗН), 2,73 (с. 4Н). 3.83 - 4.29 (м, 4Н), 4.56 4,92 (м, 2Н), 6,65 (д, Н), 7.17 7.72 (м, 4Н). 8,25 (д, Н).

0 Пример 13. 5-метокси-2 {3-метил-4- (2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2-ил}- ме- тилтио -1 Н-бензимидазол.

Целевое соединение получали спосо бом, аналогичным описанному в примере 5 11.

Спектр ЯМР на ядрах Н ()5: 2,20 (с, ЗН), 2,74(с, 4Н), 3,84 (с, ЗН), 3,88 4,38 (м. 4Н), 4.35 (с, 2Н), 6.71 (д. Н), 6,80 7,48 (м, ЗН), 8,35 (д, Н).

0 П р и м е р 14. 2-{{3-метил-4-(2-сукцини- мидоэтокси) пиридин-2-ил}-метилтио - 5- трифторметил-1Н-бензимидазол.

Указанное в названии примера соединение получали сгТособом, аналогичным 5 описанному в примере 11.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()5 : 2.22 (с, ЗН). 2,75 (с. 4Н). 3,88 4.08 (м, 2Н), 4,08 4,28 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 6,73 (д, Н), 7,32 7.86 (м, ЗН). 8,32 (д, Н). 0 П р и м е р 15. 5-метокси-2 {3-метил-4- (2-сукцинимидоэтокси)-пиридин-2-ил}- ме- тилсульфинил - Н-бензимидазол.

Указанное в названии примера соединение получали способом, аналогичным 5 описанному в примере 12.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()5 : 2,13 (с, ЗН), 2,74 (с, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 3,60 4,30 (м, 4Н). 4,50 4,90 (м, 2Н). 6.65 (д, Н). 6.80 7.68 (м, ЗН), 8.25 (д. Н).

0- П р и м е р 16. 2-{{3-метил-4-{2-сукцини- мидоэтокси)-пиридин-2-ил}-метилсульфин- ил -1 Н-5-трифторметилбензимидазол.

Указанное соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 5 12.

Спектр ЯМР на ядрах (CDCb) 5 : 2,23 (с,

ЗН), 2,75 (с, 4Н), 3,80 4,45 (м, 4Н), 4,67 (м,

2Н), 6,74 (д. 6), 7,30 8.00 (м. ЗН). 8,37 (д, Н).

Пример 8 (подготовительный). N-ок0 сид 2,3-диметил-4-(2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина.

0,39 г 60%-го гидрида натрия добавляли к суспензии 1,2 г (6.5 ммоль) N-оксида 4-{2- оксиэтокси)-2,3-диметилпиридина в 40 мл 5 тетрагидрофурана при охлаждении льдом в атмосфере азота для получения смэси. Эту смесь перемешивали 0.5 ч с последующим добавлением 0,83 г (6,5 ммоль) 2-хлорметил- пиридина. Полученную смесь нагревали с

обратным холодильником 8 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке сили- кагепя (растворителем служила (смесь эти- лацетат-н-гексан в отношении 4:1 и хлороформ-метанол в отношении 19:1). Получали 0,61 г N-оксида 2,3-диметил-4-(2-пири- дилметоксиэтокси)-пиридина.

Спектр ЯМР на ядрах н ()5: 2,20 (с, ЗН). 2,50 (с. ЗН), 3.80 4,04 (м, 2Н), 4,04 4,28 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 6,60 (д, Н), 7,00 7.74 (м. ЗН). 8.04 (д, Н). 8.45 (д, Н).

Пример 9 (подготовительный). 2-ок- симетил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэток- си)-пиридин.

Смесь, содержащую 0,60 г N-оксида 2,3- диметил-4-(2-пиридилметоксиэтокси}-пири- дина и уксусный ангидрид, перемешивали при 100 С 0,5 ч и охлаждали, затем добавляли 40 мл этанола. Полученную смесь пере- мешивали 0,5 ч при комнатной температуре и дистилляцией удаляли растворитель. Остаток сушили в вакууме и получали 0,47 г неочищенного 2-ацетоксиметил-3-метил-4- (2-пиридилметоксиэтокси)-пиридина в виде масла.

Этот неочищенный промежуточный продукт как таковой растворяли в 1 н. хлористоводородной кислоте для получения раствора. Этот раствор перемешивали при 100°С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат кон- центрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля (растворителем служил зтилацетат) и получали 0,40 г 2-сксиме- тил-3-мети л-4-(2-пи ри ди л метоксиэто кс«}-п и ридина в виде бесцветных полукристаллов.

Пример 17, 2-{{3-метил-4(2-пиридил- метоксиэтокси)-пиридин-2-ил}-метилтио - 1 Н-бензимидазол.

0,71 г (6 ммоль) хлористого тионила до- бавляли к раствору 0,40 г (1,5 ммоль) 2-окси- метил-3-Метил-4-(2-пиридилметоксиэтокси) -пиридина и 10 мл хлороформа при охлаждении льдом для получения смеси. Эту смесь перемешивали при 0°С 2 ч. По окон- чании реакции смесь нейтрализовали насы- щ.енным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали 4 раза 50 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Получен- ный фильтрат концентрировали и сушили в вакууме и получали 0,42 г неочищенного 2- хлорметил-3-метил-4-(2-пиридилметоксиэт- окси}-пиридина в виде полукристаллов.

Смесь, содержащую 0,40 г этого неочищенного промежуточного соединения, 0,18 г 2-меркапто-1Н-бензимидазола, 0,19 г карбоната калия и 30 мл метилэтилкетона, нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота 2 ч, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на колонке силикагеля (растворитель: смесь этилацетат-н-гексан). Получали 0,38 г 2- {3-метил-4-(2-пиридилме- токсиэтокси)-пиридин-2-ил}-метилтио - 1Н- бензимидазола в виде бесцветного масла.

Спектр ЯМР на яд pax 1Н(СОС1з)5 :2,26 (с, ЗН). 3,80 4,04 (м, 2Н). 4,10 4,28 (м, 2Н). 4,35 (с. 2Н). 4,70 (с. 2Н), 6,70 (д, Н), 6,94 7,20 (м, 7Н), 8,25 (д, 6), 8,45 (д, Н).

Пример 18.2-{{3-метил-4-{2-пиридил- метоксиэтокси)-пиридин-2-ил}- метилсуль- финил}-1 Н-бензимидазол.

0,16 г м-хлорнадбензойкой кислоты добавляли к раствору 0,38 г 2Ч{3-метил-4-(2- пиридилметоксиэтокси)-пиридин-2-ил}-ме- тилтио - 1Н-бензимидазола в 20 мл дихлорметана при - 60°С в атмосфере азота для получения смеси. Эту смесь перемешивали 0,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 0,16 г триэтиламина. Полученную смесь нагревали до - 10°С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч и трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали, Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме для получения неочищенного продукта. Это неочищенное соединение кристаллизовали из смеси дихлорметандиэтиловый эфир и получали 0,31 г 2-{{3-метил-4-{2-пири- дилметоксиэтокси}-пиридин-2-ил}-метилсу льфинил 1Н-бензимидазола в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCb)5: 2,17 (С, ЗН), 3,83 4,06 (м. 2Н), 4,06 4,34 (м, 2Н). 4,72 (с. 2Н), 4,64 4,84 (м, 2Н), 6.70 (д. Н). 7,04 7,80 (м. 7Н), 8.27 (д. Н), 8,55 (д, Н).

Пример 10 (подготовительный). N-ок- сид 2,3-диметил-4-{2-(2-пирролидон-это1с- си}-пиридина.

0,42 г гидрида натрия добавляли к 30 мл NfN-диметилформамида при комнатной температуре для получения смеси. Эту смесь охлаждали до 0°С с последующей добавкой 0,74 г 2-пирролидона. Полученную смесь перемешивали при 80°С 1,5 ч и охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 1.17 г N-оксида 4-{2-хлорэтокси)-2,3-диметилпиридина. П ол- ученную смесь перемешивали при

5 ч и охлаждали с последующим добавлением 20 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и филь- тровали. Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 430 мг N-оксида 2,3-диметил-4- 2-(2-пирроли- дон)-этокси -пиридина в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах ()5 : 2,2 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 1,9 2,5 (м, 4Н), 3.57 (т, Т - 7 Гц, 2Н), 3,73 (т, Т 6 Гц, 2Н). 4,16 (д, Т - 6 Гц, 2Н), 6,65 (д, Т - 7 Гц, 1Н), 8,15 (д, Т - 7 Гц, 1Н).

Пример 11 (подготовительный). 2- хлорметил-3-метил-4- 2-(2-пирролидон)-эт- окси -пиридин.

10 мл уксусного ангидрида добавляли к 0,65 г N-оксида 2,3-диметил-4- 2-{2-пирроли- дон)-этокси -пиридина при комнатной температуре для получения смеси. Эту смесь перемешивали при 90°С 2 ч с последующей добавкой этанола. Полученную смесь отгоняли при пониженном давлении и получали 0,79 г неочищенного 2-ацетоксиметил-З-ме- тил-4- 2-(2-пирролидон)-этокси}-пиридина.

20 мл 1 н. хлористоводородной кислоты добавляли к этому неочищенному промежуточному соединению для получения смеси. Эту смесь перемешивали при 100°С 2 ч, охлаждали, нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и получали 510 мг неочищенного 2-оксиметил-3-метил-4- 2- (2-пирролидон)-этокси -пиридина в виде бледных коричневато-желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()5: 2,04 (с.ЗН), 1,9 2,6(м.4Н),3,58(т.,2Н), 3.73 (т, Т - 6 Гц, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6.7 (д, Т - 7 Гц, 1Н),8,3(д.Т 7Гц, 1Н).

500 г этого неочищенного промежуточного соединения растворяли в 10 мл дихлор- метана для получения раствора. К этому раствору при - 20°С добавляли по каплям 1,19 г хлористого тионила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, нейтрализовали насыщен- ным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и получали 0,57

мг неочищенного 2-хлорметил-3-метил-4- 2- (2-пирролидон)-этокси -пиридина в виде масла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCI.j) д: 2,25 (с, ЗН). 1,8 2,5 (м, 4Н), 3,54 (т. Т 7 Гц, 2Н), 3,68 (т, Т - 6 Гц, 2Н). 4.1 (т. Т 6 Гц, 2Н), 6.62 (д.Т 6Гц. 1Н), 8,22 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 18. 2- 3-метил-4-{2-(2-пирро- лидон-этокси}-пиридин-2-ил -метилтио- 1Н- бензимидазол.

20мл метилэтилкетона добавляли к смеси, содержащей 0,55 г 2-хлорметил-З-метил- (2-пирролидон)-этокси -пиридина, 0,3 г 2-меркапто-1Н-бензимидазола и 0,33 г карбоната калия для получения смеси. Эту смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот сырой продукт очищали хро- мато( рафией на колонке силикагеля и получали 0,27 г целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()(5: 2,26 (с, ЗН), 1.8 2,5 (м, 4Н), 3,57 (т. Т 7 Гц, 2Н), 3,7(т, Т 6 Гц, 2Н), 4,13(т, Т- 6 Гц, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 6,66 (д, Т - 6 Гц. 1Н), 7,0 7,55 (м, 4Н). 8.25 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 20. 5-Метокси-2- 3-метил-4- {2-(2-пирролидон)-этокси}-пиридин-2-ил}- метилтио-1 Н-бензимидазол.

Указанное соединение было получено способом-, аналогичным описанному в примере 19.

Спектр ЯМР на ядрах н () б: 2.24 (с, ЗН), 1,9 2,5 (м, 4Н), 3,56 (т. Т - 7 Гц. 2Н). 3,72 (т. Т 6 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН). 4,17 (т, Т - 6 Гц, 2Н), 4.4 (с, 2Н), 6,6 7,5 (м, 4Н), 8.35 (д, Т 6 Гц, 1 Н).

Пример 21, 2- 3-метил-4-{2-(2-пирро- лидон)-этокси}-пиридин-2-ил -метилтио-5- трифторметил-1 Н-бензимидазол.

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 19.

Спектр ЯМР на ядрах н (СОС1з)5 : 2,28 (с. ЗН), 1,9 2,55 (м. 4Н), 3,57 (т, Т - 7 Гц. 2Н). 3,74 (т. Т 6 Гц, 2Н), 4.2 (т, Т 6 Гц, 2 Н), 4.4 (с. 2Н), 6,77 (д. Т - 6 Гц, 1 Н), 7,27 7,85 (м, ЗН), 8,38 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 22. 2- 3-метил-4-{2-(2-пирро- лидон)-этокси}-пиридин-2-ил - метилсуль- финил-1 Н-бензимидазол.

0.27 г 2 {3-метил-4{2-(2-пирролидон)- этокси}-пиридин-2-ил -метилтио- 1 Н-бензи- мидазола растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при -60°С добавляли 0,12 г 95%-й м-хлор- надбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали при (-50)-40°С 4 ч с последующим добавлением 0,09 г трииэтиламина и насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт кристаллизовали из смеси дихлор- метан-эфир и получали 0,18 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н ()5: 2,18 (с, ЗН), 1,9 2.5 (м, 4Н), 3,53 (т, Т - 7 Гц, 2Н), 3,73(т, Т- 6 Гц, 2Н), 4.16(т, Т-6 Гц, 2Н), 4,74 (АВ кв, Т - 14 Гц, Д 16 Гц, 2Н), 6.7 (д, Т - 6 Гц. Ж), 7,2 7.7 (м, 4Н), 8.25 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 23. 5-метокси-2 3-метил-4- {2-(2-пирролидон)-этокси}-пиридин-2-ил - метилсульфинил-1 Н-бензимидазол.

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з)5 : 2,17 (с, ЗН), 1,9 2,5 (м, 4Н), 3,88 - 3,78 (м, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 4.1 (т, Т 6 Гц, 2Н), 4,66 (АВ кв. Т - 13 Гц, Д 12,4 Гц, 2Н), 6,6 (д, Т - 6 Гц, 1 Н), 6,77 7,6 (м, ЗН), 8,17 (д, Т - 6 Гц, 1Н).

Пример 24. 2-{3-метил-4-{2-(2-пирро- лидон)-этокси}-пиридин-2-ил -метилсульфи- нил -5-трифторметил-1 Н-бензимидазол,

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 22.

Спектр ЯМР на ядрах тН() д :2,17 (с, ЗН), 1,8 2,55 (м, 4Н), 3,4 3.8 (м, 4Н), 4,75 (АВ кв, Т 14,3 Гц, Af - 17,5 Гц, 2Н), 6,69 (д, Т - 6 Гц, 1Н), 7,24 8,0 (м, ЗН), 8,2 (д,Т 6Гц, 1Н).

Пример 12 (подготовительный). 2- хлорметил-4-(2-экситокси)-3-метилпиридин.

15 мл уксусного ангидрида добавляли 25 г N-оксида 4-{2-оксиэтокси)-2,3-диметил- пиридина для получения раствора. Раствор перемешивали при 90°С 2 ч с последующим добавлением этанола. Полученную смесь дистиллировали при пониженном давлении и получали 4-(2-ацетоксиэтокси)-2-ацетокси- метил-3-метилпиридин.

20 г гидроокиси натрия, 20 мл воды и 50 мл этанола добавляли к этому промежуточ- ному соединению для получения смеси. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин и отгоняли для удаления этанола с последующим добавлением 50 мл насыщенного водного раствора поваренной соли. Полученную смесь экстрагировали 2- бутанолом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоня0

5

0

5

0

5

0

5

g е

ли при пониженном давлении для получения 20 г 4-{2-оксиэтокси)-2-оксиметил-3-ме- тилпиридина.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (СОС1з)5: 2,02 (с. ЗН). 3,9 4,2 (м. 4Н), 4,50 (с, 2Н), 6,63 (д, Т 6Гц, 1Н), 8,15 (д, Т-6 Гц, 1Н).

11,9 г полученного выше 4-(2-оксиэток- си)-2-оксиметил-3-метилпиридина растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору по каплям добавляли при 0°С 24 мл хлористого тионила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч и перегоняли при пониженном давлении для удаления дих- лорметана и избыточного хлористого тионила. К остатку добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия для получения смеси. Эту смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали 10.9 г 2- хлорметил-4-(2-оксиэтокси)-3-метилпири- дина.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)5: 2,3 (с. ЗН), 3.9 4,2 (м. 4Н), 4.69 (с. 2Н), 6,73 (д, Т- 6 Гц, 1Н), 8,3 (д, Т 6 Гц, 1Н).

Пример 25. (2-оксиэтокси)-Э- метилпиридин-2-ил -метилтио-5-метокси -1Н- бензимидазол.

60 мл этанола добавляли к смеси, содержащей 0,7 г 2-хлор-4-(2-оксиэток- си)-3-метилпиридина, 0,63 г 2-меркапто-5- метокси-1Н-бензимидазола и OJ6 г гидроокиси натрия для получения смеси. Эту смесь перемешивали при 60°С 1 ч, концентрировали, очищали хроматографией на колонке силикагеля и получили 1,08 г указанного в названии примере целевого соединения.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de) (5: 2,2 (с, ЗН). 3,72 (с, ЗН), 3,6 4,1 (м, 4Н). 4,6 (с, 2Н), 6,6 7,35 (м, 4Н), 8.14 (д, Т - 6 Гц, 1Н).

Пример 26. (2-оксиэтокси)-3- метилпиридин-2-ил -метилтио-1 Н- бензимидазол.

Указанное в названии примера целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 25.

Спектр ЯМР на ядрах ТН (DMCO - de)): 2,24(с,ЗН),3,6 4,18(м,4Н),4,7(с,2Н),6,93 (д, Т - 6 Гц, 1 Н). 7,0 7,6 (м. 4Н). 8,25 (д. Т - 6Гц, 1Н).

Пример 27. (2-оксиэтокси)-3-ме тилпирпидин-2-ил -метилтио-5-трифторме- тил-1 Н-бензимидазол.

Указанное целевое соединение получа- ли способом, аналогичным описанному Р примере 25.

Спектр ЯМР наядрах1Н(ОМСО--с1б)3; 2,25 (с, ЗН), 3,6 4,2 (м, 4Н), 4,75 (с. 2Н), 6,96 (д, Т - 6 Гц, 1Н), 7,3 7,9 (м, ЗН), 8,25 (д, Т - 6Гц, 1Н).

Пример 28. 2-{4-(2-оксиэтокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил -метилсульфинил-метокс- и- 1Н-бензимидазол.

0,9 г (2-оксизтокси)3-метилпири- дин-2-ил -метилтио-5-метокси-1 Н- бензими- дазола растворяли в смеси, содержащей 5 мл метанола и 80 мл дихлорметана, для получения раствора. К этому раствору при -60°С добавляли 0,51 г м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали при температуре от (-50) до (-40)°С 4,5 ч с последующим добавлением 0,38 г триэтиламина. К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия и образовавшуюся смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Этот сырой продукт кристаллизовали из смеси дихлорметанизопр опиловый эфир и получали 0,58 г указанного в названии примера целевого соединения.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - 2,17 (с, ЗН). 3,8 (с, ЗН), 3,6 4,18 (м, 4Н), 4,73 (АВ кв, Т 14 Гц, & 8 Гц. 2Н). 6,8 7,6 (м, 4Н).8,21(д,Т 6Гц, 1Н).

Пример 29. (2-оксиэтокси)3-ме- тилпиридин-2-ил -метилсульфинил-1 Н- бен- зимидазол.

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 28.

Масс-спектр М+1: 332.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de) 5: 2,17{с, ЗН), 3,6 - 4,2 (м. 4Н). 4,74 (с, 2Н). 6,95 (д, Т б Гц, 1Н), 7,18 7,77 (м, 4Н), 8,22 (д. Т 6Гц, 2Н).

Пример 30. (2-оксиэтокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил -метилсульфинил-5- триф- торметил-1Н-бензимидззол.

Указанное целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 13.

(N-оксид 4-метоксипропокси)-2,3-диме- тилпиридина.

2 г (22 ммоль) 3-метоксипропанола растворяли в 50 мл диметилсульфоксида для получения раствора. К этому раствору при комнатной температуре добавляли 2,7 г (66 ммоль) гидрида натрия, Полученную смесь перемешивали при 60°С 1 ч и оставляли для охлаждения до комнатной температуры с

последующим добавлением 3 г (19 ммоль} N-оксида 4-хлор-2,3-диметилпиридина. Полученную смесь перемешивали при 40°С 1 ч, После завершения реакции реакционную смесь перегоняли для удаления диметилсульфоксида. Полученный остаток

очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 760 мг 4-(3-метоксипропокси)-2,3-пиридина в форме N-оксида.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCIa)5 : 2,1

(м, 2Н). 2,2 (с, ЗН), 2,54 (с. ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3.55 (т, Т 6 Гц, 2Н), 4,1 (т, Т 6 Гц, 2Н), 6,65 (д, Т 7,4 Гц, 1 Н), 8,16 (д, Т - 7,4 Гц, 1 Н).

Пример 14 (подготовительный). 2- хлорметил-4-(3-метоксипропокси)-3-метилпиридин.

20 мл уксусного ангидрида добавляли к 760 мг (3,6 ммоль) N-оксида 4-(3-метоксип- ропокси)-2,3-диметилпиридина для проведения реакции при 90°С 1 течение 1,5 ч.

Реакционную смесь перегоняли для удаления уксусного ангидрида с последующим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт концентрировали и получали 700 мг 2 ацетоксиметил-4-(3-метоксипро- покси)-3-метилпиридина в виде коричневого масла.

К полученному 2-ацетоксиметил-4-(3метоксипропокси)-3-метилпиридину добавляли 500 мг гидроокиси натрия и 15 мл этанола. Полученную смесь перемешивали при 50°С 1 ч. По заверше 1И реакции реакционную смесь перегоняли для удаления этанола с последующим добавлением воды. Полученную смесь экстрагировали хлороформом, Хлороформовыйслой концентрировали и получали450мг2-оксиметил-4-{3-метоксипро- покси)-3-метилпиридина в виде коричневого масла.

Спектр ЯМР на ядрах Н ()5 : 2,04 (с, ЗН), 2,1 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 3,50 (т, Т - 5,7 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т 5,7 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 6,7 fa, Т - 7 Гц, 1 Н), 8,24 fa, Т 7 Гц. 1 Н).

450 мг 2-оксиметил-4-(3-метоксипро- покси)-3-метилпиридина, полученного выше, растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при 0°С по каплям добавляли 760 мг хлористого

тионила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь перегоняли для удаления дихлорметана и хлористого тионила. К полученному остатку

добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Хлороформо- вый слой концентрировали и получали 470 мг

улорметил-4-(3-метоксипропокси)-3-метил- пиридина в виде коричневых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCIa) б : 2,1 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН). 3.36 (с, ЗН), 3,56 (т, Т - 5,7 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т - 5,7 Гц, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 6,71 (д. Т 7 Гц, 1Н), 8,26 (д, Т - 7 Гц, 1Н).

Пример 31. 2- {4-{3-метоксипропок- си)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио -1Н- бенэимидазол.

20 мл этанола добавляли к смеси, содержащей 280 мг (1,8 ммоль) 2-меркапто-1Н- бензимйдазола, 470 мг (2 ммоль) 2-хлорметил-4-(3-метоксипропокси)-3-мет илпиридина и 100 мг(2,4 ммоль) гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при 50°С 3 ч. По окончании реакции реакционную смесь перегоняли для удаления этанола. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 590 мг 2-{{4-(3-метоксипропокси)- 3-метилпиридин-2-ил)-метилтио -1 Н- бензи- мидазола в виде бледноже лтых кристаллов. Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()5: 2,09 (т, Т 6,1 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3,56 (т, Т 6,1 Гц, 2Н), 4,13 (т. Т 6,1 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 6,76 (д, Т - 6,1 Гц, 1 Н), 7,1 7,25 (м, 2Н), 7,5(шир.с, 2Н), 8,33 (д, Т- 6,1 Гц, 1Н).

П р и м е р 32.2-{4 3-метоксипропокси)- 3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил-1Н- бензимидазол,

5 г (3-метоксипропокси)-3-метил- пиридин-2-ил}-метилтио}-1 Н- бензимидазо- ла растворяли в смеси, содержащей 100 мл дихлорметана и 25 мл диэтилового эфира, для получения раствора. К этому раствору по частям при -45°С добавляли 2,83 г 85%-й м-хлорнадбензойной кислоты. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 2 г триэтиламина и полученную смесь нагревали до -10°С с последующим добавлением 50 мл 1 н. гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Водный слой дважды промывали 20 мл дихлорметана и доводили его рН до 11,2 М водным раствором уксуснокислого аммония. Водный слой трижды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Полученный дихлорметановый слой 2 раза промывали 50 мл насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия, сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления дихлорметана. Полученный маслянистый продукт кристаллизовали из смеси дихлорметан-эфир и получали 4,17 г указанного целевого соединения в виде белых кристаллов. Точка плавления 99-100°С (с разложен.).

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCIs) д : 1,83 2.09 (м. 2Н), 2.13 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,52 (т,

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,05 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,70 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7.07 7,30 (м, 2Н), 7.30 7,60 (шир.с., 2Н), 8,27 (д, Т - 5,7 Гц. 1Н).

П р и м е р 33. Натриевая соль (3- метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинил -1 Н- бензимидазола.

500 мг (1,46 ммоль) 2- {4-{3-метоксипро- покси)3-метилпиридин-2-ил}-метилтио -1Н- бензимидазола растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору по частям при -45°С добавляли 320 мг 85%-й м-хлорнадбензойной кислоты. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли 370 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до -10°С с последующим добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали дихлорме- таном. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления дихлорметана. Таким образом получали неочищенный продукт. Этот сырой продукт растворяли в 14,6 мл 0,1 н. водного раствора гидроокиси натрия для получения раствора.

Этот раствор 3 раза перегоняли вместе с 30 мл этанола для удаления воды, как азе- отропной смеси с этанолом, и сушили в вакууме. К полученному остатку добавляли эфир для осаждения белых кристаллов. Эти кристаллы 3 раза промывали эфиром с декантацией и сушили в вакууме. Получали 530 мг натриевой соли 2- {4-н 3-метоксипропок- си)-3-метил пи риди н-2-ил)}-метилсул ьфини - 1 Н-бензимидазола. Т.пл. 140-141°С (с разлож.).

Масс-спектр М+1:382.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de) 6:1,99 (т, Т - 6.1 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,49 (т, Т-6,1 Гц,2Н), 4,09 (т, Т-6,1 Гц, 2Н), 4,56 (А8 кв. Т- 14,1 Гц, ,3 Гц, 2Н), 6,8-6,9 (м, ЗН), 7,4 7.5 (м. 2Н), 8,27 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 34, 2-{{4-{2-оксипропокси)-3- метилпиридик-2-ил}-метилтио}-1 Н- бензи- -мидазол.

80 мл этанола добавляли к смеси, содержащей 1,39 г (9.27 ммоль) 2-меркаптобензи- мидазола, 2 г (9,27 ммоль) 2- хл орметал-4-(3-оксип ропокси)-3-метилпириди - на и 0,44 г(11,1 ммоль) гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при 50°С 1 ч. По окончании реакции реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 1,7 г указанного в названии примера целевого соединения, выход 56%.

Мэсс-спектр М : 368.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de)5: 1,8 2,1 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 3,6 (т, Т- 6 Гц. 2Н), 4,2 (т, Т - 6 Гц. 2Н), 4,7 (с, 2Н), 7.0 7,38 (м, ЗН), 7.38 7.66 (м, 2Н), 8,35 (д, Т - 6 Гц, 1Н).

Пример 35. Натриевая соль 2-{{4-(3- оксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-мет- илсульфинил -1Н-бензимидазола.(

1 г (3,04 ммоль)(3-оксипропокси)-3- метилпиридин-2-ил}-метилтио}-1 Н- бензи- мидазола растворяли в 100 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору добавляли 580 мг 90%-й м- хлонадбензойной кислоты при -45°С, Полученную смесь перемешивали 2 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 470 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до -20°С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали хлороформом. Хлороформовый слой концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот сырой продукт кристаллизовали из смеси дихлорметан-эфир и получали 830 мг (3-оксипропокси}-3- метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил -1Н- бензимидазола. Этот продукт растворяли в 24 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия. Полученный раствор перегонял / вместе с этанолом для удаления воды как азеотропной смеси с этанолом и сушили под вакуумом, создаваемым вакуумным насосом. К полученному остатку добавляли эфир для осаждения бесцветных кристаллов. Эти кристаллы выделяли фильтрацией. Таким образом получали 860 мг указанного в названии примера целевого соединения с 77% выходом.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de)5: 1,7 2.1 (м. 2Н), 2,16 (с, ЗН), 3,58 (т, Т - 6 Гц, 2Н), 4,12 (т. Т - 6 Гц, 2Н), 4,55 (АВ кв, Т - 13 Гц. & - 20 Гц, 2Н), 6,7 7,0 (м, ЗН), 7.3 7.6 (м. 2Н). 8.27 (д. Т 6 Гц, 1Н).

Пример 36.2-{{4-(2-хлорэтокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил}-метилтио -1 Н- бензими- дазол.

12,3 г неочищенного 2-меркаптобензи- мидазола, 20 г 4-(2-хлорэтокси 2-хлорме- тил-3-метилпиридина гидрохлорида и 11 г гидроокиси натрия растворяли в 300 мл этанола для получения раствора. Этот раствор перемешивали при 60°С 2 ч и дистиллировали при пониженном давлении для удаления этанола. Полученный остаток хроматогра- фировали на колонке силикагеля и элюиро- вали 40%-м этилацетатом в гексане и затем

этилацетатом для получения 15,5 г указанного в названии примера целевого соединения в виде белого твердого вещества.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)5 : 2,24

(ЗН), с, СНз). 3,80 (2Н, т, Т 4 Гц. СН2). 4.20 (2Н, т, Т 4 Гц, СН2), 4,40 м, (2Н. с. СН2), 6,62 (1Н, д, Т 6 Гц, пир-н), 7,00 7,40 (4Н, м, Ар-Н, 8,28 (1 Н, д, Т 6 Гц, Пир-Н).

Пример 37. Натриевая соль 2- {4-{2метилтиоэтокси)-3-метилпиридин-2-ил}-ме- тилсульфинил 1Н- бензимидазола.

0,5 г тиоэфира, полученного в примере 35, растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при

температуре от (-50) до (-40°) по частям добавляли 0,36 г м-хлорнадбензойной кислоты. По окончании реакции в реакционную смесь при той же температуре - 0,21 г триэтиламина. Полученную смесь нагревали до

-20°С с последующим добавлением 28 мл 1 н, водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления дихлорметана.

Полученный неочищенный сульфоксид растворяли в 10 мл этанола с последующей

добавкой 1 г 15%-ного водного раствора метилмеркаптида натрия. Полученную смесь перемешивали при 80°С 4 ч и перегоняли для удаления растворителя. Остаток хроматографировали на колонке силикагеля

и элюировали 2%-м метанолом в хлорофор- ме, содержащем 1 % триэтиламина, а затем 10%-м метанолом в хлороформе для получения очищенного продукта, К этому продукту добавляли 7,2 мл 1 н. водной гидроокиси

натрия и 20 мл этанола. Полученную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и получали 460 мг указанного в названии примера целевого соединения. Масс-спектр 384,

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de) 5 : 2,18 (ЗН, с, СНз). 2.90 (2Н, т, Т 7 Гц, СН2). 4,24 (2Н). т, Т - 7 Гц, СН2), 4,78 (2Н, с, СН2), 6,80 7,60(4Н. м, Ар-Н), 6,98(1Н. д, Т 6 Гц, Пир-Н), 8,30 (Ж, д, Т - 6 Гц, Пир-Н).

П р и м е р 38. 2- {4-{2-феноксиэтокси}- 3-метилпиридин-2-ил}-метилтио -1 Н- бензи- мидазол.

Смесь, содержащую 1 г 4-(2-феноксиэ- токси)-3-метилпиридин-2-ил -метанола, 0,6

мл хлористого тионила и 12 мл дихлорметана выдерживали при 40°С в течение 60 мин для протекания реакции. Реакционную

смесь перегоняли для удаления растворите- ля. Таким образом получали остаток в виде

коричнево о сиропа. К остатку добавляли 50 мл этанола, 0,7 г гидроокиси натрия и 1,2 г 2-меркаптобензимидазола. Полученную смесь нагревали при 70°С 2 ч и дистиллировали для удаления этанола. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали 30%-м этилацета- том в гексане, а затем этилацетатом и получали 1,2 г указанного в названии примера целевого соединенияв виде белого твердого вещества.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO - de)5 : 2,22 (ЗН, с), 4,40 (2Н, с), 4,70 (2Н, с), 6,86 7,52 (ЮН, м), 8,28 (1 Н, д, Т - 6 Гц).

Пример 39. Натриевая соль 2- {3-ме- тил-4-феноксиэтокси)-пиридин-2-ил}-метил сульфинил-1Н- бензимидазола,

0,7 г тиоэфира, полученного в примере 37, растворяли в 200 мл дихлорметана для получения раствора, К этому раствору по частям при температуре от (-30) до (-40)°С добавляли 0,39 г м-хлорнадбензойной кислоты. По окончании реакции в реакционную смесь при той же температуре добавляли 0,12 г триэтиламина. Полученную смесь нагреавали от (-10) до 10°С за 30 мин. Образовавшийся дихлорметановый слой промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления дихлорметана. Полученный остаток растворяли в смеси, содержащей 20 мл этанола и 1,8 мл водной гидроокиси натрия, для получения раствора. Этот раствор выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,61 г указанного в названии примера целевого соединения в виде коричневого твердого вещества.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO - de)5 : 2,17 (ЗН, с), 4,32 (4Н, с), 4,36 (1 Н, д, Т - 13 Гц), 4,68 (1Н. д, Т - 13 Гц), 6,74 7.44 (ЮН. м), 8,22(1Н,д,Т 6Гц).

П р и м е р 40. 2- {4-{2-хлорэтокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил}-метилтио -1Н-бензимид- азол и (2-(2-оксиэтокси)-этокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил}-метилтио - 1 Н-бензими- дазол.

0,54 г гидроокиси натрия добавляли к эталоновому раствору 3,1 г неочищенной смеси, содержащей 4-Ј2-(2-хлорэтокси)- этокси -2-хлорметил-3-метилпиридин и 2- хлорметил-4-(2-оксиэтокси)-этокси}-3-мет- илпиридин, который был получен хлорированием 2 - оксиметил - 4 (2-оксиэтокси)- этокси - 3 - метилпиридина, и 2 г 2 - мер- капто -1Н - бензимидазола для получения смеси. Эту смесь перемешивали при 60°С 1,5

0

5

0 5

ч, охлаждали и перегоняли при пониженном давлении для удаления этанола. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали смесью этилацетата с н-гексаном и затем смесью метанол-этилацетат. Получили 1 г 2-{{4- 2-(2- хлорэтокси)-этокси}-3-метилпиридин-2-ил} -метилтио -1 Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()5 :2,28 (с, ЗН), 3,56 4,04 (м, 6Н), 4,04 4,32 (м, 2Н), 4,4 (с. 2Н), 6,76 (д, Т - 6 Гц, 1Н), 7,08 7,32 (м. ЗН), 7,4 7.68 (м, 2Н), 8,36 (д. Т - 6 Гц, 1Н) и 1,9 г 2- {4-{2-(2-оксиэтокси)-эток- си -3-метилпиридин-2-ил}-метилтио- 1Н- бензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)3 :2,24 (с, ЗН), 3,56 4,28 (м, 8Н), 4,4 (с, 2Н). 6,12 (д, Т - 7 Гц, 1Н), 7,04 7,32 (м, 2Н), 7,4 7.68 (м, 2Н), 8,32 (д, Т - 7 Гц, 1Н).

Пример 41, Натриевая соль 2- {4-{2- (2-хлорэтокси}-этокси -3-метилпиридин-2- ил}-метилсульфинил- 1 Н-бензимидазола. 0,57 г м-хлорнадбензойной кислоты по частям добавляли к раствору 1 г 2-{{4-$2- %2- хлорэтокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил}-м- етилтио}-1 Н-бензимидазола в 80 мл дихлорметана при помешивании и обезвоживании при - 50°С. Полученную смесь перемешивали 2 ч и нагревали до - 30°С с последующим добавлением 0,51 г триэтиламина при той же температуре. Полученную смесь подщелачивали 2 н. водным раствором карбоната натрия при - 10°С и экстрагировали дихлор- метаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления дихлорметана. Таким образом получали в остатке 1 г продукта. Этот остаток растворяли в 26 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия с последующим добавлением этанола. Полученную смесь перегоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол и смесь снова дистиллировали при пониженном давлении для получения остатка. К этому остатку добавляли эфир и получали 1,07 г кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de) 5: 2,17 (с, ЗН), 3.56 3,96 (м. 6Н), 4,0 4,28 (м, 2Н), 4,04 (д, Т 12,6 Гц, 1Н), 4,68 (д, Т 12.6 Гц, 1 Н), 6,76 8,04 (м, ЗН). 7,36 7,6 (м, 2Н), 0 8,26 (д. Т 6 Гц, 1Н).

Пример 42.2-{{4-(3-этокси)-пропокси- 3-метилпиридин-2-ил}-метилтио}-1 Н- бензи- мидазол.

Смесь, содержащую 4,2 г {4-(3-этоксип- 55 ропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилового эфира метансульфокислоты, 1,87 г 2-меркаптобензимидазола и 30 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 1 ч и дистиллировали для удаления этанола Пол0

5

0

5

ученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и получали 0,88 г указанного в названии примера целевого соединения и 5,1 г метансульфоната целевого соединения.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з) б : 1,19 (т, Т - 7,0 Гц, ЗН), 1,9 2,1 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 3,48 (кв, Т - 7,0 Гц, 2Н), 3,58 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,11 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 6,73 (д, Т 5,7 Гц, 1Н). 6,97 7,20 (м. 2Н), 7,32 7,55 (м, 2Н), 8,31 (д, Т - 5,7 Гц, 1 Н).

Пример 43. Натриевая соль 2-{{4-{3- этоксипропоксиЭ-З-метилпиридин -ия ме- тилсульфинил -1Н- бензимидазола.

0,6 г (3-этоксипропокси)-3-метил- пиридин-2-ил}-метилтио 1 Н- бензимидазола растворяли в 30 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при - 45°С добавляли 0,37 г 85%-й м-хлорнадбен- зойной кислоты. Через 2 ч к полученной смеси добавляли 0,43 г триэтиламина с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 1 ч и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения остатка. Этот остаток растворяли в 16 мл 0,1 н. водной гидроокиси-натрия и пол- ученный раствор перегоняли для удаления воды. Остаток сушили при пониженном давлении и кристаллизовали из эфира. Получали 0,54 г указанного в названии примера целевого соединения.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de)5 : 1,11(т,,ОГц,ЗН), 1,7 (2,1(м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 3,2 3,6 (м, 4Н), 3,65 (с, ЗН), 4,09 (т, Т - 6.2 Гц, 2Н), 4,49 (Ав кв, Т - 11,8 Гц, & 17,0 Гц, 2Н), 6,65 7,0(м, ЗН), 7.2 7,6(м, 2Н), 8,2 (д, Т-5,6 Гц, 1Н).

Пример 44, (3-метоксиметокси)- пропокси-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио - 1Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1.8 г {4-(3-метоксиметокси)-пропокси-3-метилпиридин-2-ил}- метилового эфира метансульфокислоты, 0,76 г 2-меркаптобензимидазола, 0,29 г гидроокиси натрия и 50 мл этанола, перемеши- вали при комнатной температуре 1 ч и перегоняли для удаления этанола. Полученный остаток очищали на колонке силикагеля методом хроматографии и получали 1,4 г указанного в названии примера целевого соединения.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCb) 6 :1,9 2,2 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН), 3,73 (т,1 Т-6,1 Гц, 2Н),4.16(т,Т 6,1 Гц, 2Н), 4.38(с,

2Н), 4.62 (с, ЗН), 6,76 (д, Т - 5.7 Гц, 1Н), 7,0 -7,2 (м. 2Н), 7,3 7,6 (м. 2Н), 8.34 (д, Г - 5,7 Гц, 1Н).

Пример 45. Натриевая соль 2-{{4-(3- метоксиметокси)-пропокси-3-метил пиридин-Зил-}- метилсульфинил -1 Н-бензимида- зола.

0.6 г 2- {4-{3-метоксиметокси)-пропокси- 3-метилпиридин 2-ил}-метилтио}-1 Н-бензи- мидазола растворяли в 40 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при - 45°С добавляли 0,35 г 85%-й м-хлор- надбензойной кислоты. Через 2 ч к смеси при - 30°С добавляли 0,64 г триэтиламина с последующим добавлением 40 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали, Фильтрат концентрировали до получения остатка. Остаток растворяли в 14,4 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия для получения раствора, Этот раствор дистиллировали для удаления воды, остаток суши- липри пониженном давлении, кристаллизовали из эфира и получали 0,57 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах 1H(DMCO -de) д : 1,9 2,2 (м, 2Н), 2,17(с. ЗН), 3,22 (с, ЗН), 3,63 (т, Т 5,7 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т- 5,7 Гц, 2Н), 4,56 Гс, 2Н). 4,41 4,85 (2Н). 6,84 7,1 (м, ЗН), 7,4 7,62 (м, 2Н). 8.26 (д, Т - 6,1 Гц, 1Н).

Пример 46. (2-метоксиэтокси)- этокси-3,5-диметилпиридин-2-ил}- метил- Н-бензимидазол

сн3 icHWH2ocH2CH2ocH,

Jv -А. -

Смесь, содержащую 3 г {4-{2-метоксиэ- токси)-этокси-3,5-диметилпиридин-2-ил}-м етилового эфира метансульфокислоты, 1,17 г 2-меркаптобензимидазола и 30 мл этанола перемешивали при комнатной температуре 1 ч и перегоняли для удаления этанола. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,8 г указанного в названии примера целевого соединения.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)3 : 2,28 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 3,37 (с, ЗН), 3,5 3,9 (м, 6Н), 3,9 4,2 (м, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 7,1 7,3 (м, 2Н), 7,3 7,65 (м, 2Н), 8,24 (с, 1 Н).

Пример 47. Натриевая соль 2-{{4-{2- метоксиэтокси)-зтокси-3,5-диметилпирмди н-2-ил}- метилсульфинил}-1 Н-бензимидазо- ла,

0,5 г 2-{{4-{2-метоксиэтокси)-этокси-3,5- диметмлпиридин-2-ил}-метилтио}- 1 Н-беи- зимидазола растворяли в 30 мл дихлорметана для получения раствора, К этому раствору при - 45°С добавляли 0,29 г 85%-Й м-хлорнадбензойной кислоты. Через 2 ч к полученной смеси добавляли 0,34 г тризтиламина с последующим добавлением 30 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 1 ч и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали до получения остатка. Этот остаток растворяли в 12 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия для получения раствора. Этот раствор перегоняли для удаления воды. Полученный остаток сушили при пониженном давлении и кристаллизовали из «эфира. Получали 0,57 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах (DMCO-de) о : 2,21 (с, 6Н), 3,25 (с. ЗН), 3.3 3,7 (м, 6Н). 3,7 4,0 (м, 2Н), 4,39 (А8 кв, Т - t3,2 Гц, 20,7 Гц, 2Н), 6.65 6,9 (м, 2Н), 7,2 7,5 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н).

Пример 48. 5-кэрбокси-2 {4-(2-бвнзи- локси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил}-метил тио -1 Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,26 г 5-карбокси-2кислоты, нагревали с обратным холодильником 4 ч, обезвоживали систему с помощью молекулярного сита. Полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натрия и перегоняли для удаления этанола с последующим добавлением насыщенного йодного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,76 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах H(DMCO-de) б : 1,35 (т, Т - 7,0 Гц, ЗН), 2,25 (с, ЗН). 3,7 3,9 (м, 2Н), 4,15 4,3 (м, 2Н), 4,24 (кв, Т - 7,0 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,96 (д, Т - 5,7 Гц), 7,32 (с, 5Н). 7,52 (д, Т - 8,5 Гц, 1Н), 7.79 (дд, Т - 1,3 Гц. 8,5 Гц, 1Н), 8.05 (д, Т - 1,3 Гц. 1 Н), 8,24 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 50. Натриевая соль 5-этокси- карбонил-2-{{4-{2-бензилокси)-этокси-3-ме , тилпиридин-2-ил}- метилсульфинил}-Щ- 25 бензимидазола. 0,7 г 5-этоксикарбонил-2 {4- 1 (2-бензилокси)-этокси-3-метилпиридин 2-и л}- метилтио -1Н-бензимидазола растворя- i ли в 50 мл дихлорметана для получения раствора.

К этому раствору при - 45°С добавляли 0,3 г 85%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Через 2 ч полученную смесь нагревали до - 30 С с последующим добавлением 0,43 г триэтиламина. Через 30 мин полученную

10

15

20

30

, .С Ц-Цу nj i ,4. v f iweijjL/V-UK , i jjb-i-j i плсэтппсг wv rnvin иилучопгту tw

меркаптобензимидазола, 1,8 г 4-{2-бензи- 35 смесь нагревали до-10°С и затем добавляли

локсиэтокси)-2-хлорметил-3-метилпириди- на, 0,57 г гидроокиси натрия и 150 мл метанола, перемешивали при 50°С 1,5 ч и-дистиллировали при пониженном давлении для удаления метанола. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и перекристаллизовывали из смеси метанол-этил ацетат. Получали 1,52 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO -de) б: 2,25 (с, ЗИ), 3,65 3.9 (м, 2Н). 4,1 4,3 (м, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,95 (д. Т 5,7 Гц. 1Н), 7,32 (с, 5Н), 7,50 (д, Т - 8,3 Гц, 1Н), 7,79 (д, Т -1,3 Гц, 8.3 Гц. 1 Н), 8,04 (с, 1 Н). 8,24 (д, Т-5,7 Гц. 1Н).

Пример 49,5-этоксикарбонил-2 {4-{2- бензмлокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил} метилтио}-1 Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1 г 5-карбокси-2 {4- (2-бёнзилокси)-этокси-3-метилпиридин-2-и л}- метилтио -1Н-бензимидазола, 200 мл этанола и 1 мл концентрированной серной

50 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали дих- ® лорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток растворяли в 10 мл дихлорметана с последующей добавкой 0,056 г 60%-го гидрида натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и дистиллировали для удаления Дихлорметана. Образовавшийся остаток кристаллизовали из эфира и получали 0,59 г целевого соединения, указанного в названии примера,

Спектр ЯМР на ядрах н (ОМСО - de) б: 1,34 (т, Т - 7,0 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН). 3,7 3,9 (м, 2Н), 4,1 4,3 (м. 2Н), 4,24 (кв, Т - 7,0 Гц. 2Н), 4,57 (с, ЗН). 4,65 (с, 2Н), 6,94 (д, Т - 5,7 Гц, Ш), 7.30 (с, 5Н), 7,50 7,86 (м, ЗН). 8,26 (Т-5,7 Гц, д, 1Н).

Пример 51. 2-{4-(4-метоксибутокси)- пиридин-2 ил}-метилтисИН-бензимидазоп.

45

50

55

кислоты, нагревали с обратным холодильником 4 ч, обезвоживали систему с помощью молекулярного сита. Полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натрия и перегоняли для удаления этанола с последующим добавлением насыщенного йодного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения неочищенного продукта. Этот сырой продукт очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,76 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах H(DMCO-de) б : 1,35 (т, Т - 7,0 Гц, ЗН), 2,25 (с, ЗН). 3,7 3,9 (м, 2Н), 4,15 4,3 (м, 2Н), 4,24 (кв, Т - 7,0 Гц, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,96 (д, Т - 5,7 Гц), 7,32 (с, 5Н). 7,52 (д, Т - 8,5 Гц, 1Н), 7.79 (дд, Т - 1,3 Гц. 8,5 Гц, 1Н), 8.05 (д, Т - 1,3 Гц. 1 Н), 8,24 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 50. Натриевая соль 5-этокси- карбонил-2-{{4-{2-бензилокси)-этокси-3-ме , тилпиридин-2-ил}- метилсульфинил}-Щ- 5 бензимидазола. 0,7 г 5-этоксикарбонил-2 {4- 1 (2-бензилокси)-этокси-3-метилпиридин 2-и л}- метилтио -1Н-бензимидазола растворя- i ли в 50 мл дихлорметана для получения раствора.

К этому раствору при - 45°С добавляли 0,3 г 85%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Через 2 ч полученную смесь нагревали до - 30 С с последующим добавлением 0,43 г триэтиламина. Через 30 мин полученную

0

5

0

0

i jjb-i-j i плсэтппсг wv rnvin иилучопгту tw

5 смесь нагревали до-10°С и затем добавляли

50 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре 30 мин и экстрагировали дих- ® лорметаном. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток растворяли в 10 мл дихлорметана с последующей добавкой 0,056 г 60%-го гидрида натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и дистиллировали для удаления Дихлорметана. Образовавшийся остаток кристаллизовали из эфира и получали 0,59 г целевого соединения, указанного в названии примера,

Спектр ЯМР на ядрах н (ОМСО - de) б: 1,34 (т, Т - 7,0 Гц, ЗН), 2,18 (с, ЗН). 3,7 3,9 (м, 2Н), 4,1 4,3 (м. 2Н), 4,24 (кв, Т - 7,0 Гц. 2Н), 4,57 (с, ЗН). 4,65 (с, 2Н), 6,94 (д, Т - 5,7 Гц, Ш), 7.30 (с, 5Н), 7,50 7,86 (м, ЗН). 8,26 (Т-5,7 Гц, д, 1Н).

Пример 51. 2-{4-(4-метоксибутокси)- пиридин-2 ил}-метилтисИН-бензимидазоп.

5

0

5

20

Смесь, содержащую 2,55 г (0,017 моль) 2-меркаптобензимидазола, 5,09 г (0,022 моль) 2-хлорметил-4-(4-метоксибутокси)-пи- ридина, 0,84 г (0,020 моль) 95%-й гидроокиси натрия и 60 мл этанола, перемешивали 5 при 40°С 1.5 ч. По окончании реакции реакционную смесь перегоняли для удаления растворителя. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетата и н-гексана) и получали Ю 4,13 г целевого соединения, указанного в названии примера.

СпектрЯМР на ядрах 1H(DMCO-de) б : 1,43 1,84 (м, 4Н), 3.21 (с, ЗН), 3,31 (т, Т - 6,2 Гц. 2Н), 3.99 (т. Т - 6,2 Гц. 2Н), 4.59 (с. 2Н). 15 6,75 6.89 (м, 1Н), 7,04 7.21 (м, 2Н), 7.25 7.56 (м, 2Н), 8,31 (д, Т - 6,2 Гц, 1Н).

Пример 52. Натриевая соль 2- 4-{4- метоксибутокси)-пиридин-2-ил -метилсуль- финил-1Н- бензимидазола.

2,06 г (0,006 моль) 2-{4-(4-метоксибуток- си)-пиридин-2-ил -метилтио-1Н-бензимида- зола растворяли в 80 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору при - 40°С в атмосфере азота добавляли 1,30 г 25 (0,006 моль) 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты и 5 мл метанола. Полученную смесь перемешивали 1,5 ч. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли 1 г триэтиламина. Полученную смесь нагревали до- 10°Сс последующим добавлением 50 мл 2 н. водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и 2 раза экстрагировали 150 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтройа- ли. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя, а полученный остаток сушили в вакууме до получения масла. Это масло растворяли в 54 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия с последующей добавкой этанола. Полученную смесь перегоняли для удаления растворителя. Образовавшийся остаток 3 раза промывали эфиром, сушили в вакууме и получали 2.02 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде белого порошка.

Спектр ЯМР на ядрах н (DMCO - de) 5: 1,40 1,74 (м, 4Н), 3,17 3.40 (м. 2Н), 3.23

при - 40°С в атмосфере азота добавляли 1,0 г (0,005 моль) 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 15 мин. По окончании реакции в реакцион ную смесь добавляли 0,8 г триэтиламина Полученную смесь нагрерали до - 10°С последующим добавлением 30 мл 2 н. вод ного раствора карбоната натрия. Получен ную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и трижды экстрагирова ли 100 мл дихлорметзна. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Филь трат концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Полученный остаток растворяли в 50 мл 0,1 н. водной гидроокиси натриия с последующим добав лением этанола. Полученную смесь дистил лировали для удаления растворителя, а остаток промывали эфиром, сушили в вакууме и получали 1,7 г целевого соединения указанного в названии примера, в виде бе лых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO - de) д 1,70 1,98 (м, 2Н), 3.22 (с. ЗН), 3,37 (т. Т - 6.2 Гц, 2Н), 3,44 3,89 (м, 2Н), 4,47 (АВ кв Т - 12,3 Гц, ДУ 10.6 Гц. 2Н). 6.70 6.94 (м 4Н),7,,53(м,2Н),8,32(д,Т 5.8Гц,1Н)

Пример 55. 2- 4-{3-(2-метоксиэтокси}- пропокси}-3-метилпиридин-2-ил - метил- тио-1 Н-бензимидазол.

2.24 г триэтилзмина и 1,27 г метансуль- фонилхлорида добавляли к раствору 1.4 г неочищенного 2-оксиметил-4-{3-(2-меток- си)}-3-метилпиридина в дихлорметане при - 35 30°С.

Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры с последую- щим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали при пониженном давлении для удаления хлороформа. Получали 1,9 45 неочищенного 4-{3-(2-метоксиэтокси)про- покси}3-метилпиридин-2-ил -метилового эфира метансульфокислоты в виде красного масла. К этому маслу добавляли 0,83 г 2-мер- капто-1 Н-бензимидазола. Полученную

30

40

(с, ЗН), 3,66 3,88 (м, 2Н), 4,48 (АВ кв, Т 50 смесь перемешивали вместе с 20 мл этанола 12.5 Гц, Д 12,7 Гц , 2Н). 6,60 7,00 (м, ЗН), 7,35 7,58 (м, 2Н), 8,32 (д, Т - 6.6 Гц. 1Н).

Пример 53.2-{4-{3-метоксипропокси)- пиридин-2-ил -метилтио-1 Н-бензимидазол.

1,65 г (0,005 моль) 2- 4-{3-метоксипро- покси)-пиридин-2-ил -метилтио-1 Н-бензимидазола растворяли в 50 мл дихлорметана для получения раствора. К этому раствору

при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнзт- 55 ной температуре 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для получения остатка Остаток хроматографировали на колонке силикагеля

0

5

5

5

при - 40°С в атмосфере азота добавляли 1,08 г (0,005 моль) 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 15 мин. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 0,8 г триэтиламина. Полученную смесь нагрерали до - 10°С с последующим добавлением 30 мл 2 н. водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и трижды экстрагировали 100 мл дихлорметзна. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Полученный - остаток растворяли в 50 мл 0,1 н. водной гидроокиси натриия с последующим добавлением этанола. Полученную смесь дистиллировали для удаления растворителя, а остаток промывали эфиром, сушили в вакууме и получали 1,7 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н (DMCO - de) д : 1,70 1,98 (м, 2Н), 3.22 (с. ЗН), 3,37 (т. Т - 6.2 Гц, 2Н), 3,44 3,89 (м, 2Н), 4,47 (АВ кв. Т - 12,3 Гц, ДУ 10.6 Гц. 2Н). 6.70 6.94 (м, 4Н),7,,53(м,2Н),8,32(д,Т 5.8Гц,1Н).

Пример 55. 2- 4-{3-(2-метоксиэтокси}- пропокси}-3-метилпиридин-2-ил - метил- тио-1 Н-бензимидазол.

2.24 г триэтилзмина и 1,27 г метансуль- фонилхлорида добавляли к раствору 1.4 г неочищенного 2-оксиметил-4-{3-(2-меток- си)}-3-метилпиридина в дихлорметане при - 5 30°С.

Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры с последую- щим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали при пониженном давлении для удаления хлороформа. Получали 1,9 5 неочищенного 4-{3-(2-метоксиэтокси)про- покси}3-метилпиридин-2-ил -метилового эфира метансульфокислоты в виде красного масла. К этому маслу добавляли 0,83 г 2-мер- капто-1 Н-бензимидазола. Полученную

0

0

0 смесь перемешивали вместе с 20 мл этанола

смесь перемешивали вместе с 20 мл этанола

при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали при комнзт- ной температуре 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для получения остатка Остаток хроматографировали на колонке силикагеля

и элюировали смесью этилацетата и н-гек- сана, Получали 1,55 г масла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()5 : 2,12 (кв. Т 6,15 Гц, 2Н), 2,25 (с, 2Н), 3,36 (с, ЗН), 3,56 (м. 2Н). 3,66 (т, Т 6,15 Гц, 2Н), 4,14 (т, Т 6,15 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 6,77 (д, Т 5,72 Гц, Ж), 7,1 7,25(м,2Н), 7,528 (м,2Н), 8,33 (д. Т 5,72 Гц, 1Н)

Пример 56. Натриевая соль 2-{4-{3- (2-метоксиэтокси)-пропокси}-3-метилпири- дин-2-ил - метилсульфинил-1 Н-бензимида- зола.

681 мг 85%-1 м-хлорнадбензойной кислоты по частям добавляли к раствору 1,3 г 2-{4-{3-{2-метоксиэтокси)-пропокси}-3-мет- илпиридин-2-ил - метилтио-1 Н-бензимида- зола в 70 мл дихлорметана при помешивании и обезвоживании. Полученную смесь перемешивали 30 мин с последующей добавкой 438 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до - 20°С, затем добавляли 2 н. водный раствор карбоната натрия. Смесь перемешивали при каомнатной температуре 30 мин и 2 раза экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным водным растворм кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и отгоняли при пониженном давлении для получения неочищенного масла. К этому маслу добавляли 30 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия и этанол. Полученную смесь дистиллировали при пониженном давлении и температуре 40°С для удаления среды. К полученному остатку снова добавляли этанол и смесь перегоняли при пониженном давлении для удаления среды. Остаток кристаллизовали из безводного эфира и получали 1,24 г кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1H(DMCO-d6)5 : 1.98 (кв, Т - 6.15 Гц, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 3,22 (с, ЗН). 3.47 (м, 4 Н), 3,56 (т, Т - 6,15 Гц, 2Н). 4,09 (т, Т 6,15 Гц, 2Н), 4,542 (АВ кв, Т 13,18 Гц, to 14,74 Гц, 1Н), 6,8 7,0 (м, ЗН), 7,39 7,57 (м, 2Н), 8,27 (д, Т 5,71 Гц, 1 Н).

Пример 57. 2- {4-{4-метоксибутокси)- 3-метилпиридин-2-ил}-метилтио}-1 Н- бензи- мидазол.

611 мг триэтиламина и 686 мг мета- нсульфонилхлорида добавляли к раствору 0,84 г неочищенного 2-окси-4-(4-метоксибу- токси)-8-метилпиридина в 30 мл дихлорметана при - 20°С при перемешивании и обезвоживании полученной смеси. Эту смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, затем добавляли насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия. Смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиплировали при пониженном давлении для удаления хлороформа. Таким образом получали красное масло. К этому маслу добавляли 560 мг 2-меркапто-1Н-бензимидазола и 30 мл этанола. Полученную смесь перемешивали

при комнатной температуре 30 мин, подщелачивали 2 н. водным раствором карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для

удаления хлороформа. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали смесью этилацетата и н-гек- сана. Получали 0,42 г масла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н () 5 : 1,4

2,16 (м, 4Н), 2.26 (с, ЗН). 3,35 (с, ЗН), 3,45 (т,

Т 5,72 Гц, 2Н), 4,06 (т, Т - 5,72 Гц, 2Н), 4,37

(с, 2Н), 6,74 (д, Т - 5,71 Гц, 1 Н). 7,1 7,25 (м,

2Н), 7,48 7,56 (м, 2Н), 8,33 (д, Т 5,72 Гц,

1Н).

Пример 15 (подготовительный). 4-{3- (2-метоксиэтокси)пропокси}-3-метилпирид ин-2-ил -метиловый эфир метансульфокис- лоты.

2,24 г триэтиламина и 1,27 г метансульфонилхлорида добавляли к раствору 1,4 г неочищенного 2-окси-4-{3-(2-метоксиэток- си)}-3-метилпиридина в дихлорметане при - 30°С для получения смеси. Эту смесь доводили до комнатной температуры с последующим добавлением насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли

при пониженном давлении для удаления хлороформа. Получали 1,9 г неочищенного красного масла.

Пример 58.2- 4-{3-(2-метоксиэтокси)- пропокси}-3-метилпиридин-2-ил - метилтио-1Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,9 г неочищенного 4-{3-(2-метоксиэтокси)-пропокси}-3-метил пиридин-2-ил -метилового эфира мета- нсульфокислоты, 0,83 г 2-меркапто-1Н-бензимидазола и 20 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 1 ч. подщелачивали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали смесью этилацетата и н-гексана. Получали 1.5 г маслянистого продукта.

Спектр ЯМР на ядрах н ()5 : 2,12 (кв, Т - 6,2 Гц, 2Н). 2,25 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,57 (м,2Н), 3,66 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,14 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н). 6,77 (д. Т - 3,1 Гц,

1Н), 7,15 (м, 2Н). 7,53 (м, 2Н), 8,39 (д. Т - 3,1 Гц, 1Н).

Пример 16 (подготовительный), 2- хлорметил-4-(4-метоксибутокси)-пиридин.

5,6 г неочищенного 2-оксиметил-4-(4- метоксибутокси)-пиридина растворяли в 80 мл хлороформа для получения раствора. К этому раствору по каплям добавляли раствор 3,8 г хлористого тионила в 10 мл хлороформа при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия в 2 раза экстрагировали 200 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя. Полученный остаток сушили в вакууме и получали 5,09 г целевого Соединения, указанного в названии примера, в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н() б : 1,55 2,05 (м, 4Н), 3.35 {С, ЗН), 3.38 3,53 (м, 2Н), 3,91 4.17 (м, 2Н), 4.61 (с, 2Н), 6,55 7,01 (м,2Н).8,36(д,Т-6,2Гц, 1Н).

Пример 17 (подготовительный). 2-ок- симетил-4-(4-метоксибутокси)-пиридин.

5,06 г (0,024 моль) 1-оксида 4-(4-метокси- бутокси)-2-метилпиридина растворяли в 80 мл уксусного ангидрида для получения раствора. Этот раствор перемешивали при 100°С 1 ч, охлаждали и перегоняли для удаления растворителя. К остатку добавляли 150 мл 1 н. хлористоводородной кислоты. Полученную смесь перемешивали при 100°С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали кислым карбонатом натрия и 2 раза экстрагировали 200 мл хлороформа, Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали для удаления растворителя, а остаток сушили в вакууме и получали 5,66 г указанного в названии примера соединения в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на ядрах Н (СОС1з)5 :1,58 2,08 (м, 4Н), 3,32 3,54 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3.82 4,16 (м, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 5,02 (с, Ж), 6,54 6,88 {м, 2Н), 8,30 (д, Т - 6,2 Гц. 1 Н).

Пример 18 (подготовительный). 1-ок- сид 4-(4-метоксибутокси)-2-метилпиридина.

6,77 г (0,065 моль) 4-метоксибутанола растворяли в 60 мл диметилсульфоксида для получения раствора. К этому раствору при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 2,6 г (0,065 моль)бО%-ного гидрида натрия. Полученную смесь нагревали до 60°С, перемешивали 1 ч и охлаждали до комнатной температуры, К полученной смеси по каплям добавляли раствор 4,66 7 (0,032 моль) 1-оксида 4-хлор-2-метилпири0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

дина в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивали при40°С 1 ч. После завершения реакции к смеси добавляли 5 мл воды и полученную смесь выпаривали досуха для удаления растворителя. К остатку добавляли 150 мл воды. Полученную смесь 4 раза экстрагировали 200 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали для удаления растворителя. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (проявляли смесью этилацетат-метанол) и получали 5,06 г указанного в названии примера соединения в виде масла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()3 : 1,54 2,07 (м, 4Н), 2.52 (с. ЗН), 3.36 (с, ЗН). 3,44 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,01 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 6,60 6,84 (м. 2Н), 8,14 (д, Т - 5.3 Гц. 1 Н).

Пример 19 (подготовительный). 4-ме- токсибутанол СНзОСН2СН2СН2СН20Н.

27,04 г (0,3 моль) 1,4-бутандиола растворяли в 150млтетрагидрофуранадля получения раствора. К этому раствору при 0°С в атмосфере азота добавляли 7,2 г (0,18 моль) 60%-го гидрида натрия. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником 1 ч и охлаждали до 0°С. К полученной смеси по каплям добавляли 21,73 г (0,15 моль) 98%-го йодистого метила. Смесь перемешивали при 30°С или ниже в течение 1,5 ч. По окончании реакции реакционную смесь фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя. К остатку добавляли 200 мл воды и полученную смесь промывали 200 мл н-гексана и экстрагировали 200 мл хлороформа 4 раза. .Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали для удаления растворителя. Получали 14,5 г соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (СООз) д : 1,54 1,80 (м, 4Н), 1,71 (с, 1Н), 3.32 (с, ЗН). 3,34 3,73 (м, 4Н).

Пример 20 (подготовительный). 2- хлорметил-4-(3-метоксипропокси)-пиридин.

Раствор 2.6 г (0,022 моль) хлористого тионила в 10 мл хлороформа по каплям добавляли к раствору 3,64 г (0,018 моль) 2-ок- симетил-4-метоксипропоксипиридина в 60 мл хлороформа при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали 1 ч,нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Хлороформовый слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 3,23 г указанного в названии примера соединения в виде неочищенного продукта.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCto) д : 1,80 2,20 (м. 2Н). 3,31 (с. ЗН), 3,49 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,07 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 6,52 6,96 (м, 2Н), 8,26 (д, Т - 5.3 Гц, 1Н).

Пример 21 (подготовительный). 2-ок- симетил-4-(3-метоксипропокси)-пиридин.

4,05 г (0,02 моль) 1-оксида 4-метоксип- ропокси-2-метилпиридина растворяли в 50 мл уксусного ангидрида для получения раствора. Этот раствор перемешивали при 90°С 0,5 ч и охлаждали с последующим добавлением этанола. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли 150 мл хлористо-водород- ной кислоты. Полученную смесь перемеши- вали при 100°С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали кислым карбонатом натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления рас- творителя. Таким образом получали 3,64 г неочищенного соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()5 :1,83 2.20 (м, 2Н). 3,30 (с, ЗН), 3,49 (т, Т - 5,3 Гц, 2Н), 4,05 (т. Т 5.3 Гц. 2Н), 4.64 (с, 2Н), 4.70 (с, 1Н). 6.48 6.86 (м, 2Н), 8,21 (д, Т- 6,2 Гц, 1Н).

Пример 22 (подготовительный). 4-(3- метоксипропокси)-2-метилпиридина 1-ок- сид.

5,85 г (0,065 моль) метоксипропанола растворяли в 60 мл диметилсульфоксида для получения раствора. К этому раствору при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 2,6 г (0.065 моль) гидрида натрия. Полученную смесь перемешивали при 60°С 0,5 ч. К смеси при охлаждении льдом по каплям добавляли раствор 4,66 г (0,0325 моль) 1-оксида 4-хлор-2-метилпиридина в 20 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивали при 40 С 1 ч. По окончании реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до получения твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли 200 мл воды. Полученную смесь экстрагировали хлороформом, экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетат- метанол). Получили 4,09 г соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)5 : 1,80 2,24 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 3,31 (с, ЗН), 3.48 (т. Т - 6,3 Гц, 2Н), 4,02 (т, Т - 6,3 Гц, 2Н), 6,50 б,78 (м, 2Н), 8,04 (д. Т 7,2 Гц, 1 Н).

Пример 23 (подготовительный). 1-ок- сид 4-хлор-2-метоксипиридина,

15,4 г (0,1 моль) 1-оксида 2-метил-4-нит- ропиридина добавляли к 78,5 г (1 моль) хлористого ацетила при - 10°С. Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом 0,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 300 мл воды со льдом. Полученную смесь нейтрализовали карбонатом натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на колонке силикагеля ( смесью этилацетата, н - гексана и метанола). Получали 4,7 г указанного в названии примера соединения.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)5 : 2,48 (с, ЗН), 6,94 7.30 (м, 2Н), 8,09 (д, Т - 7,2 Гц, 1Н).

Пример 59. Натриевая соль (4- метоксибутокси)-3-метилпиридин-2-ил}-ме- тилсульфинил -1Н- бензимидазола.

0,4 г 2- {4-метоксибутокси)-3-метилпи- ридин-2-ил}-метилтио -1 Н- бензимидазола растворяли в 40 мл дихлорметана при обезвоживании для получения раствора. К этому раствору при - 40°С по частям добавляли 227 мг м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 30 мин с последующим добавлением 160 мг триэтиламина. Смесь нагревали до - 20°С с последующим добавлением 30 мл 2 н, водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 40 мин и экстрагировали дихлор- метаном. Экстракт промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для удаления дихлорметана. Таким образом получали 0,43 г маслянистого продукта. Это вещество растворяли в смеси, содержащей 11,2 мл 0,1 н. водной гидроокиси натрия и 30 мл этанола, и полученный раствор перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя, К остатку добавляли этанол и полученную смесь дистиллировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,37 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде кристаллов.

Спектр ЯМР на яДрах 1H(DMCO -de) д : 1,84 (м, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,38 (т. Т - 6,2 Гц. 2Н), 4,06(т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,55 (АВ кв, Т - 13,2 Гц, & 18.1 Гц , 2Н), 6.8 6,98 (м, ЗН), 7.4 7,6 (м, 2Н), 8,27 (д, Т - 5,3 Гц. 1Н).

Пример 24 (подготовительный). 1-оксид 4-(3-метоксипропокси)-2,3,5-триметил- пиридина.

4,5 г (0,05 моль) метрксипропэнола растворяли в 45 мл диметилсульфоксида для получения раствора. К этому раствору добавляли 2 г 60%-го гидрида натрия при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали 1 ч. По окончании реакции в реакционную смесь при комнатной температуре по каплям добавляли раствор 4,3 г (0,025 моль) 1-оксида 4-хлор-2,3,5-триметил- пиридина в 15 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивали при 60°С 5 ч, охлаждали и перегоняли досуха для удаления растворителя. К остатку добавляли 200 мл воды. Полученную смесь экстрагировали 5 раз 150 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат дистиллировали для удаления растворителя. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетата и н-гексана) и получали 4,27 г соединения, указанного в названии примера, в виде масла.

Пример 25 (подготовительный). 2-ок- симетил-4-(3-метоксипропокси}-3,4-димет- илпиридин.

4.25 г (0,019 моль) 1-оксида 4-(3-меток- сипропокси)-2,3,5-тримстилпиридина растворяли в 40 мл уксусного ангидрида для получения раствора. Этот раствор перемешивали при 100°С 30 мин, охлаждали и перегоняли для удаления растворителя. Таким образом получали масло. К маслу добавляли 50 мл 1 н. хлористоводородной кислоты. Полученную смесь перемешивали при 100°С 1 ч, охлаждали, нейтрализовали кислым карбонатом натрия и 3 раза экстрагировали 150 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя. Остаток сушили в вакууме и получали 4,7 г указанного в названии примера соединения в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()5 :1,80 2,28(м, 2Н). 2,08(с, ЗН), 2,23(с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,58 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н). 3,87 (т, Т - 6,2 Гц,, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 8.10 (с, 1Н).

Пример 26 (подготовительный). 2- хл орметил-4-(3-метоксип ропокси)-3,5-диме - тилпиридин.

4,7 неочищенного 2-оксиметил-4-(3-ме- токсипропокси)-3,5-диметилпридина растворяли в 50 мл хлороформа для получения раствора. К этому раствору при 0°С по каплям добавляли раствор 2,7 г хлористого ти- онила в 10 мл хлороформа и полученную смесь перемешивали при 0°С 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и 2 раза

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

экстрагировали 150 мл хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом магния и филь- тровали. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя. Полученный остаток сушили в вакууме и получали 4.52 г указанного в названии примера соединения в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)5 ; 1,70 2,20 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2.34 (с, ЗН), 3,38 (с. ЗН). 3.61 (т. Т - 6.2 Гц, 2Н), 3,91 (т, Т 6,2 Гц, 2Н),4,67(с.2Н),8,18(с, 1Н).

Пример 60.(3-метоксипропокси}- 3,4-диметилпиридин-2-ил -метилтио-1Н- бензимидазол.

Смесь, содержащую 2.25 г (0,015 моль) 2-меркаптобензимидазола, 4.52 г (0,0185 моль) 2-хлорметил-4-(3-метоксипропокси)- 3.5-диметилпиридинз, 0,63 г (0,015 моль) 95%-й гидроокиси натрия и 50 мл этанола перемешивали при 40°С б ч. По окончании реакции реакционную смесь перегоняли для удаления растворителя. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетата и н-гексана) и получали 4,62 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде бледножелтого масла.

Пример 61. Натриевая соль (3- метоксипропокси)-3.4-диметилпиридин-2- ил -метилсульфинил-1- бензимидазола.

1,5 г (3-метоксипропокси)-3,4-диме- тилпиридин-2-ил -метилтио-1 Н- бензимидазола растворяли в 90 мл дихлорметана при обезвоживании для получения раствора, К раствору по частям при -40°С добавляли 870 мг м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 30 мин, затем до- бавлли 599 мг триэтиламина. Смесь нагревали до -20°С с последующим добавлением 80 мл 2 н. водного раствора карбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 1 ч и экстрагировали дихлор- метаном. Экстракт промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и пере- гоняли при пониженном давлении. Получали 1,4 г кристаллов. 800 мг кристаллов растворяли в смеси, содержащей 21,4 мл 0.1 н. водной гидроокиси натрия и этанол. Полученный раствор дистиллировали при пониженном давлении для удаления растворителя.

Остаток растворяли в этаноле и раствор перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 800 мг кристаллов,

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de) 5: 1,94 (квин.Т 6,2 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2.19 (с,

ЗН), 3,25 (с, ЗН), 3,51 (т, Т 6.6 Гц, 2Н), 3.80 (т, Т - 6,6 Гц, 2Н), 4,51 (А8 кв, Т - 13,2 Гц, Av 17,0 Гц, 2Н). 6,8 6,9 (м, 2Н), 7,4 7,7 (м, 2Н},8,21 (с, 1Н).

П р и м е р 62.2- 4-{3-{(2-метоксизтокси)- метокси}-пропокси)-3-метилпиридин-2- ил}- метилтио-1 Н-бензимидазол.

1,8 г 2-оксиметил-4- 3-{(2-метоксиэток- си)-метокси}-пропокси -3- метилпиридина растворяли в 40 мл дихлорметана при обезвоживании для получения раствора с последующим добавлением 2,47 г триэтиламина. К полученной смеси добавляли при охлаждении льдом по частям 1,4 г метансульфо- нилхлоридэ. Смесь перемешивали 30 мин, подщелачивали насыщенным водным раствором углекислоты и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 30 мл этанола с последующей добавкой 917 мг 2-меркап- то-1Н-бензимидазола и 367 мг гидроокиси натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин и перегоняли при пониженном давлении для удаления этанола. Остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали смесью этилаце- тата и н-гексана. Получали 2,1 г целевого соединения, указанного в названии примера, в форме тиоэфира.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)5 :2,11 (квин.,Т 6,2Гц,2Н),2,25(с,ЗН),3,35(с.ЗН), 3,58 (м. 4Н), 3,75 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,13 (т, Т - 6,2 Гц. 2Н), 4,38 (с. 2Н), 4,71 (с, 2Н), 6,75 (д, Т 5,7 Гц, 1Н), 7,1 7,3 (М, 2Н), 7,4 7.6(м, 2Н). 8,32 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н).

Пример 63. Натриевая соль 2- 4-{3- {(2-метоксиэтокси)-метокси}-пропокси)-3-м етилпиридин- 2-ил}-метилсульфинил-1 Н- бензимидазола.

1,1 г (3-{(2-метоксиэтокси)-меток- си}-пропокси)-3-метилпиридин-3- тиятио-1Н-бензимидазола растворяли в 80 мл дихлорметана при обезвоживании для получения раствора. К этому раствору при -40°С по частям добавляли 544 кг м-хлорнад- бензойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 30 мин с последующим добавлением 379 мг триэтиламина. Полученную смесь нагревали до.-20°С, затем добавляли 40 мл 2 н. водного раствора кар - боната натрия. Смесь перемешивали 30 мин и экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяли в смеси, содержащей 24

,мл 0,1 н, водной гидроокиси натрия и 40 мл этанола. Полученный раствор перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя с последующей добавкой 40 мл этанола. Смесь снова перегоняли при пониженном давлении для удаления этанола. Остаток кристаллизовали из смеси этанол-эфир и получали 0,98 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н(ОМСО -de) б : 2,02 (квин., Т 6,2 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 3,49 (м, 4Н), 3,65 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,12 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,56 (АВ кв, Т - 21,1 Гц, ДУ 16,8 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 6.84 6,99 (м, ЗН), 7,4 7,5 (м. 2Н), 8,28 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 27 (подготовительный). 4-(2- фторметокси)-этокси-2,3-диметилпиридина М-оксид.

0,49 г гидрида натрия постепенно добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота к раствору 1 г 4-{2-оксиэтокси)-2,3-диме- тилпиридина N-оксида в 40 мл диметилфор- мамида. После прекращения пенообразования к полученной смеси при -50°С добавляли 1 мл бромфторметана. Полученную смесь постепенно нагревали и перемешивали при 15-20°С 3 ч. К смеси добавляли этанол для поглощения избыточного гидрида натрия. К смеси добавляли 5 мл 1 н. водной хлористоводородной кислоты и через полученную Смесь пропускали газообразный азот для удаления бромфторметана. К смеси добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали хлороформом и экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток хроматографировали на колонке силикагеля, элюировали хлороформом, содержащим 1-5% метанола, и получали 0,6 г соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах Н (CDCIa) д : 2,24 5 (с, ЗН), 2,56 (с. ЗН), 4,24 (м, 5Н), 5,3 (д, Т - 55,8 Гц, 2Н), 6,54{д, Т 6.2 Гц, Ж). 8,12 (д. Т- 6.2 Гц, 1Н).

Пример 28 (подготовительный). 4-(2- фторметокси)-этокси-2-оксиметил-3-метил- 0 пиридин.

Смесь, содержащую неочищенный N- оксид 4-(2-фторметокси)-этокси-2,3-диме- тилпиридина, полученный из б г неочищенного N-оксида 4-(2-оксиэтокси)- g 2,3-диметилпиридина, и 40 мл уксусного ангидрида, перемешивали при 90-100°С в течение 40 мин и перегоняли при пониженном дав лени для удаления уксусного ангидрида. Остаток слабо подщелачивали 2 н.

0

5

0

5

0

5

0

водным раствором карбоната натрия и экстрагировали хлороформом.

Экстракт сушили над сульфатом магния и дистиллировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяли в 30 мл этанола с последующей добавкой 0,38 г гидроокиси натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, слабо подщелачивали насыщенным водным раствором хлористого аммония и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток хроматог- рафировали на колонке силикагеля и элюи- ровали смесью этилацетата и н-гексана. Получали 1,2 г соединения, указанного в на- звании-примера, в виде кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з) б :2,06 (с, ЗН). 4,17 (м, 4Н), 4,64 (с, 2Н), 5,36 (д, Т - 56,3 Гц, 2Н), 6,71 (д. Т 5,7 Гц, 1Н), 8,30 (д. Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 29 (подготовительный). {4-{2- фторметокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил} -метиловый эфир метансульфокислоты.

160 мг метансульфохлорида по каплям добавляли к раствору 0,2 г 4-(2-фторметок- си)-этокси-2-оксиметил-3-метилпиридина и 143 мг триэтиламина в 10 мл хлороформа при обезвоживании м при -50°С, Получен- ную смесь постепенно нагревали до комнат- ной температуры, подщелачивали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и перегоняли для удаления растворителя. Получали 0,38 г указанного в названии примера соединения в виде неочищенного масла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)5 :2,30 (с, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 4,2 (м, 4Н), 5,4 (д, Т 55,8 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н). 6,84 (д, Т 6 Гц, 1 Н), 8,36 (д, Т 6Гц, 1Н).

Пример 64. (2-фторметокси)- этокси-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио -1 Н- бензимидазол.

Смесь, содержащую неочищенный фторметокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил -метиловый эфир метансульфокислоты, полученный из 0,6 г 4-(2-фторметокси)-эток- си-2-оксиметил-З-метилпиридина, 0,42 г 2- меркапто-1 Н-бензимидазола и 30 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 30 мин и перегоняли при понижен- ном давлении для удаления этанола. Полученный остаток хроматографировали на колонке силикагеля и элюировали смесью метанолэтилацетата. Получали 0,3 г масляного продукта.

Спектр ЯМР наядрэх ССОаз) : 2,25 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН). 4,13 (м, 4Н), 4,41 (с, 2Н). 5,33 (д, Т - 56,3 Гц, 2Н), 6,72 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7,1 7,2(м, 2Н). 7.4 7,6 (м, 2Н), 8,32 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 65. Натриевая соль 2-{{4-(2- фторметокси)этокси-3-метилпириднн-2-ил} -метилсульфинил -1 Н- бензимидазола.

184 мг м-хлорнадбензойной кислоты по частям добавляли к раствору 0,3 г (2- фторметокси)-этокси-3-метилпиридин-2-ил} -метилтио -1 Н- бензимидазола в 30 мл дих- лорметана при перемешивании и обезвожи- вании при -40°С. Полученную смесь перемешивали 30 мин с последующим добавлением 129 мг триэтиламина, Смесь нагревали до комнатной температуры, слабо подщелачивали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и .дистиллировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток растворяли в 30 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота для получения раствора, К этому раствору при -20°С добавляли 36,2 г 60%-го гидрида натрия. После исчезновения пены смесь дистиллировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Остаток кристаллизовали из безводного эфира и получали 260 мг целевого соединения, указанного в названии примера, в виде кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1H(DMCO-de) б : 2.18 (с. ЗН), 4,14(м, 4Н), 4,56 (АВ кв. Т 13,2 Гц, ДУ 21,3 Гц. 2Н), 5,37(д. Т 56,7 Гц, 2Н), 6,8 7,0 (м, ЗН), 7,4 7,5 (м, 2Н), 8,29 (д, Т 5,3 Гц, 1Н).

Пример 66. 2-(4-{2-(1 Н-бензимида- зол-2-илтио-этокси}-3-метилпиридин-2-ил - метилтио -1 Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,34 г (0,004 моль) (2-хлорэтокси)-3-метилпиридин-2-ил} -метилтио -1 Н- бензимидазола, 0,53 г (0,0035 моль) 2-меркапто-1 Н-бензимидазола, 0,17 г (0,004 моль) 95%-й гидроокиси натрия и 30 мл этанола, перемешивали при 80°С 8 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали для удаления неорганического вещества. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетата и н-гексана) и получали 1,08 г целевого соединения, указанного в названии примера в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de)3 : 2,15 (с, ЗН), 3,73 (т, Т 7,1 Гц, 2Н), 4,23 (т. Т

- 7,1 Гц, 2Н). 4,68 (с, 2Н), 6,96 7,22 (м, 5Н). 7,32 7,54 (м, 4Н), 8,25 (д. Т - 5,3 Гц, 1Н).

Пример 67. Двунатриевая соль 2-Д4- {2-(1Н-бензимидазол-2-илсульфинил)-эток си}-3-метилпиридин-2- ил -метилсульфи- Н-бензимидазол.

0,9 г (0,002 моль)2-Ц4-{2-{1 Н-бензимида- зол-2-илтио)-этокси}-3-метилпиридин-2-илЗ- метилтио -1 Н-бензимидазола суспендировали в 40 мл дихлорметана для получения суспензии. К суспензии добавляли метанол до тех пор, пока она не станет прозрачной. К полученной смеси в атмосфере азота при -60°С добавляли 0,43 г (0,002 моль) 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты. Смесь перемешивали 0,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли 0,5 г триэти- ламина. Полученную смесь нагревали до - 10°С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре 0,5 ч и фильтровали. Фильтрат 3 раза экстрагировали 100 мл дихлориметана. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя 0,14 г остатка растворяли в 0,1 н. водной гидроокиси натрия с последующим добавлением этанола. Полученную смесь дистиллировали для удаления растворителя. Остаток промывали эфиром и получали 0,15 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1H(DMCO-de)5 : 2.18 (с, ЗН), 3,20 3,75(м, 2Н), 4,19 4,74 (м, 4Н), 6,68 7,08(м, 5Н). 7,16 7,53 (м, 4Н), 8.20 (д, Т 6,2 Гц, 1Н).

П р и м е р 68. 2-Ц4-{2-(бензотианол-2- ил}-этокси}-3-метилпиридин-2-ил}-метилти- о}- 1 Н-бензимидазол.

Смесь, содержащую 1,34 г (0,004 моль) (2-хлорэтокси)-3-метилпиридин-2-ил} -метилтио -1Н- бензимидазола, 0,59 г (0,035 моль) 2-меркаптобензотмазола, 0,17 г (0,004 моль) 95 %-й гидроокиси натрия и 30 мл этанола, перемешивали при 80°С 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали для удаления неорганического вещества. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя, а остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля (смесью этилацетата и н-гексана) и получали 1,2 г соединения, указанного в названии примера, в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах JH (DMCO - de)5 : 2,08 (с, ЗН), 3.79 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,40 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н). 6,88 7,21 (м, ЗН), 7,22 7,50 (м, 4Н), 7,68 8,02 (м. 2Н), 8,16 (д.Т-6.2 Гц, 1Н).

Пример 69. Натриевая соль 2-{ 4-{2- (бензотиазол-2-илсульфинил)-этокси}-3-ме- тилпиридин-2-ил - метилсульфинил -1 Н- бензимидазол,

0,93 г (0,002 моль) 2-{ 4-{2-{бензотиазол- 2-илтио)-этокси}-3-метилпиридин-2-ил - ме- тилтио}-1 Н-бензимидазола суспендировали в 40 мл дихлорметана. К полученной суспензии добавляли метанол до тех пор, пока она

не становилась прозрачной. К полученной смеси добавляли в атмосфере азота при - 60°С 0,43 г 80%-й м-хлорнадбензойной кислоты,. Смесь перемешивали 0,5 ч. После завершения реакции в реакционную смесь

добавляли 0,6 г триэтиламина и полученную смесь нагревали до -10°С с последующим добавлением 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре

0,5 ч и 2 раза экстрагировали 100 мл дихлорметана. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат перегоняли для удаления растворителя, 0,8 г полученного остатка растворяли в 0,1 н. гидроокиси

натрия с последующим добавлением этанола. Смесь перегоняли для удаления растворителя. Остаток промывали эфиром и получали 0,69 г целевого соединения, указанного в названии примера.

Спектр ЯМР на ядрах н (DMCO - de) 6: 2,06 (с. ЗН), 3,66 4,00 (м, 2Н), 4.19 4,86 (м, 4Н), 6,74 7,04 (м, ЗН), 7.15 7,54 (м, 4Н), 7,64 7,96 (м, 2Н), 8,21 (д. Т - 6,2 Гц. 1Н).

Следующие ниже соединения по примерам 70-91 были получены способом, аналогичным описанному выше.

Пример 70. 2-{{4-{2-фуранилметил- сульфинил)-этокси-3-метилпиридин-2-ил}метилсульфинил -1 Н-бензимидазол.

ЯМР-спектр на ядрах 1Н (DMCO - de)5 : 2,36(с,ЗН),3,,5(м,2Н),4,0 4,6(м,4Н), 4,73 (с, 2Н), 6,44 (с. 2Н), 7,02 (д, Т 5,4 Гц, 1 Н), 7,16 7,2 (м, 2Н), 7.28 7.76 (м, ЗН), 8,24

(д,Т-5.4Гц, 1Н).

Пример 71. 2- {4-{2-{1,1-диоксотиа- морфолино))-зтокси-3-метилпиридин-2-ил}- метилтио -1 Н-бензимидазол. 1 Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO -de) б :

2,21 (с, ЗН), 2,99 (т, Т - 5.8 Гц, 2Н), 3,07 (с, 8Н). 4,16 (т, Т - 5,8 Гц. 2Н), 4,68 (с, 2Н). 6,95 (д. Т - 6,1 Гц, 1 Н), 6,95 7,2 (м, 2Н), 7.3 7.5 (м, 2Н). 8.23 (д. Т 6,1 Гц, 1Н).

Пример 72. 2-{{3-метил-4-(2-метилсульфонил)-этокси}-пиридин-2-илЗ-метилт- ио- 1,Н-бензимидазол.

Спектр ЯМ Р на ядрах 1Н (DMCO -de) б : 2,28 (с.-ЗН), 3,08 (с, ЗН). 3,72 (т, Т - 6.2 Гц,

2H), 3,66 (т, Т - 6.2 Гц, 2Н), 3,94 (с. 2Н), 6,8 7.6 (м. 7Н), 8,6 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н).

П р и м е р 73. (2-этоксикарбонил- метокси)-этокси-3-метилпирйдин-2-йл}- ме- тилсульфинил}-1 Н-бензимидазол,

Спектр ЯМР на ядрах 1H(DMC6-de)5 : 1.22(т,Т 7,2Гц,ЗН).2,16(с,ЗН),3,,58 (м, 2Н), 3,64 4.6 (м, 6Н), 4,76 (с. 2Н). 7,04 (д, Т - 7 Гц. 1Н), 7,16 7,24 (м, 2Н), 7,32 7,80 (м, 2Н). 8.24 (д. Т - 7 Гц, 1Н).

Пример 75. 2-ЦЗ-метил-4-{(2-фенил- тио)-этокси-}-пиридин-2-ил -метилтио -1Н- бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCb)5 :2.08 (с. ЗН). 3.24 (т, Т - 6.1 Гц. 2Н). 4,06 (т, Т- 6,1 Гц, 2Н). 4.38 (с, 2Н), 6,52 (д. Т - 5,8 Гц, 1Н).

7.04 7,64 (м, ЮН). 8,23 (д, Т 5,8 Гц. 1Н). Пример 76. 2 /3-метил-4-{(2-пиридилтио}:Этокси}-пиридин-2-ил/-метилтио}-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах H(DMCO-d6)5 : 2.14 (с. ЗН), 3,6 {т, Т - 6,1 Гц, 2Н), 4,32 (т, Т - 6,1 Гц, 2Н). 4.7 (с. 2Н), 7,0 7,8 (м. ЮН), 8.2 8.6 (м, 2Н).

Пример 77. 2- /3-метил-4-{(2-метил- сульфинил)-этокси}-пиридин-2-ил/- метил- сульфинил -1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах H(DMCO-d6)5 : 2.16 (с, ЗН), 2,64 (с. ЗН). 3,16 (м, 2Н), 4,44 (м. 2Н), 4.78 (с. 2Н). 7.0 (д, Т - 5,8 Гц, 1Н), 7,4 7,5 (м, 2Н), 7,5 7.7 (м, 2Н), 8,2 (д. Т 5,8 Гц, 1Н).

Пример 78. (2-бензилтио)-эток- си)-3-метилпиридин-2-ил -метилтио/-1Н- бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах 1H(DMCO-d6)5 : 2.24 (с, ЗН). 2.84 (т, Т 5,8 Гц, 2Н), 4,18 (т, Т - 5,8 Гц, 2Н), 4.68 (с, 2Н), 6,86 (д, Т - 6,5 Гц, 1Н), 7.0 7.54 (м, 9Н), 8,23 (д, Т - 6,5 Гц, 1Н).

Пример 79. (2-метокси}-пропок- си-3-метиллиридин-2-ил}-метилсульфонил}- 1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах (DMCQ-de) : 2.0 (т, Т - 7,5 Гц. 2Н). 2,2 (с. ЗН), 3,28 (с. ЗН).

3.5(т, Т - 7.5 Гц, 2Н), 4,09 (т, Т - 7,5 Гц, 2Н).

5.06(с. 2Н), 6,92 (д, Т - 5,4 Гц, 1Н). 7,35 7,52 (м, 2Н), 7,64 7,8 (м, 2Н), 8,03 (д, Т - 5,4 Гц. 1 Н).

Пример 80. 5-метокси-2-{4-(3-меток- сипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метил- тио-1 Н- бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()(5 :1.92 2.18 (м. 2Н), 2,22 (с. ЗН), 3,31 (с, ЗН), 3,52 (т, Т - 6,1 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 4,09 (т. Т «6.1 Гц, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 6.64 6,81 (м, 2Н), 6,97 (д. Т - 2,2 Гц. 1 Н), 7,33 .(д, Т - 8.5 Гц), 8,25 (д. Т «5.7Гц, 1Н).

5

Пример 81.5-метил-2-{4-(3-метоксип- ропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио- 1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах Н() д : 1,94

2,19 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 2,42 (с. ЗН), 3,31 (с,

. ЗН), 3.52 (т, Т 6,1 Гц. 2Н), 4,08 (т, Т 6,1 Гц.

0 2Н), 4,31 (с, 2Н), 6,67 (д. Т 5,7 Гц, 1Н), 6,80

-7.00 (м, 1 Н). 7,15 7,40 (м, 2Н). 8,23 (д. Т 5.7Гц, 1Н).

Пример 82. 5,6-диметил-2-{4-{3-ме- 1П токсипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- ме- тилтио-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)3 :1,95

2.17(м, 2Н). 2,24 (с, ЗН), 2,34(с, 6Н), 3.35 (с,

ЗН), 3,55 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н). 4,12 (т, Т - 6,2 Гц,

« 2Н), 4.35 (с. 2Н). 6.74 (д, Т - 5,7 Гц), 7.29 (с,

10 2Н), 8,32 (д. Т - 5,7 Гц).

Пример 83. 2-хлор-2-{4-{3-метоксип- ропокси)-3-метилпиридин-2-ил}-метилтио- 1 Н-бензимидазол.

п, Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)5 : 1,93 Ut 2,18 (м, 2Н), 2,25 (с. ЗН). 3,35 (с, ЗН), 3,56 (т. Т - 6,2 Гц, 2Н). 4.13 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,36 (с. 2Н), 6.76 (д. Т - 5.7 Гц, 1Н), 7.10 (дд, Т - 8,8 Гц, 2,2 Гц, 1 Н), 7,42 (д, Т - 8,8 Гц, 1 Н), 7,50 (д, Т - 2.2 Гц, 1 Н), 8,31 (д, Т - 5,7 Гц. 1 Н).

Пример 84.2-{4-{3-метоксипропокси)- 3-метилпиридин-2-ил}-метилтио-5- триф- торметил-1 Н-бензимидазол.

Спектр ЯМР на ядрах н(СОС1з)5 : 1,92

n -2,19 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН). 3,36 (с. ЗН). 3.56 (т,

Т-5,9Гц,2НИ,15(т,Т-6,1 Гц, 2Н), 4,38 (с,

2Н), 6,79 (д. Т - 5.7 Гц. 1Н), 7,23 7,60 (м.

2Н), 7,71 (с, 1Н). 8,35 (д. Т 5.7 Гц, 1Н).

Пример 85. Натриевая соль 5-меток- 2 си-2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метилпирид-- ин-2-ил}-метилсульфинил-1 Н-бензимидазо- ла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - d«j) б :

1.84 2.06 (м, 2Н), 2.14 (с, ЗН), 3,25 (с, ЗН),

Q 3,49 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 4,09 (т, Т

-6,2 Гц, 2Н), 4,53 (АВ кв, Т - 12,7 Гц, Д 18,0 Гц, 2Н), 6,54 (дд, Т - 8,8 Гц, 2,6 Гц, 1 Н), 6,91(д, Т 5,7 Гц, 1 Н). 7,00 (д, Т 2,6 Гц, 1Н). 7.34 (д. Т 8,8 Гц, 1 Н), 8.27 (д, Т - 5.7 Гц, 1 Н).

д П р и м е р 86. Натриевая соль 5-метил2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метил пиридин-2-ил}- метилсульфинил-1 Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах 1H(DMCO -de) д :

1,84 2,05 (м, 2Н), 2.14 (с, ЗН), 2,37 (с. ЗН),

0 3,25 (с, ЗН), 3,48 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н). 4,09 (т, Т

-6,2 Гц, 2Н), 4,53 (АВ кй. Т 12,8 Гц, Д/ 17,3 Гц. 2Н), 6,71 (дд, Т - 7,9 Гц, 1,5 Гц, 1 Н), 6,91 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1 Н), 7,35 (д, Т

-7,9 Гц, 1 Н), 8,27 (д , Т 5,7 Гц, 1 Н).

5 Пример87. Натриевая соль 5,6-диме- тил-2-{4-{3-метоксипропокси)-3-метилпири дин-2-ил}- метилсульфинил-1 Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах 1H(DMCO-de)5 : 1.82 2,08 (м. 2Н), 2.13 (с. ЗН), 2.27 (с. 6Н), 3.24 (с. ЗН). 3.47 (т, Т - 6,6 Гц. 2Н), 4,08 (т, Т - 6.7 Гц. 2Н). 4,54 (АВ кв. Т - 13,0 Гц. ДУ - 19,8 Гц. 2Н), 6,90 (д, Т - 5.7 Гц, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 8,26 (д. Т-5,7 Гц, 1Н).

Пример 88. Натриевая соль 5-хлор-2- {4-{3-метоксипропокси)-3-метилпиридин-2- -ил}- метилсульфинил-1 Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах HpMCO-deJd : 1,80 2,06 (м. Н). 2.13 (с, ЗН), 3.25 (с. ЗН). 3,48 (т, Т - 6.2 Гц, 2Н), 4,09 (т, Т - 6.2 Гц, 2Н), 4,54(АВ кв. Т 12,9 Гц, Al 15,3 Гц. 2Н), 6.65- 6,92 (м, 2Н), 7.25 7.50 (м. 2Н), 8.27 (д, Т - 5.3 Гц).

Пример 89. Натриевая соль 2-{4-{3- метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинил-5- трифторметил-1 Н-бензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах H(DMCO-de) 5 : 1.84 - 2,06 (м, 2Н). 2.14 (с. ЗН), 3,25 (с, ЗН). 3,48 (т. Т - 6,2 Гц, 2Н). 4,09 (т, Т - 6,1 Гц, 2Н). 4.56 (АВ кв, Т - 13,2 Гц. & - 13.5 Гц. 2Н). 6.92 (д, Т - 5.3 Гц, 1Н), 7,01 7,22 (м, 1Н), 7,45 7,82 (м, 2Н), 8,21 (д. Т - 5.3 Гц, 1Н).

Пример 90. 2-{(4-метоксипропокси - 5-метилпиридин-2-ил}-метилтио-1 Н- бензи- мидазол.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)5 :1,90 2,24 (м, 2Н). 2,16 (с. ЗН), 3,31 (с. ЗН), 3,51 (т, Т - 6,2 Гц. 2Н), 4.08 {т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,22 (с,- 2Н), 6,74 (с. 1 Н), 6,99 7,22 (м, 2Н). 7,32 7,58 (м, 2Н), 8,16 (с. 1Н).

Пример 91. Натриевая соль 2-{4-{3- метоксипропокси)-5-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинил-1 Н- бензимидазола.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (DMCO - de)(5 : 1,56 1,87 (м, 2Н), 2,00 (с, ЗН). 3,16 (с, ЗН), 3,20 3.72 (м. 4Н), 6,16 6.60 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н). 6,68 6.92 (м, 2Н). 7,28 7.50 (м. 2Н), 8,13 (с, 1Н).

Пример 92.2-{4-(3-метоксипропокси)- З-метилпиридин-2-ил}- метилтиобензотиа- зол.

Смесь, содержащую 0,8 г 2-хлорметил- 4-(3-метоксипропокси)-3-метил пиридина гидрохлорида, 0,5 г 2-меркаптобензотиазо- ла, 0.36 г гидроокиси натрия и 30 мл этанола, перемешивали при комнатной температуре 6 ч и перегоняли при пониженном давлении для удаления этанола. Остаток очищали хроматографией на силикагеле и получали 0,85 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде бледно-желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (CDCto) 5 : 1,9 2,2 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3,56 (т, Т 6,1 Гц, 2Н), 4,10 (т, Т 6.1 Гц. 2Н). 4,81 (с.

2Н), 6,70 (д, Т «5,7 Гц. 1Н), 7.1 7,5 (м. 2Н), 7.5 7,9 (м. 2Н), 8,29 (д, Т - 5,7 Гц, 1 Н).

Пример 93.2-{4-(3-метоксипропокси)- З-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинил

бензотиазол.

0,6 г 2-{4-{3-метоксипропокси)-3-метил- пиридин-2-ил}- метилтиобензотиазола растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К раствору при -45°С

0 добавляли 0,36 г 80%-й м-хлорнадбензой- ной кислоты. Через час к полученной смеси добавляли 0,34 г триэтиламина и 30 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Полученную смесь

5 перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Дихлорметановый слой отделяли, 2 раза промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали.

0 Фильтрат концентрировали для получения остатка, Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,17 г целевого соединения, указанного в названии примера в виде белых кристаллов.

5 Спектр ЯМР на ядрах 1Н (,95 2.18 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 3,34 (с, ЗН), 3,54 (т, Т 6,1 Гц, 2Н), 4,10 (т, Т 6,1 Гц, 2Н). 4,67 (с, 2Н), 6,71 (д, Т 5,7 Гц. 1 Н), 7,40 7.0 (м, 2Н), 7.92 8,20 (м, 2Н), 8.25 (д, Т 5.7 Гц. 1 Н).

0 П р и м е р 94.2-{4-{3-метоксипропокси)- , 3-метилпиридин-2-ил}-метилтио-1 - метил- бензимидазол.

0,5 г 2-{4-(3-оксипропокси)-3-метилпи- ридин-2-ил}-метилтио-1 Н- бензимидазола

5 растворяли в 30 мл диметилформамида для получения раствора. К раствору при 0°С добавляли 0,24 г 60%-го гидрида натрия. Полученную смесь перемешивали при 40°С 1 ч и снова охлаждали до 0°С с последующим

0 добавлением йодистого метила. Смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч. Затем к полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлористого аммония для прекращения реакции.

5 Реакционную смесь перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя и очищали хроматографией на колонке силикагеля. Получали 0,3 г целевого соединения, указанного в названии примера, в

0 виде бледно-желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах Н ()5 :1.95 2,21 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3.54 (т, Т- 6,2 Гц, 2Н). 3.67 (с, ЗН), 4,10 (т, Т 6.2 Гц, 2Н), 4,80 (с. 2Н), 6,68 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н). 7,16

5 7,30 (м, ЗН), 7,57 7,80 (м. 1Н), 8,29 (д, Т - 5.7 Гц. 1Н).

Пример 95.2-{4-(3-метоксипропокси}- 3-метилпиридин-2-ил}-метилсульфинил-1- метилбензимидазол.

0,25 г 2-{4-(3-метоксипропокси)-3-ме- тилпиридин-2-ил}-метилтио-1- метилбензи- мидазола растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора, К раствору при - 50°С добавлял 0.18 г 80%-й м-хлорнадбен- зойной кислоты. Полученную смесь перемешивали 1 ч с последующим добавлением 0,14 г триэтиламина и 20 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Дихлорметановый слой отделяли, промывали 2 раза насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения остатка. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,12 г целевого соединения,-указанного в названии примера, в виде бледно-желтых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н(СОС1з)5 : 1,98 2,12 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН}, 3,53 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,06 (т, Т 6,2 Гц, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 6.65 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н), 7,25 7,40 (м. ЗН), 7,75 7,87 (м, 1Н), 8,15 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 96.1-этоксикарбонил-2-{4-(3- метилпропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- ме- тилтиобензимидазол.

0,8 г 2-{4-(3-метоксипропокси)-3-метил- пиридин-2-ил}-метилтио-1 Н- бензимидазо- ла растворяли в 10 мл диметилформамида для получения раствора. К этому раствору при 0°С добавляли 0,23 г 60%-го гидрида натрия. Полученную смесь перемешивали 15 мин. К смеси добавляли по каплям при 0°С 0,4 г этилового эфира угольной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, К этой смеси добав- ляли насыщенный водный раствор хлористого аммония для прекращения реакции. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали для получения остатка. Этот остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,82 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде белых кристаллов.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н (СОС1з)5:1,50 (т, Т - 7.0 Гц, ЗН), 1,95 2,20 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН), 3,56 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,10 (т, Т-6,2 Гц, 2Н), 4,54 (кв. Т 7,0 Гц, 2Н), 4,77 (с, 2Н). 6,69 (д. Т 5.7 Гц, 1Н), 7,1 7.4 (м, 2Н), 7,4 7,7 (м, 1 Н), 7,7 7,95 (м, 1 Н), 8,30 (д, Т 5,7 Гц, 1Н).

Пример 97.1-этоксикарбонил-2-{4-(3- метоксипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- метилсульфинилбензимидазол.

0

5

0

5

0,6 г 1-этоксикарбонил-2-{4-(3-меток- сипропокси)-3-метилпиридин-2-ил}- метил- тиобензимидазола растворяли в 20 мл дихлорметана для получения раствора. К раствору при - 45°С добавляли 0,4 г м-хлор- надбензойной кислоты. Через 1 ч к полученной смеси добавляли 0,3 г триэтиламина и 20 мл насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия. Смесь перемешивали при.комнатной температуре 30 мин. Дихлорметановый слой отделяли, 2 раза промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и получали остаток. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля и получали 0,21 г целевого соединения, указанного в названии примера, в виде желтого масла.

Спектр ЯМР на ядрах 1Н ()5 : 1,54 (т, Т 7,0 Гц, ЗН), 1,,20(м,2Н), 2.30 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3.55 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н). 4,06 (т, Т - 6,2 Гц, 2Н), 4,61 (кв, Т - 7,0 Гц, 2Н), 4,74 (АВ кв, Т 12,8 Гц, & - 8,6 Гц, 2Н), 6,60 (д, Т - 5,7 Гц, 1 Н), 7,3 7,5 (м, 2Н), 7,7 8.0 (м, 2Н), 8,03 (д, Т - 5,7 Гц, 1Н).

Формул а изо бретен и я

Способ получения производных пирм- дина общей формулы I

rn HCH2)nrz S-CHrf

к

СП

где RI - водород, низшая алкоксигруппа, низший алкил, замещенный галогеном, ни- зший алкоксикарбонил или карбоксильная группа;

Z - группа общей формулы -О(СН2)Р-0«2,

где р - целое число от 1 до 2; R2 - водород, низший алкил или бензил; или 2 - группа общей формулы -0- (CH2)-R3, где Яз - галоген, фенил или пиридил;

или Z - группа общей формулы -0-СН2- (HCH2)2-0-R4.

где R4 - низший алкил;

или Z - группа формулы

и

х

5, -М$

или

группа формулы ORs,

где RS - водород, низший алкил или фенил;

n - целое число от 0 до 1;

m - целое число от 2 до 4;

k - водород или низший алкил;

I - атом водорода или низший алкил, при условии, что, если Z - группа ORs, то RS - низший алкил, m - целое число от 3 до 4,

или при условии, что, когда RJ - триф- торметил, n О, Z не может быть группой

Сиф, или, когда RI- метил, п 1,2 не может

где RI имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

t

(и)

Сущность изобретения: продукты формулы CH CH-CH CH-CN C(NH)SH))n-CH2- CH C-C C-CHHSI(2-T 3-0)CH2)mZ,4-K). где RI -атом водорода, низшая алкоксигруппа, низший ал кил, замещенный галогеном, низший алкоксикарбонил или карбоксильная группа; Z - группа формулы -0(СН2)р-ОЯг где р - целое число от 1 до 2; RZ - атом Изобретение относится к способу получения производных пиридина общей формулы (1) N )„ Т 0-(СНг-)т-2 NS-CH (О н водорода, низший алкил или бензил, или группа формулы -0(CH2)-R3, где Ra - атом галогена, фенил или пиридил, или группа формулы -0-CHa-0(CH2)2-0-R4. где RA - низший алкил, или группа формулы -М-С(0)- СЙ2 СЙ7С(0) или -N-C(0)CH2 СИ2 СН2, или группа формулы QRs , где RS - атом водорода, низший алкил, фенил; п - целое число от О до 1; m - целое число от 2 до 4; К - водород или низший алкил; Т - атом водорода или низший алкил; при условии, что если Z - группа ОРб. то Rg - низший алкил; m - целое число от 3 до 4, или при условии, что когда RI - трифторметил. п ° 0. Z не может быть группой -U-C(0)CH2 CH С Н2. или когда RI - метил, п 1, Z не может Выть группой НЭ- (CH2)oOR2. где р 2, R2 -бЙ2-С-СН-СН СН- , или их фармацевтически приемлемых сьлей. Реагент 1: соединение формулы C-CH CH-CH CH-C :N-C(NH)-SH. Реагент 2: соединение формулы 1-СЙ2-С- (-04CH2)mZ-C(K)-CH(vJ. где n.m.kjiz имеют указанные значения. Условия реакции: гидроксид натрия, 60°С, этанол, м- хлорбензойная кислота, (-30)-(-40)°С, тр1.этиламин. 3 табл. 97 пр. где RI - атом водорода, низшая апкоксиг- руппа, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкоксикарбонил или карбоксильная группа; Z - группа общей формулы -0-(СН2)р-0- R2, где р - целое число от 1 до 2; R2 - атом водорода, низший алкил или бензил; или Z - группа общей формулы -0-(, где Ra - атом галогена, фенил или пиридил, сл С -ч 00 о сл Сл) СЛ GJ

быт1 группой -0-{CH2)pOR2, где р - 2, R,2 - СН2- &гсн,-@

где Т, Z, k, m - имеют указанные значения; I - атом галогена или сульфонилоксиг- руппа,

15 с получением соединения общей форму- или их фармацевтически приемлемых солей, лы I, где n - 0, и, если необходимого окис- отличающийся тем, что соединение л я ют с получением соединения формулы I,

общей формулы II

R. N

№со- | ед.

Соединение

OCH2CH2OCH2- Q

3VS

XVS-CH N

н о

сн оснгсн2оснг-О

CH30.)

Ц -§-сн2м

N 4 г

н ° ср3 ы сн3 сн2снгоснг

ЮО-з-снЛ1

гдеп- 1,

Т абли ца1

Ингиб. концентр.

ИК50(М)С50(М)

9,2 х

1,4x10

1,0x10

№со- ед.

Соединение

0§-«нщ

н о

О

д, о

сн,

N VD

QCVs-снЛг

N4- Ј Н О

o-(cvu,-:

л-

кг СН3 1СН2 гОСНгСН2ОСН3 .N3У|,

vcH2V

N Ф

н о

0 осн2сн,осн,сн,осн,

IfcЬttd

CH,0 N3У1г

1 3 tJO-s-mA5

N01

12

О

сн3(СН2)гОСНг

NПгй

GCVVCHa-V

N Н О

CH3Q W

гн ° v/n3 г

лЗ)

.j /-S-CHo N К Н О

Продолжение табл 1

Ингиб. концентр. ИК50( м С50(м)

1,1

,-:

о

5,5 х

1,7 х

tozVKp о

1,3х

59

ед.

Соединение

гн ОСН2СН,ОН

vt CM, , 2

Ш-wVff

1 Я 5

снзо N Н ° н2СНгоснгснгосн

& -5-СнЛ:

N I

ыа°

N CH3NiCHZCH2OCH2CH20CHj-©

К -ГснЛ

NQ О

N сн3 сн2сн2°снгсн2осн2

Гч)-а-сн,Л)

,/глN I 2 N

Na О

14

CH3°rrt СНзЛ(СНг)г

i f a-V°

н о

CF,

гн 0-(CH2)2-KD

м снзу, г 2 У

Л))О

ч Y Ш М

ХУ-S-CH

N i Н О

1780535

60 Продолжение табл. 1

Ингиб. концентр. ИК50(м) IC50(м)

1,9x10

4,2 х 106

2,6 х

6,3 х

1,0х10 5

Продолжение табл. 1

Ингибирования секреции кислоты, %

Продолжение табл. 1

Табл и ца2