Способ получения 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропана или его кислотно-аддитивных солей Советский патент 1982 года по МПК C07C217/60 A61K31/138 C07C217/08 

398 Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта, Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения 1-(2,6 -диметилфенокси)-2-аминопропана или его кислотно-аддитивных солей путем каталитического гидрирования соответствующего азотсодержащего соединения в присутствии катализатора-металла 1П группы периодической системы Мен делеева или путем восстановления комплексным гидридом щелочного металла в среде органического растворителя, в качестве азотсодержащего соединения используют азид формулы oci-Hg-CH-tH; СНз NS и процесс ведут при 20-50 0 с последу ющим выделением целевого продукта в виде основания или в виде кислотноаддитивных солей. Предложенный способ позволяет полу чить целевой продукт с выходом 7б-ТОО Исходный азид получают путем взаимодействия соединения формулы Нз /y-o-ciH -(iH-(iH3 СНз д где А - ацилокси-, алкилсульфонилоксигруппа, путем взаимодействия с азидом натрия в присутствии воды и водорастворимого органического растйорителя. Полученный азид может быть использован в последующем синтезе без очист ки. Пример. 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропан, 8,36 г (0,025 моль) сырого Ь(2,6 -диметилфенокси)-2-(4-метилфенилсуль фонилокси)-пропана растворяют в 50мл томи I -nni-inaua n СП монометилового эфира этилеигликоля, после чего к нему добавляют раствор 3,25 г (0,05 моль) азида натрия в 15 мл воды и кипятят образующуюся смесь с обратным холодильником В течение 5 ч. Смесь затем охлаждают, сме шивают с 100 мл воды и 100 мл хлоро,форма и органическую фазу отделяют. Хлороформенный раствор промывают 200 мл воды, высушивают над сульфато натрия и упаривают на паровой бане досуха в вакууме (40-60 мм рт. ст). 4 В результате получают Ч,6 г (89,6%) сырого 1-(2,6-диметилфенокси)-2-азидопропана, который можно непосредственно, без предварительной очистки использовать для осуществления способа, описанного в примере k. При необходимости продукт может быть очищен дистилляцией. Темп. кип. 10б°С при 0,7 мм рт, ст. ,75 (хроматография на слое силикагеля марки Merck толщиной 0,1-0,3 мм с помощью смеси бензола и пиридина в соотношении 5:1, проявление бттолуидином после хлорирования). Результаты анализа. Рассчитано (исходя из формулы С. H.NgO; мол. вес 205,25), I: С 6it,37; Н 7,37; N 20,47 Найдено, % С ,65; Н 7,8; N 20,30. П р и м е р 2. 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропан. Процесс проводят так же, как и в случае примера 1, с той разницей, что в качестве исходного вещества вместо 1-(2,6-диметилфенокси)-2-(А-метилфенилсульфонилокси)-пропана используют 6,46 г (0,025 моль) сырого 1-(2,6-диметилфенокси)-2-метансульфонилоксипропана. Реакционную смесь обрабатывают так же, как и в примере 1. В результате получают 4,3 г (83,8) сырого 1-(2,6-диметилфенокси)-2-азидопропана, идентичного продукту, полученному в соответствии с примером 1 . . П р и м е р 3. 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропан. Проводят те же операции, что и в примере Т, с той лишь разницей, что в качестве исходного соединения вместо 1-(2,6-диметилфенокси )-2-(4-метилфеиилсульфонилокси )-пропана используют 8,14 г (0,025 моль) сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-трихлорацетилпропана. Реакционную смесь обрабатывают ,, В резуль получают 4,5 г (87,7°) сырого j«/I1-(2,6-диметилфенокси }-2-азидопропана, .идентичного продукту, полученному в соответствии с примером 1. П р и м е р 4. 1г(2,6-диметилфенркси )-2-аминопропангидрохлорид. 1 г палладиевого катализатора на древесном угле добавляли к раствору 4,1 г (0,02 моль) сырого 1-(2,6-диметилфенокси )-2-азидопропана, полученного по способу в соответствии с одним из примеров 1-3, в 100 мл этанола. Гидрирование осуществляли путем

598061+6

медленного, непрерывного пропускания ха. Остаток растворяют в воде, растпузырьков водорода через встряхивав- вор экстрагируют встряхиванием с эфимую колбу в течение 5 ч при темпера- ром. Водную фазу доводят расттуре содержимого колбы 20-2ь С. Ход реакции контролировали с помощью хро- § матографии-на слое силикагеля марки Merck толщиной 0,1-0,3 мм с использованием смеси бензола и пиридина в соотношении 6:1. Пятна проявляли о-толуидином после хлорирования. После окончания реакции катализатор отфильтровывали и промывали небольшим количеством 70 водного раствора этанола. Фильтрат подкисляли до концентрированной соляной .кисло- 15 той и затем упаривали на паровой бане в вакууме CtO мм рт. ст) досуха. В результате получают k,k г сырого кристаллического 1-(2,6-диметилфенокси) -2-аминопропангидрохлорида (1CQ% от 20 теоретического выхода). Сырой продукт может быть подвергнут дальнейшей обработке двумя способами. 1. Гидрохлорид растворяют пои нагревании в 10 мл изопропанола и раст-25 вор фильтруют. Фильтрат обрабатывают при температуре около 0°С при помощи 50 мл диэтилового эфира. После кратковременной выдержки продукт получают в чистой кристаллической фор- зо ме. Раствор охлаждают .во льду и после этого фильтруют. Кристаллы промывают небольшим количеством диэтилового эфира и после этого сушат. Выход гидрохлорида составляет г (7В,8%).Тем-з5 пература плавления 201-203°С. 2. Ц, г кристаллического сырого продукта растворяют в 10 мл воды. Раствор подщелачивают при помощи 5 н раствора гидрата окиси натрия и встряхи- о вают с двумя порциями бензола по 20 мл. Бензольный раствор сушат и выпаривают. При этом получают 3,0 г483,7) сырого основания, которое очищают пу„тем дистилляции Выход чистого основания 2,8 г (78,1%). Температура кипе...п о я .- ( 7К 1V 1 То1и1пог ат /пя u-i/infi- ния 80°С при 0,2 мм рт, ст. Выход гидрохлорида 3,6 г (83,7), Температура плавления 201-203°С. П р и м е р 5. t, г (0,02 моль) 1(2,6-диметилфенокси)-2-азидопропана растворяют в 30 мл этанола. При размешивании при комнатной температуре по каплям добавляют, раствор 1,5 г боргидрида натрия в tO мл этанола. Реак-55 ционную смесь размешивают в течение 3 ч, затем подкисляют 20%-ной соляной кислотой и упаривают в вакууме досувором едкого натрия до щелочной реак10ции, осадившееся основание растворяют в эфире. Эфирный раствор сушат и затем упаривают. Получают З, г (9,81) 1 -(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропана. Продукт растворяют в 10 мл хлорбензола и раствор подкисляют coлянокислым изопропаном до . После охлаждения осадившийся 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропан-гидрохлорид отфильтровывают и промывают хлорбен-. золом. После перекристаллизации из хлорбензола продукт плавится при 201203°С. П р и м е р 6. Проводят те же операции, что и в примере 5, но растворяют полученные З, г основания не в хлорбензоле, а в 15 мл этилацетата и добавляют вместо солянокислого изопропанола раствор 2,32 г малеиновой кислоты в 5 мл изопропанола. После охлаждения выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилацетата. Получают ,5 г (76,3 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропанмалеината, который плавится при . Пример. То же, что и в примере 5, но растворяют полученные основания в 5 мл изопропанола и к раствору добавляют раствор 2,32 г фумаровой кислоты в 30 мл кипящего изопропанола. После охлаждения кристаллический продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством изопропанола. Получают 5,2 г (88,1%) 1-(2,6-Диметилфенокси)-2-аминопропанфурмарата, который плавится при 192-195 С. ПримерВ. Тоже, что и в примере 5, но растворяют полученные г основания в 3 мл изопропанола и к добавляют раствор 3,0 г вин 1 НОЙ КИСЛОТЫ В 7 МЛ кипящего изопропанола. После охлаждения кристаллический продукт отфильтровывают и промывают небольшим количеством изопропанола. Получают 5,55 г (8,3) 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропантартрата, который плавится при С. Пример9. Тоже, что и в примере 5, но растворяют полученные З, г основания в 3 мл изопроланола и к раствору добавляют раствор 3, г лимонной кислоты в 10 мл кипящего изопропанола. После охлаждения кристаллы отфильтровывают и промывают неболь шим количеством изопропанола. Получают 6,3 г (8,3%) 1-(2,6-диметилфен9кси )-2 аминопропанцитрата, который пла вится при 125-128С, Л р и м е р 10. 1-(2,6-диметилфенокси )-2-аминопропан. Способ реализуют аналогично примеру k, но гидрирование проводят в тече ние 3 ч при ). При этом получают А,if г (примерно 100) сырого кристаллического гидрохлорида 1-(2,6-диметилфенокси)-2-аминопропана После обработки согласно примеру ka получают г (81,1%) кристаллического гидрохлорида, плавящегося при 201203°С. Сырье - свободное основание получают как это описано в примере б в количестве 3,0 г (83,7%). Продукт, очищенный путем дистилляции получают с выходом 2,85 г (79,5%) и температурой кипения 80°С при 0,2 мм рт. ст. Формула изобретения Способ получения 1-(2,6-диметил- . .фенкоси)-2-аминопропана формулы (iH, /V O-dHg- H-eUs СНз Нг 98 / ИЛИ его кислотно-аддитивных солеи путем каталитического гидрирования соответствующего азотсодержащего соединения в присутствии катализатора-метал 3 VIII группы периодической системы Менделеева или путем восстановления комплексным гидридом щелочного металла- в среде органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого Продукта, а в качестве азотсодержащего соединения используют азид формулы ъ . odH -iiH-dHj iH5 i npoiTecc ведут при 20-50°С с послеующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде кислотноаддитивных солей. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Англии № 1205958, , . кл. С 2 С, опублик. 1970 (прототип).