Способ получения производных пирролидина или их солей с неорганической кислотой Советский патент 1990 года по МПК C07D207/16 

Изобретение относится к области получения новых производных пирроли- дина общей формулы

- гн p-B CO-NH-A-R

кЛснз

СН3 и СН3

где А - алкилен С2-СЭ, который может

быть замещен гидроксилом1, В - простая или двойная связь; R - группа

,

ОТ

где Q - шестичленное

кольцо

Г) 00

или

Ы

или их солей с неорганической кислотой, обладающих антиаритмическим действием.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. 0,373 г N-(2,2,5,5 -тетраметил-3-пирролин-З-карбонил)- -Н -(2-карбокси-бензоил)-1,3 диамино- пропана (табл.1, соединение 68), 0,20 г триэтиламина кипятят в 50 мл толуола в течение 10 ч в колбе, снабженной водоконцентрационной ловушкой. Растворитель и триэтиламин упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5 мл этанола, содержащего НС1, и кристаллизуют после разбавления эфиром. В г качестве продукта получают 0,35 г (2,2,5,5-тетраме- тил-3-пирролин-3-карбонил)-аминопро- пил -фталимида, выход 90%.

Продукт растворяют в этаноле и восстанавливают боро.гидридом натрия при кипячении смеси в течение 1 ч. Растворитель отгоняют и остаток разбавляют водой, экстрагируют хлором, осушают и упаривают. Остаточное масло растворяют в этаноле, содержащем хлористоводородную кислоту, после чего смесь кристаллизуют эфиром. Полученный в виде свободного основания продукт вводят во взаимодействие с НС1 и образовавшийся гидрохлорид выделяют путем кристаллизации, характеристики которого приведены в табл.1 (соединение 4).

Примеры 2-8 Аналогично могут быть получены соединения, приведенные в табл.1.

Фармакологические испытания проведены по следующей методике.

Антиаритмическая активность выявлена на крысах с использованием превентивного аконитин-аритмического испытания .

Крыс самцов и самок расы Wistar массой 200-250 г анестезировали внут- рибрюшинным введением 1,25 г/кг уре- тана и снимали их ЭКГ на аппарате Hellige с помогоъго 11-го стандартного отведения от.конечностей.

Аритмию вызывали внутривенным вливанием 30 мкг/кг аконитина нитрата с последующим непрерывным снятием ЭКГ в течение 30 мин.

Испытуемые вещества давали животным за 2 мин до вливания аконитина, внутривенно при дозе I/Dso/uj измеренной на мышах.

0

5

0

5

0

5

0

5

Положительными считались случаи, когда на протяжении 30 мин после вливания аконитина не обнаруживалось даже одиночной фазы аритмии.

В случае контрольных животных, которым предварительно вводили внутривенно 0,9%-ный раствор хлористого натрия (0,1 мл/100 г) (п 20), арит- могенная активность аконитина нитрата проявлялась спустя 2,88+0,32 мин.

В случае соединений, проявивших высокую антиаритмическую активность, рассчитывали величины ED 1г5 и ED150 по данным аритмического испытания, проведенного на крысах по методике Zetler and Strubelt.

Значения острой внутривенной токсичности испытуемых соединений определяли по методике Litchfield и Wil- сохоп при использовании в качестве подопытных животных белых мышей обоих полов .

Антиаритмическая активность и острая токсичность соединений формулы I результатов биологических испытаний приведены в табл.2 (представлены процентные значения для положительных случаев, среднее время аритмических проявлений, когда наведенная аритмия возникает на протяжении 30 мин, и величины токсичности).

Результаты испытаний, полученные в различных экспериментах с обеспече-, нием аритмии, показывают, что помимо значительной антиаритмической актив- ности соединения также эффективны с физиологической точки хрения благодаря устранению сердечной аритмии.

Антиаритмическая эффективность в ряде случаев превосходит активность средств для сравнения: в несколько раз - активность хинидина и новокаин- амида, и одновременно, при изучении отрицательной инотропной и отрицательной хронотропной активности этих соединений in vitro на изолированных препаратах предсердия, указанная активность не достигает характерной для хинидина активности снижения частоты сокращения сердца или активности снижения силы сокращений.

Дополнительный положительный эффект соединений согласно изобретению заключается в том, что даже при наивысшей используемой дозе они не вызывают вентрикулярной аритмии, не ин дуцируют патологической брадикардии .

и практически не влияют на кровяное давление подопытных животных.

Формула изобретения

Способ получения производных пир- ролидина общей Формулы

гн r-B-r-CO-NH-A-R

3;VW

СНз н СН3

где А - Сг-Сэ-алкилен, который может

быть замещен гидроксилом jf В - простая или двойная связь,

R - группа -fN /Q i где О ОТ

шестичленное кольцо

)

или

или их солей с неорганической кисло- той, отличающийся тем, что карбоновую кислоту общей Формулы B-r-C(0)-NH-A- JHC(0)-Q-C{0)OH

ЈJ&

сн

н сн.

где А, В и Q имеют указанные значения, в среде апротонного растворителя в присутствии триалкиламина нагревают при температуре кипения реакци- 5 онной смеси с последующим, в случае необходимости, восстановлением полученного соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганической кислотой.

н

(393,94)

СН2);2,85-3,65(т,5Н,2СН.г,СН); 7,40-7,65 4 Cra,4H,.jO).

Редактор В.Бугренкова

Составитель И. Бочарова

Техред М.Ходанич Корректор л.Патай

Изобретение касается производных пирролидина, в частности получения соединений общей формулы NH-C(CH₃)₂-CH₂-B-CHK-C(CH₃)₂, где K=-C(O)-NH-A-R

A=-C_2-3-алкилен или C_2-3-оксиалкилен, B - простая или двойная связь, R=-N-C(O)-Q-C=O, при Q= @ , или их солей с неорганической кислотой, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут кипячением соединения ф-лы NH-C(CH₃)-CH₂-B-CHY-C(CH₃)₂, где Y=-C(O)-NH-A-NH-C(O)-Q-C(O)-OH

A,B,Q имеет указанные значения, в среде апротонного растворителя в присутствии триалкиламина. В случае необходимости полученный продукт восстанавливают и выделяют в свободном виде или в виде нужных солей. Новые вещества в несколько раз активнее хинидина и новокаинамида без снижения частоты сокращения сердца и силы сокращения, а также не влияют на кровяное давление, не индуцируют патологической брадикардии, не вызывают вентрикулярной аритмии. 2 табл.

Заказ 1649

Тираж 320

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Подписное