Способ получения безводного кристаллического цефадроксила Советский патент 1990 года по МПК C07D501/22 A61K31/545 

сд

Од

.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения безводного кристаллического цефадроксила, применяемого в медицине. Цель - создание новой кристаллической формы цефадроксила с лучшей устойчивостью во времени и к воздействию окружающей среды. Получение цефадроксила с содержанием воды 0,8-3,9% с определенными рентгеновскими дифракционными свойствами ведут добавлением в водный раствор свежеприготовленного из 7-аминодезацетоксицефалоспориновой кислоты цефадроксила растворителя - диметилацетамида, N - метил-2-пирролидона или монометилформамида. Процесс ведут при контроле PH в пределах 5,5-6,0 с образованием соответствующего сольвата, который осаждают, отфильтровывают и после высушивания суспендируют в изопропаноле, содержащем либо 3-4% воды, либо 25-30% метанола и 1-4% воды при 45-55°С с последующим отфильтровыванием целевого продукта. В сравнении с известным моногидратом цефадроксила устойчивость полученного безводного цефадроксила увеличивается, т.е. величина падения устойчивости за 5 мес хранения при 40°С составляет 1,5% (с 95,7 до 94,2%) против 2,9% (с 94,8 до 91,9%). 3 табл.

Изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы антибиотика цефалоспоринового ряда, a именно безводного кристаллического цефадроксила, который находит применение в медицине.

Цель изобретения - создание новой кристаллической формы цефадроксила, обладающей более высокой устойчивостью во времени и к воздействиям окружающей среды.

Используемые сокращения: 7-ADCA - 7-аминодезацетоксицефалоспорановая кислота; K.F. - содержание воды, оп- ределенное титрованием по Карлу Фишеру .

Спектры ядерного магнитного резонанса регистрировали в растворе двуокиси дейтерия(В20) (15 мг/мп) на спектрометре Вариан ХЬ-ЗОО.

П р и м е р 1. Цефадроксилдиметил- ацетамид сольват.

ы

10

7-ADCA (45 г) добавляют к 700 мл метиленхлорида при комнатной температуре. Добавляют 35,5 г триэтиламина эа 15 мин при перемешивании при температуре ниже 25°С. Затем добавляют каплями 42,3 г триметилхлорсилана за 30 мин. Смесь перемешивают при 90 мин, после чего охлаждают до .

Лобавляют 31 г диметиланилина и 63 г D (-)-п-оксифенилглицилхлорид гидрохлорида гемидиоксан сольвата и смесь перемешивают при -5/0 С около 90 мин. Лобавляют 170 мл воды и реакционную 15 смесь перемешивают 30 мин. Водную фазу разбавляют 350 мл диметилацетамида и рН доводят до 6,0, постепенно добавляя диэтиламин при 25 С. Смесь перемешивают при 20 С 120 мин. Сольват це- 20 фадроксилдиметилацетамнца собирают фильтрованием, промывают диметилацет- амндом с водой 2:1, затем ацетоном;, что дает после высушивдния при 81,3 г указанного в заголовке соеди- 25 нения. К,F, 05,51%.

Анализ,, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC): 63,3% на сухое основание.

30

35

Протонный магнитный резонанс (ПМР)J 6,9-7,35 {/ (мультиплет, С Н 4-) ; 5,59

с/ дублет, С(7) 5,15 (синглет, СН-СО)| 4,98tf дублет, 3,02- 3,42 сР (мультиплет, S-CR); 1,8 Г (синглет, СН). Эти пики характерны

для цефадроксила. Следуюш е далее пики относятся к растворителю: 2,83- 3,01сР (синглет, синглет, N (CH,),); 2,04 (дублет, СОСНз) .

С-ялевный магнитный резонанс 40 (ЯМР)| 21,07 (1(д1з-С) 5 30,93 ( 58,78 Г (СН-Ш); 59,51 сР (CH-S); 61,61 сР(Ш-СН-СО)| 124,60 (С-СНэ); 126,Г1 сГ(С-СООН); 166,21 (0, /3-лактам;)| 172,37 J (СООН)| 172,58 & (СО-Ш); 45 129,05, 132,7, 118,, 160, (ароматические атомы углерода). Эти пики характерны для цефадрокдила. Приводимые пики относятся к растворителю: 23,15 § (CO-CHj); 37,93 с (N-CHJ; 40,85 (N-CHJ; 176,74сР.

(соТ. -

П р и м е р 2. Практически безвод- ньй кристаллический цефадроксил.

50 г цефадроксилдиметилацетамид . сольвата, полученного по примеру 1, суспендируют при 48 -50°С в 380 мл изопропилового спирта, содержащего 3,8% воды,.Через 120 мин смесь охлаж50

55

10

15 2025

53404

дают до , фильтруют и промьюают ацетоном, что дает 36,5 г практически безводного кристаллического цефа- лоспорина, содержащего 2,1% воды.

Порошок показывает рентгеновские диффракдаонные свойства, определенные на дифрактометре PW 1710 с нормальным сканирующим излучением радиации (длина волны 1,5405 1), получаемой с рентгеновской трубкой Cu/Ni,. 40 кВт, 40 мА, приведенные в табл.1.

Пример 3. Цефадроксилмономе- тилформамида сольват.

30 г 7-ADCA добавляют к 450 мл ме- тиленхлорида, добавляют 28,8 г три- . метилхлорсилана и смесь перемешивают 10 мин. Затем прикапьгаают 23,7 г триэтиламина за период 30 мин, причем температура дают достичь . Смесь перемешивают 2 ч при 30°С, затем охлаждают до -10°С.

Лобавляют 21 г бис-триметилсилил- мочёвины и 45 г В(-)-п-оксифенилгли-. цилхлоридгидрохлоридгемидиоксан соль- вата и смеси дают реагировать при -5 С 90 мин. После дополнительного

30

35

J

40 45

50

55

30-минутного перемешивания при О с .добавляют 115 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают 30 мин, водный слой охлаждают до 5°С, разбавляют за 60 мин и рН устанавливают на уровне 5,7 при 20°С. После 2-часового перемешивания суспензию фильтруют, осадок на фильтре промьгоа- ют смесью монометилформамида с водой 2:1, далее ацетоном, что дает после высушивания при 49 г указанного соединения. K.F. 0,9%.

Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) 79,8% на сухое основание.

Протонный магнитный резонанс (ПМР): наряду с характеристическими пиками цефадроксила, показанными в примере 1, следующие пики обусловлены растворителем: 7,98 сГ (синглет, НСО); 2,7 i цис-(синглет NHCHj).

С-ядерНый магнитный резонанс (ЯМР): наряду с пиками,.характерными для цефадроксила и показанными в-примере t, следующие пики обусловлены растворителем: 27,07(f (CH.)j 167,6cf

(н-со).

П р и м е р 4. Практически безводный кристаллический цефадроксил. 30 г цефадроксилмонометилформамид солЬва- та, полученного как указано в примере 3, взмучивйют в 150 МП смеси 1:1

5

метанола и изопропилоного спирта с воды при . Спустя 70 мин при 52 , смесь охлаждают до 10°С, фильтруют промывают ацетоном, что дает 23,5 г практически безводного кристалличес го цефадроксила с содержанием воды 1,0%. K.F. 1,8%.

Анализ, проведенный высокоэффектной жидкостной хроматографией (HPLC 98,8% на сухое основание.

Порошок показывает те же самые рентгеновские диффракционные свойст что у продукта, полученного по примру 2.

П р и м е р 5. Цефадроксилдимети ацетамид сольват.

30,3 г калиевой соли метил D-(-) п-оксифенилглицина добавляют к 170 ацетона и смесь охлаждают до . Добавляют 11,15 г этилхлоркарбамата и 0,25 МП N-метилморфолина при -АО Температуру выдерживают при 120 мин, затем смесь охлаждают до .

21,5 г 7-ADCA добавляют при 5 С к 50 МП воды и вносят 90 мл диметил- сульфоксида и 11,3 г триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до и суспензию смешанного ангидрида (пр -55 С) добавляют к раствору 7-ADCA.

Смесь перемешивают при -25 С 60 мин, температуру повьшают до и добавляют 37%-ную хлористоводородную кислоту медленно, за 60 мин до постоянного рН 1,8. Добавляют 175 мл метиленхлорида и смесь перемешивают 15 мин. Верхний слой разбавляют г 170 мл диметилацетамида и 70 мл ацетона, рН доводят до 6,5 при три- этиламином. Смесь перемешивают при 2ч.

Сольват промьшают диметилацетами- дом с водой 2:1, затем ацетоном, что дает 40,5 г указанного соединения после высушивания при . K.F. 0,63%.

Анализ, проведенный высокоэффек-. тивной жидкостной-хроматографией (HPLC): 69,1% на сухое основание.

П р и м е р 6. Цефадроксил-1-метил- 2-пирролид он сольват.

30 г 7-ADCA подвергают реакции, соответственно процедуре, описанной э примере 1, но с применением 1-ме- тил-2-пирролидона вместо диметилаце- тамида. Выход 52 г. K.F. 0,.

10

-

,

Анализ, проведенный высокоэфг1)екг., тивной жидкостной хроматографией (HPLC): 68,7% на сухое основание.

Протонный магнитный резонанс (ПМР): наряду с характерными пиками для цефадроксила, показанными в примере 1, следующие пики обусловлены растворителем: 3,45 J1 (триплет, CH,j(5); 2,36 сГ (триплет, CH2(3)J; 1,98еГСквар- тет, CH.i(4)J; 2,84 сГ (синглет, N-CH).

С-ядерный магнитный резонанс (Ш-1Р) t наряду с характерными пиками для цефадроксила, показанными в при- мере 1, следующие пики обусловлены , .. растворителем: 19, 7 J СН(4); 32,27 сГ(КСНз); 33,45 Л CCH.i(3)J; 52,97 еГ CCHj(5)J; 180,84 f С0(2).

П р и м е р 7. Практически безвод- 20 ный кристаллический цефадроксил.

30 г цефадроксил-1-метил-2-пирро- лидон сольвата взмучивают в смеси 110 мл изопропилового спирта и 40 мл метанола с 2,8% воды, вьщерживают 25 при 45-48°С 110 мин. После охлаж;цения до 10°С смесь фильтруют, продукт промывают ацетоном и высушивают при 40 С. Выход: 16,5 г практически безводного цефадроксила с содержанием воды 3,6%. K.F. 1,8%.

Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC): 97,6% на сухое основание.

Безводный цефадроксил по предлагаемому способу получают с очень низким содержанием воды (около 0,8%), но это содержание воды сразу же увеличивается до 3,9% в зависимости от условий влажности окружающей среды. При этом никаких изменений в егэ кристаллической структуре не происходит. Относительная влажность должна повыситься более чем на 90%, для того чтобы произошло превращение без- д5 водного цефадроксила в моногидратную форму, что подверждает высокую устойчивость -данной молекулы. По сравнению с моногидратной фор- мой безводный цефадроксил характери- 50 зуется более высокой устойчивостью и более высокой теплостойкостью по сравнению с одной из моногидратных форм,

Теплостойкость партии моногидрата JJ цефадроксила при 40°С приведена в табл. 2.

Теплостойкость партии безводного - цефадроксила при 40 С приведена в табл. 3.

30

35

40

Как видно из приведенных данньвс, через 5 мае хранения при АО С моногидрат цефадроксила характеризуется уменьшением устойчивости, определяемой с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением, на 2,9% (с 94,8% до 91,9%), в то время как безводный цефадроксил характеризуется увеличением устойчивости, определяемой с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением, на 1,5% (с 95,7 до 94,2%), при наличии указанных условий моногидрат цефадрчзксила отличается большим увеличением влажности по сравнению с одной из настоящих безводных форм (соответственно 0,3 и 0,2). Кроме того, при температурах, превьпиающих , моногидрат цефадроксила изменяет свой цвет с белог о на бледно-желтый, что вызывает изменение органолептических характеристик, сохранения которых требует фармакология. Этого не происходит с безводным цефадроксилом.

Таким образом данные испытаний доказывают более высокую устойчивость нового безводного цефадрокснла по сравнению с известным моногидратом цефадроксила, что позволяет хранить безводный цефадроксил в Течение более длительного времени без изменения его свойств,

Формула«изобретения

Способ получения безводного кристаллического цефадроксила с содержанием воды 0,8 - 3,9%, обладающего следующими рентгеновскими диффракционными свойствами, измеренными для порошка при облучении с длиной волны ,5405 А на медной трубке с никелевым фильтром (CuiNi) со следующими значениями межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей,

Относительные интенсивности, 1/1°

10,42 8,54

21 100

0 5

0

отличающийся тем, что в водный раствор свежеприготовленного из 7-аминодезацетоксицефалоспора- новой кислоты цефадроксипа добавляют растворитель, выбранный из группы, включающей диметилацетамид, N-MeTmi- 2-пирролидон и монометилформамид, при осуществлении контроля за рН раствора в интервале 5,5-6,0 с образованием соответствующего.сольвата цефадроксила, который осаждают, отфильтровывают и после высушивания суспендируют в изопропиповом спирте, содержащем 3-4% воды, или содержащем 25-50% метанола и 1,4% воды, при температуре 45 - 55°С с последующим отделением целевого продукта фильтрованием.

Межплоскостные расстояния, dU)

94,8 4 2

93,5

.1 05/87

Относительные интенсивности, 1/1°

3

4 3 06/87

92,5 4,4 07/87

92,1 4,5 08/87

91,9 .5 09/87

ТаблицаЗ