СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМЕЩЕННОЙ ФУЗАРИНОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1974 года по МПК C07D213/79 C07D213/81 

Изобретение относится к способу получения производных замещенной фузариновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции галоидирования олефинов предлагаемый способ получения производных замещенной фузариновой кислоты общей формулы

CH-CHj-CHa

COZ Y

N

где X - водород или галоген;

Y - галоген;

Z - ОМ или аминогруппа, где М - водород или остаток соли или сложного эфира, заключается в том, что дегидрофузариновую кислоту галоидируют в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соответствующие производные по карбоксильной группе известными приемами.

К производным замещенной фузариновой кислоты можно отнести галоидфузариновые кислоты, их соли, эфиры и амиды. В указанных производных X - водород, хлор, бром, йод; М - водород, натрий, калий, кальций.

магний, алюминий, остаток дибензилэтилендиамина, метил, этил, ацетоксиметил, этоксиметил, фенацилоксиметил, бензоилоксиметил, пивалоилоксиметил или ацилоксиметил; Z - монометиламино- или диметиламипогруппа.

10,11-Дигалоидфузариновую кислоту получают при обработке галогеном охлажденного раствора дегидрофузариновой кислоты в инертном органическом растворителе, например хлороформе, эфире, и очищают известными способами, такими, как кристаллизация, хроматография на силикагеле. 10,11-дибромфузариновая кислота представляет собой бесцветные иглообразные кристаллы, т. пл.

105-106° С, растворимые в спирте, хлороформе, бензоле, этил ацетате и горячей воде и нерастворимые в холодной воде и петролейном эфире. Реакция Бейльщтейна положительная.

,,.

УФ-спектр (метанол): Амэкс 269 ммк, EICM

159. УФ-спектр фузариновой кислоты (jieTaнол): Янакс 269 ммк, гГ 310.

ЯМР-спектр, б: 2,0-2,7; 2Н, мультиплет (-СеВг -СН2-СНа-); 2,7-3,2; ОН, мультиплет (-СН2-СНг-); 3,4-4,3; ЗН, мультиплет (ОНгВг-СНВг-СНг-); 7,7-7,9; 1Н, дублет (ароматический Н); 8,05 - 8,25; 1Н, дублет (ароматический Н); 8,65; IH, синглет

(широкий) (ароматическИй Н); 10,0; 1Н, синглет карбоциклическпй Н)..

10-Моногалоидфузариновую кислоту получают при обработке раствора дегидрофузариповой кислоты в воде или другом подходящем органическом растворителе галоидводородом.

0-бромфузариновая кислота представляет собой бесцветные иглообразные кристаллы, т. пл. 112-113° С, растворимые в спирте, хлороформе, ацетоне, бензоле, этилацетате и горячей воде, труднорастворимые в холодной соде и нерастворимые в гексане и петролейном эфире. Реакция Бейльштейна положительная.

Вычислено, %; С 46,51; Н 4,95, N 5,43; Вг 28,52.

СшН.аВгКОг.

Найдено, %: С 46,53; Н 4,62; N 5,43; Вг 30,96.

УФ-спектр (метанол): А, „акс 269 ммк, 214.

ЯМР-спектр, б: 1,7-1,8; ЗМ, дублет (СНз-СНХ); 1,9-2,3; 2Н, квартет (-СНХ-СИг-СИз-); 2,8-3,1; 2Н, триплет (-СН2-СН2-пиридин); 3,7-4,3; 1Н, секстет (СИз-СИХ-СНг-); 7,6-8,7; ЗН (ароматический И); 10,3,1Н, синглет (карбоксильный Н).

Ацилоксиметиловый эфир галоидфузариновой или фузариновой кислоты можно получить при взаимодействии галоидфузариновой или фузариновой кислоты с ацилоксигалоидметилом общей формулы HalCFbOCOR, где R - низший алкил, фенил, аралкил, бензоил или фенацил, Hal - галоген. Для этого галоидфузариновую или фузариновую кислоту обрабатывают триэтиламином в смешивающемся с водой органическом растворителе, например формамиде, диоксане, диметилформамиде, полученную растворимую в органическом растворителе соль смешивают с полуторнымдвойным количеством ацилоксигалоидметила и выдерживают 3-6 час при О-35° С.

Пример 1. К раствору 10 г. дегидрофузариновой кислоты в 200 мл хлороформа при перемешивании прикапывают бром до появления желтовато-красного окрашивания раствора, перемешивают 10 мин, сушат в вакууме, растворяют остаток в 500 мл горячей воды, фильтруют, оставляют фильтрат на ночь и получают 9,6 г светло-желтых кристаллов, после перекристаллизации которых из горячей воды выделяют 10,11-дибромфузариновую кислоту, бесцветные иглообразные кристаллы, т. пл. 105-106° С; реакция Бейльштейна положительная.

Вычислено, %: С 35,64; Н 3,29; N 4,16; Вг 47,42. CioHiiBr2N.O2.

Найдено, %: С 35,50; Н 3,33; N 4,30; Вг 46,92.::

УФ-спектр (метанол): .макс 269 ммк, 159.

Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этиладетате и горячей воде и нерастворим в холодной воде, эфире и петролейном эфире.

П р и м е р 2. 40 г технической дегидрофузариновой кислоты, содержащей 24 г дегидрофузариновой кислоты, растворяют в 400 мл хлороформа и проводят реакцию, как в примере 1. Получают 28,5 г 10,11-дибромфузарииовой кислоты, иглообразные кристаллы т. пл. 104-105° С, реакция Бейльштейна положительная, Лмакс 269 ммк, Е}°СМ 161.

Пример 3. 10 г сырой дегидрофузариновой кислоты, содержащей 6 г дегидрофузариновой кислоты, растворяют в 500 мл хлороформа, при неремещивании и 10° С прикапывают 15,6 мл хлороформного раствора хлора (содержит 2 г хлора), упариваюх в вакууме, остающееся масло растворяют в смеси 100 лл метанола и 100 мл воды, добавляют гидроокись натрия до рН 3,5, упаривают в вакууме до - 50 мл, охлаждают льдом, образующийся желтый осадок отделяют, промывают водой, сушат в вакууме и выделяют 5,56 г желтого порошка.

Порошок хроматографируют на колонке с с 500 г силикагеля, используя в качестве проявителя смесь изопропилового эфира и метанола, в которой концентрация метанола увеличивается от 1 до 10%.

Фракции 271-340, проявленные и элюиQ рованные 5%-ным метанолом, собирают, сушат в вакууме, кристаллизуют остаток из смеси бензол - эфир и получают 1,4 г 10,11-дихлорфузариновой кислоты, т. пл. М9-120° С, реакция Бейльщтейна положительная.

Вычислено, %: С 48,41; Н 4,47; N 5,65; CL 28,58.

C,dHn Cl2N02.

Найдено, %: С 49,28: Н 4,57; N 6,93; С1 27,93.

УФ-спектр (метанол): Хм

а КС 269 ммк, EI см

228.

НК-спектр,

1710 (С-0, карбоксильная группа).

Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде и нерастворим в холодной воде, эфире и петролейном эфире.

Пример 4. Раствор 3 г 10-11-дибромфу0 зарииовой кислоты в 300 мл 2н. соляной кислоты смешивают в течение 10 мин с 20 мл 10%-ного водного раствора хлористого кальция, добавляют Зн. раствор гидроокиси нат рия до рН 6 и перемешивают 30 мин при комнатной температуре.

Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и выделяют 3 г кальциевой соли 10,11-дибромфузариновой кислоты (моногидрат) в виде белого порошка, содержащего (по методу Фишера) 2,8% воды (теоретически 2,52%).

Реакция Бейльштейна положительная, Ломаке 270 ммк..

Продукт растворим в метаноле и разбав5 ленной соляной кислоте и плохо растворим в

ацетоне, воде, хлороформе, этилацетате н бензоле.

Пример 5. Проводят опыт, как в примере 4, используя 3 г 10,1:1-дибромфузариновоГ1 кислоты и 10 л«л 10%-ного водного раствора хлористого алюминия. Получают 2,5 г алюминиевой соли, 10,11-дибромфузариновой кислоты в виде порошка белого цвета.

Реакция Бейльштейна положительная.

УФ-спектр (метаиол): vMaKc 270 ммк, Elc,, 176.

Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и нерастворим в ацетоне, воде, хлороформе, этилацетате и бензоле.

Пример 6. К раствору 3 г 10,11-дихлорфузариновой кислоты, т. пл. 116-118° С, в 30 мл 2н. соляной кислоты при перемешивании в течение 10 мин. добавляют 10 мл 10%-ного раствора хлористого кальция, приливают Зн. раствор гидроокиси натрия до рП 6,5 и перемешивают 60 мин при комнатной температуре. Белый осадок отделяют, промывают водой, сушат в вакууме и получают 2,8 г кальциевой соли 10,11-дихлорфузариновой кислоты (моногидрат) в виде порошка белого цвета. Реакция Бейльштейна положительная.

УФ-спектр (метанол): Амакс 270 ммк, El 202.ft(

Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и плохо растворим в ацетоне, воде, хлороформе, этилацетате и бензоле.

Пример 7. В раствор 10 г дегидрофузариновой кислоты в 1 л хлороформа в течение 30 мин при охлаждении льдом подают газообразный бромистый водород, выделяющийся при взаимодействии 60 г фенола с 20 мл брома, смешивают с 700 мл воды, подкисляют до рН 3,5, перемешивают, экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме, растворяют остаток в небольшом количестве бутанола, добавляют большое количество изопропилового эфира и получают 2,0 г кристаллов белого цвета.

После перекристаллизации из горячей воды получают чистую 10-монобромфузариновую кислоту в виде иглообразных бесцветных кристаллов, т. пл. 112-113° С. Реакция Бейльштейна положительная.

Вычислено, %: С 46,53; П 4,69; N 5,43; Вг 30,96.

iCioHi2BrNO2.

Найдено, %: С 45,51; Н 4,95; N 5,43; Вг 28,52.

УФ-спектр (метанол); 1макс , 214.

Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде

и нерастворим в холодной воде, эфнре и гексаие, петролейном эфире.

Пример 8. 10 2 технической дегидрофузариновой кислоты, содержащей 6 г дегидрофузариновой кислоты, растворяют в 50 мл 95%-ной фосфорной кислоты, добавляют 16,6 г йодистого калия и выдерживают 5 час при 80° С. После охлаждения смешивают с 50 мл

воды, подкисляют до рП 3,5, двалады экстрагируют 200 мл хлороформа, промывают экстракт 100 мл 10%-ного водного раствора сульфита натрия, водой, насьшд,енной хлористым натрием, сушат сульфатом магния, упаривают в

вакууме, кристаллизуют остаток из горячей воды и получают 3,67 г пластинчатых кристаллов. После трехкратной перекристаллизации из горячей воды выделяют чистую 10-монойодфузариновую кислоту, т. пл. 114-115° С.

Вычислено, %: С 39,40; Н 4,00; N 4,60. C,. Найдено, %: С 39,58; Н 3,96; N 4,65.

1К

УФ-спектр (метанол): чмакс 269 ммк, Eil.

196.

Продукт растворим в спирте, ацетоне, хлороформе, бензоле, этилацетате и горячей воде и нерастворим в холодной воде, эфире и петролейном эфире.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), б: 1,9- 2,0; ЗН, дублет (СНз-СИХ-); 1,9-2,3; 2Н, квартет (-СНХ-СН2-СНг-); 2,7-3,1; 2Н, триплет (-СН2-СН2-пиридин); 3,7 - 4,3; 1П, секстет (СНз-СНХ-СН2-); 7,5-8,6; ЗН (ароматический Н); 10,3; 1Н, синглет (карбоксильный Н).

Пример 9. Раствор 1.14 г 10-монобромфузариповой кислоты в 5 мл 2н. соляной кислоты смешивают с 10 мл 10%-ного водного раствора хлористого кальция, перемешивают 10 мин, добавляют Зн. раствор гидроокиси натрия до рН 6,6 и перемешивают 60 мин прикомнатной температуре.

Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 1,05 г кальциевой соли 10-монобромфузариноновой кислоты (моногидрат) в виде порошка белого цвета. Реакция Бейльштейна положительная.

Вычислено, %: Са 7,0; вода 3,15.

С2оН22ВГ2СаМ2О4 Н2О.

Найдено, %: Са 7,1; вода 3,3. УФ-спектр (метанол): Я.макс 270 ммк, ЕГс 193.

Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и нерастворим в воде, ацетоне, хлороформе и бензоле.

Пример 10. К раствору 1,37 г 10-монойодфузариновой кислоты в 15 мл 2н. соляной кислоты добавляют 10%-ный раствор хлористого натрия, перемешивают 10 мин, приливают Зн. раствор гидроокиси натрия до рН 7,2, перемешивают 80 мин при комнатной температуре, образовавшийся осадок белого цвета

отделяют, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 1,2 г кальциевой соли 10-монойодфузариновой кислоты в виде порошка белого цвета.

Вычислено, %: Са 5,84; вода 2,62.

С2оН22СаШ2О4 НзО.

Найдено, %: Са 6,00; вода 2,90.

УФ-спектр (метанол): Лмакс 270 ммк, 160.

Продукт растворим в метаноле и разбавленной соляной кислоте и плохо растворим в воде, ацетоне, хлороформе, этилацетате и бензоле.

Пример 11. 11,5 г 5-(3,4-дибромбутил)2-пиколиновой кислоты (дибромфузариновая кислота) растворяют в 5 жл диметилформамида, добавляют при перемешивании 1,5 г пивалоилоксихлорметилового эфира и I мл триэтиламина, перемешивают 4 час при комнатной температуре до получения концентрата и получают 2,1 г маслообразного продукта.

1,6 г полученного продукта смешивают с 3,3 мл 4,в%-ной (вес : объем) смеси изопропилового спирта и соляной кислоты, перемешивают 30 мин, упаривают досуха, перекристаллизовывают остаток из эфира и из смеси изопропиловый спирт - эфир и получают хлоргидрат пивалоилоксиметилового эфира дибромфузариновой кислоты, т. пл. 92-98° С.

Вычислено, %: С 39,4; Н 4,54; N 2,87; С1 7,27; Вг 32,77.

С,бН22ВГ2С1-НО4

Пайдено, %: С 39,31; Н 4,58; N 2,89; CI 7.,20; В г 32,89.

Пример 12. Раствор 1,5 г 10,11-дибромфузариновой кислоты в 5 мл диметилформамида смешивают с 1,5 г хлорметилпивалата и 1 мл триэт ила1мина, перемешивают 4 час при комнатной температуре, отделяют хлоргидрат триэтиламина, смешивают фильтрат с 60 мл

этилацетата И 40 мл воды, добавляют 20%-ный раствор гидроокиси натрия до рН 9, непрореагировавшую 10,11-дибромфузариновую кислоту и диметилформамид удаляют с водным слоем, этилацетатный слой отделяют, сушат безводным сульфатом магния, отгоняют растворитель и получают 2,1 г маслообразного пивалоилоксиметилового эфира 10,М-дибромфузариновой кислоты, т. пл. 92-98° С.

ИК-спектр (КВг), 2950, 2865, 1750, 1675, 1600, 1480, 1310, 1255, 1220, М50, 1100, 1030, 980, 710.

Найдено, %: С 39,31; Н 4,58; N 2,89; С1 7,20; Вг В2,89.

С,бН22ВГ2СШ04.

Вычислено, %: С 39,40; П 4,54; N2,89; С1 7,28; Вг 32,77.

Предмет изобретения

Способ получения производных замешенной фузариновой кислоты обшей формулы

lH-CHj- СНя

)

COZ

V

N

где X -водород или галоген; Y - галоген;

Z - ОМ или аминогруппа, где М - водород или остаток соли или сложного эфира, отличающийся тем, что дегидрофузариновую кислоту галоидируют в среде инертного органического растворителя с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением в соответствуюшие производные по карбоксильной группе известными приемами.

Приоритет по признакам:

28.05.71 при X и Y - галоген; 01.10.71 при X-водород, Y-галоген.