Способ получения кристаллического полугидрата цефадроксила Советский патент 1991 года по МПК C07D501/22 A61K31/545 

О

Изобретение касается антибиотиков цефалоспоринового ряда, в частности получения кристаллического полугидрата цефадроксила. Цель изобретения - создание новой кристаллической формы цефадроксила с лучшими свойствами. Синтез ведут из водного раствора цефадроксила, который получен при ацилировании 7-аминодезацетоксит цефалоспориновой кислоты соответствующим ацилирующим агентом с последующим разбавлением реакционной массы водой. Этот водный раствор обрабатывают растворителем - диметилацет- амидом, И-метил-2-пирролидоном или монометилформамидом,. при поддержании рК раствора 5,5-6. Образующийся в виде осадка сольват цефадроксила отфильтровывают, сутат и суспендируют в смеси метанола и изопро- панола (объемное соотношение от 30:70 до 70:30), содержащей от 5 до 12 об.% воды. Выделение целевого продукта ведут при 45-55 С. Полученный таким образом продукт имеет определенные дифракционные свойства, измеренные для порошка при облучении с длиной волны 1,54051 А с использованием медной трубки с никелевым фильтром со следующими значениями межплоскостных расстояний, d(A), и относительной интенсивности, 1/1°: 10,59 и 30; 8,68 и 100; 8,03 и 43; 7,14 и 39; 6,72 и 41; б,8 и 40; 5,67 и 11; 5,49 и 23; 4,83 и 69; 4,71 и 52; 4,65 и 25; 4,23 и 57; 4,13 и 55; 3,98 и 74; 3,87 и 33; 3,8 и 36; 3,31 и 30; 3,02 и 15; 2,95 и 18; 2,88 и 25; 2,64 и 25; 2,55 и 19; 2,52 и 17; 2,48 и .14; 2,43 и 15; 2,31 и 16; 2,}4 и 13; 2,04 и 9, Эта кристаллическая форма более устойчива во времени и к воздействию окружающей среды, что обеспечивает возможность долгого хране- i- ния, 3 табл. а SS (Л аэ со о о со

Изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно кристаллического полугидрата цефадроксила, который находит применение в медицине.

Цель изобретения - создание новой кристаллической формы цефадрок- сила, обладающей более высокой устойчивостью во времени и к воздействиям окружающей среды.

Используемые сокращения: 7-АДСА 7- аминодезацетоксицефалоспорановая кислота; K.F, - содержание воды9 определенное титрованием по Карлу Фишеру.

Спектры ЯМР регистрировали в растворе Df)0 (15 мг/мл) на спектрометре Бариан XL-300,

Пример 1. Сольват цефадрок- сила с диметилацетамидом.

7-АДСА (45 г) добавляют к метилен хлориду (700 мл) при комнатной температуре. На протяжении 15 мин добавляют триэтиламик (35,5 г) при перемешивании при температуре ниже 25°С. Затем по каплям на протяжении 30-минутного периода добавляют три- метилхлорсилан (43,2 г). Смесь перемешивают при 30°С в течение 90 мин, а затем охлаждают до -10 С.

Добавляют диметиланилин (31 г) и полудиоксановый сольват гидрохлорида 1(-)-п-гидроксифенилглицилхлорида (63 г) и смесь перемешивают при (-5) Q°C в течение примерно 90 мин. Добавляют воду .(170 мл) и реакционную сме сь перемешивают 30 мин. Водную фазу разбавляют диметилацетамидом (350 мл) и величину рН доводят до 6,0 с помощью медленного добавления диэтиламина при 25 С. Смесь перемеши вают при в течение 20 мин. Диме тилацетамидный сольчат цефадрокси- ла собирают с помощью фильтрования, промывают смесью пиметилацетамида и воды 2:1, затем ацетоном. После сушки при 40 С получают 81,3 г целевого соединения.

K.F.: 0,51%.

Анализ, проведенный жидкостной хроматографией высокого давления или высокой разрешающей способности (HPLC) : 69,3% на сухое основание . IMP: 6/9-7,35 f (мультиплет, С6Н4); 5,59с (дублет, С(7)-Н), 5,15 J1 (син глет, СН-СО) , 4,93 с (дублет, CK-S) , 3,02-3,42 а (мультиплет, S-CH) , Г,8 $ (синглет, СКу, характерные для цефадроксильной молекулы; следующие пики относятся к растворителю: 2,83-3,01 в (сннглет, синглет, К(СНз)4), 2,04 (дуолет, С ОСИ ъ) .

0

5

0

5

0

5

0

гаС-ЯКР: 21,07 Р(СНа-С); 30,93 (CHft-S); 58,78 J (CH-NHa), 59,51 (CH-S), 61,160 (NH-CH-CO), 124,600

(о 3

(C-CK3), 126,11 О (С-СООН), 166,210

(Ср7р -лактам), 172,37 С (СООН), 172,58 У(СО-ин), 129,050, 132,7 (J, 118,99 о, 160,45 а(ароматические углеродные атомы), характерные для цефадроксильной молекулы; следующие пики относятся к растворителю: 23,15 о (СО-СНз), 37,93 Ј(N-CH5), 40,85 51 (К-СН3), 176,74 О(СО). Пример 2. Кристаллический полугидрат цефадроксила,

Диметилацетамидньш сольват цефадроксила (50 г), полученный согласно примеру 1, суспендируют в смеси изо- пропилового спирта (250 мл) и метанола (320 мл) в присутствии 24 мл воды при 48-50 С,

Через 120 мин смесь охлаждают до 10°С, фильтруют и промывают ацетоном, получая 34,5 г кристаллического полугидрата цефадроксила.

K.F.: 2,8%.

Метанол: 0,009%.

Изопропиловый спирт: 0,17%.

Анализ HPLC: 99,1% на сухое основание .

Порошок проявляет следующие рентгеновские дифракционные свойства, измеренные для порошка при облучении с длиной волны ,54051 А с использованием медной трубки с никелевым фильтратом (Cu/Ni) с значениями межплоскостных: расстояний d и относительных интенсивностей 1/1 , приведенных в в табл.1.

Таблица 1

Продолжение табл.1.

Пример 3. Сольват цефадрок- сила с монометилформамидом.

7-АДСА (30 г) добавляют к мети- ленхлориду (450 мл), добавляют триме тилхлорсилан (28,8 г) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем по каплям на протяжении 30-минутного периода добавляют триэтиламин (23,7г при этом температуре дают возможность достичь 30°С. Смесь перемешивают 2 ч при 30°С, а затем охлаждают до .

Добавляют бис-триметилсилилмочеви ну (21 г) в полудиоксановый сольват гидрохлорида D(-)-п-гидроксифенил- глицилхлорида (45 г), и смеси дают реагировать при -5°С в течение 90 мин. После дополнительного 30-минутного перемешивания при 0°С добавляют воду (115-мл). .

Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, водный слой охлаждают до 5°С и разбавляют монометилформамидом (240 мл). Медленно на протяжении 60 мин добавляют триэтиламин и рН доводят до 5,7 при 20°С. После перемешивания в течение 2 ч суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают смесью монометилформамида и- воды 2:1, а затем ацетоном, получая после сушки при 40°С 49 г целевого соединения:

K.F.: 0,9%.

Анализ HPLC: 79,8% на сухое, основание.

5

0

5

0

ПНР: помимо пиков, характерных для цефадроксильной молекулы, показанных в примере 1, наблюдаются следующие пики, являющиеся следствием растворителя 7,98 8 (синглет, НСО) , 2,71$ цис (синглет, NHCKj)

3С-ЯМР: помимо пиков, характерных для цефадроксильной молекулы, показанных в примере 1, следующие пики относятся к растворителю: 27,07 о (СН3), 167,6 (Н-СО).

Пример 4. Кристаллический полугидрат цефадроксила.

Монометилформамидный сольват цефадроксила 30 г , полученный согласно примеру 3, суспендируют в 150 мл смеси 1:1 метанола и изопрб- пилового спирта в присутствии 16 мл воды при 52°С. После нахождения в течение 70 мин при 50°С смесь охлаждают до 50°С, фильтруют и промывают ацетоном, получая 23,2 г кристаллического гидрата цефадроксила.

K.F.: 2,9%.

Анализ HPLC: 99,6% на сухое основание.

Метанол: 0,008%.

Изопропиловый спирт: 0,15%.

Порошок обнаруживает те же свойства дифракции рентгеновских лучей, что и продукт, полученный в примере 2.

Пример 5. Сольват цефадроксила с диметилацетамидсм.

Калиевую соль метил П(-)-п-гидрок- сифенилглицина (30,3 г) добавляют к ацетону (170 мл) и смесь охлаждают до -АО°С.

Зтилхлоркарбонат (11,15 г) и N-ме- тилморфолин (0,25 мл) добавляют при -40°С. Температуру поддерживают при -35°С в течение 120 мин, затем смесь охлаждают до -55°0.

7-АДСА (21,5 г) загружают при 5 С в воду (50 мл) и добавляют диме- тилсульфоксид (90 мл) и триэтиламин (11,3 г). Полученный раствор охлаждают до 0°С и к раствору 7-АДСА (при -55°С) добавляют суспензию смешанного ангидрида.

Смесь перемешивают при в течение 60 мин температуру повышают до 0СС и к ней медленно добавляют 5 в течение 60 мин. 37% НС1 до постоянного значения рН 1,8. Затем добавляют метиленхлорид (175 мл) и смесь перемешивают 15 мин. Верхний слой разбавляют диметилацетамидом (170 мл)

5

0

5

0

и ацетоном (70 мл), рН доводят до 6,5 при 0°С триэтиламином.

Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Сольват промывают смесью диметилацетамид/вода 2:1 и затем ацетоном, получая} 40,5 г целевого соединения после сушки при 40°С.

К.Р.: 0,63%.

Анализ HPLC: 69,1% на сухое осно- JQ вание. вание.Метанол: 0,008%.

Пример 6. Сольват цефадрок- сила с 1-метил-2-пирролидоном.

7-АДСА (30 г) подвергают реакции в соответствии с процедурой, описан- 15 ной в примере 1 с использованием. 1-метил-2-пирролидона вместо диметил- ацетамида. Выход: 52 г.

К.F. 0,85%.

Анализ HPLC: 68,7% на сухде осно- 20 в течение 90 мин при ее охлаж- вание,дают до 10°С, фильтруют и промывают

ПМР: помимо пиков, характерных для цефадроксильной молекулы, показанных в примере 1, наблюдаются следующие

танола (200 мл) и воды (30 мл) при 18-50йС.

Спустя 120 мин смесь охлаждают с до , фильтруют и промывают ацетоном, получая 26,8 г кристаллического полугидрата цефадроксила.

K.F.: 3,1%.

Анализ HPLC: 98,7% на сухое осно- .

Изопропиловый спирт: 0,02%.

Пример 9. Кристаллический полугидрат цефадроксила.

Монометилформамидный сольват цефадроксила (30 г) суспендируют в смеси метанола (100 мл), изопропило- вого спирта (47 мл) и воды (13 мл) при 50ЙС. После выдерживания смеси

ацетоном, получая 22,9 г кристаллического полугидрата цефадроксила. i K.F. 3,0%.

пики, являющиеся следствием раство- 25 Анализ HPLC: 99,1% на сухое осно- рителя 3,45 а (триплет, )), вание. 2,36 (У (триплет, СК(З)), 1,98 УМетанол: 0,008%.

(квартет, СН(4)), 2,84(Ј (синглет, Изопропиловый спирт: 0,010%. N-CKj,).Пример 10. Кристаллический

С-ЯКР: помимо пиков, характерных 30 полугидрат цефадроксила. для цефадроксильной молекулы, пока- 1-Метил-2-пирролидоновый сольват занных в примере 1, следующие пики цефадроксила (30 мл) суспендируют относятся к-растворителю: 19,71 С в смеси метанола (80-мл), изопро- Гска(4)Х 32,27 8 (N, СЕ-5), 33,45 8 лилового спирта (60 мл) и воды (10мл) , 52,97 JHCH2(5) , 180,84 35 ПрИ В теч|ние 90 мин После ох

СО(2)1.

Пример 7. Кристаллический .полугидрат цефадроксила.

1-Метил-2-пирролидоновый сольват цефадроксила (30 мл| суспендируют в смеси 100 мл изопропилового спирта и 50 мл метанола, оставляют стоять при 45-48°С в присутствии 19 мл воды в течение 100 мин. После охлаждения до 10°С смесь фильтруют, продукт промывают ацетоном и сушат при 40°С.

Выход полугидрата: 19,5 г.

K.F.: 2,5%.

лаждения до 10 С смесь фильтруют, продукт промывают ацетоном и сушат при 40вС, получая 19,1 г кристаллического полугидрата цефадроксила.

К U . о 4VF ,Г . . Ј, У/о.

Анализ KPLC: 98,9% на сухое основание.

Метанол: 0,009%.

Изопропиловый спирт: 0,16%. 45 Кристаллический полугидрат цефадроксила по сравнению с известным моногидратом цефадроксила обладает более высокой стабильностью по отношению к воздействию тепла. Спустя

10,

Анализ HPLC: 98,2% на сухое осно- 50 5 мес при темпеРатуре 40 С моногидрат цефадроксила показывает уменыпевание.

Метанол: 0, 009%.

Изопропиловый спирт: 0,18%. 4 П р и м е р 8. Кристаллический полугидрат цефадроксила.

Диметилацетамидный сольват цефадроксила (40 г) суспендируют в смеси иэопропилового спирта (100 мл), ме55

ние содержания основного вещества при анализе высокоэффективной жидкостной хроматографией на 2,9% (с 94,8 до 91,9%), в то время как полугидрат цефадроксила в этих же условиях проявляет уменьшение содержания основного вещества на 2,3% (с 95,5% до 93,2%). При указанных выше условиях моногидтанола (200 мл) и воды (30 мл) при 18-50йС.

Спустя 120 мин смесь охлаждают до , фильтруют и промывают ацетоном, получая 26,8 г кристаллического полугидрата цефадроксила.

K.F.: 3,1%.

Анализ HPLC: 98,7% на сухое осно- .

в течение 90 мин при ее охлаж- дают до 10°С, фильтруют и промывают

Изопропиловый спирт: 0,02%.

Пример 9. Кристаллический полугидрат цефадроксила.

Монометилформамидный сольват цефадроксила (30 г) суспендируют в смеси метанола (100 мл), изопропило вого спирта (47 мл) и воды (13 мл) при 50ЙС. После выдерживания смеси

полугидрат цефадроксила. 1-Метил-2-пирролидоновый сольват цефадроксила (30 мл) суспендируют в смеси метанола (80-мл), изопро- лилового спирта (60 мл) и воды (10мл) ПрИ В теч|ние 90 мин После ох

лаждения до 10 С смесь фильтруют, продукт промывают ацетоном и сушат при 40вС, получая 19,1 г кристаллического полугидрата цефадроксила.

К U . о ,Г . . Ј, У/о.

Анализ KPLC: 98,9% на сухое основание.

Метанол: 0,009%.

Изопропиловый спирт: 0,16%. Кристаллический полугидрат цефадроксила по сравнению с известным моногидратом цефадроксила обладает более высокой стабильностью по отношению к воздействию тепла. Спустя

10,

5 мес при темпеРатуре 40 С моногидрат цефадроксила показывает уменыпе

ние содержания основного вещества при анализе высокоэффективной жидкостной хроматографией на 2,9% (с 94,8 до 91,9%), в то время как полугидрат цефадроксила в этих же условиях проявляет уменьшение содержания основного вещества на 2,3% (с 95,5% до 93,2%). При указанных выше условиях моногидрат цефадроксила проявляет увеличение содержания влаги (0,3), в то время как полугидратная форма не показывает изменения такого параметра. Результаты испытания сведены в табл.2 и 3, где приведены данные о теплостойкости порции моногидрата и полугидрата цефадроксила при 40°С соответственно.

Таким образом, приведенные данные однозначно доказывают более высокую стабильность нового кристаллического полугидрата цефадроксила по сравнению с известной моногидратной формой, причем эта стабильность обеспечивает более безопасное и долгое хранение продукта.

Таблица 2

10

отличающийся тем, что к водному раствору цефадроксила, полученному ацилированием 7-аминодезацет- оксицефалоспорановой кислоты соответствующим ацилирующим агентом с после- 15 дующим разбавлением реакционной мае- , сы водой, добавляют растворитель, вы- бираемый из группы, включающей ди- метилацетамид, метил-2-пирролидон и монометилформамид, при поддержа- 20

нии величины рК раствора 5,5-6 образующийся в виде осадка соответствующий сольват цефадроксила отфильтровывают, сушат и суспендируют в смеси метанола,с изопропиловым сптом в объемном соотношении 30:70 - 70:30, содержащей 5-12 об.% воды, при температуре 45-55°С и из реакционной массы выделяют целевой продукт.

Приоритет по признакам: 24.04.87. Берут смесь метанола с изопропиловым спиртом в объемном соотношении 30:70 -50:50, содержащую воду.

04.08.87. Берут смесь метанола с изопропиловым спиртом в объемном соотношении 30:70-70:30, содержащую 5-12 об,% воды.