Способ получения 3-(N-фенилацетиламинопиперидин)-2,6-диона Советский патент 1993 года по МПК C07D211/88 A61K31/445 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ЗЧ фенила- цетиламинопиперидин)-2,6-диона, обладающего противоопухолевой активностью, что предполагает возможность применения этого соединения в медицине.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается смешением L-глутамина и фенилацетилгалогенида в слабощелочном водном растворе, доведением рН водной реакционной смеси до величины примерно от 2 до 3, упариванием под вакуумом до начала осаждения вещества, разделением реакционной смеси на два слоя, нагреванием нижнего слоя примерно до 160°С и последующим охлаждением до 75°С и выделением целевого продукта кристаллизацией.

Предпочтительно в качестве фенилацетилгалогенида берут фенилацетилхлорид, а рН реакционной смеси доводят до соответствующего значения концентрированной HCI.

П р и м е р 1. Бикарбонат натрия (16 молей) и L-глутамин (4 моля) растворяют в деионизированной воде (20 литров), затем перемешивают в течение 7 минут при 20- 25°С. К реакционной смеси на протяжении периода 1 час постепенно добавляют фенилацетилхлорид (6 молей) и энергично перемешивают в течение 45 минут. Раствор доводят до рН 2,5 с помощью концентрированной соляной кислоты. После этого реакционную смесь упаривают при 75°С под вакуумом до тех пор, пока не начинает осаждаться вещество. Получающееся в результате вещество хранят при 4°С в течение 24 ч. Затем нижний слой собирают и нагревают до 160°С, а получающийся в результате остаток охлаждают до 75°С. После этого к остатку добавляют деионизированную воду, и смесь хранят при 4°С в течение 12 часов. Образовавшийся осадок собирают и раствоЈ

00

о о

00 W

о

(л)

ряют в метаноле. К метанольному раствору добавляют активированный уголь (фармакопея США), а затем раствор фильтруют. Фильтрат собирают и хранят при 4°С в течение 12 часов, После хранения образовывается осадок, который затем отфильтровывают и подвергают сушке вымораживанием. Высушенный вымораживанием материал соответствует 3-(М-фенилацетиламинопи- перидин)-2,6-диону.

Анализ З- -фенилацетиламинопипери- дин}-2,6-диона.

3-(М-фенилацетиламинопиперидин)-2, 6-дион содержит не менее 98,0% и не больше 101,0% С1зН14№Оз.

Инфракрасный абсорбционный спектр проявляет максимальное значение только притипичной длине волны: 3300,3100,1740, 1660, 1550, 1350, 1270, 1200, 890, 740 см .

Температура плавления 2QO-202°C.

Сухой вес больше 98%. Невоспламеняемый остаток менее 2 мг/r. Выход продукта составляет 17%.

Настоящий способ позволяет в сравнении с известным повысить выход целевого продукта от 4 до 17% за счет исключения стадий экстракции дихлорметаном и промежуточный щелочной нейтрализации.

Формула изобретения

0

5

0

5

1. Способ получения 3-(М-фенилацети- ламинопиперидин)-2,6-диона смешением L- глутамина и фенилацетилгалогенида в слабощелочном водном растворе, доведением рН водной реакционной смеси до величины примерно от 2 до 3, включающий упаривание, извлечение целевого продукта из водной смеси разделением на.два слоя с последующим нагреванием нижнего слоя, содержащего целевой продукт; и выделение последнего кристаллизацией, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, реакционную смесь после доведения рН подвергают упариванию под вакуумом до начала осаждения вещества, разделяют смесь на два слоя, нагревание нижнего слоя ведут примерно до 160°С и оставляют охлаждаться до 75°С.

2. Способ по п.1,отличающийся тем, что в качестве фенилацетилгалогенида используют фенилацетилхлорид.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что рН доводят до соответствующего значения концентрированной HCI.

Использование: в медицине в качестве вещества, обладающего противоопухолевой активностью. Сущность изобретения: продукт - 3-(М-фенилацетиламинопипери- дин)-2,6-дион, БФ С1зН14№Оз, выход 17%, т.пл. 200-202°С. Реагент 1: L-глутамин, Реагент 2: фенилацетилхлорид. Условия реакции: Реагент 1 и 2 смешивают в слабощелочном растворе, доводят рН до 2- 3, упаривают под вакуумом до начала осаждения вещества, разделяют смесь на два слоя, нижний нагревают до 160°С и охлаждают до 75°С, продукт выделяют кристаллизацией. 2 з.п. ф-лы.