1-Фенил-4,5-бис-(2-бромбензоилоксиметил)-1,2,3-триазол, обладающий противовоспалительной активностью Советский патент 1993 года по МПК C07D249/06 A61K31/41 

Изобретение относится к синтезу новых производных 1,2,3-триазолов, в частности к синтезу 1-фенил-4,5-бис(2бромбензилокси- метил)-1,2,3-триазола формулы

О

и

О

1

С-0-СНг-С С-СНг V

8ГWVN Вг

N TO

обладающему противовоспалительной активностью.

Цель изобретения - получение производных 1,2,3-триазолы, обладающих иным спектром биологических свойств, через известные структурные аналоги.

Поставленная цель достигается синтезом 1-фенил-4.5-бис(2-бромбензоилксиме- тил)-1,2,3-триазола.

Пример1.В круглодонную колбу со шлифом помещают 2,2 г (0,01 моль) 1,4- бис(2-бромбензоилокси)-бутин-2. растворенного в 20 мл сухого толуола. Затем добавляют 1,309 г (0,011 моль) свежеперегнанного фенилазида. Соединив колбу с обратным водяным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой, нагревают при температуре кипения реакционной смеси в течение 6 ч, Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией. После окончания реакции растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают в гептане. Выход 3,05 г (90% от теоретического). Полученное вещество представляет собой кристаллы белого цвета, без запаха, не растворимое в воде, растворимое в органических растворителях.

Индивидуальность проверялась ТСХ на А1аОз 11 ст. активности, система эфиртек- сан 5:3. Rf 0,68. Т.пл, 137-139°С.

Строение доказано данными элементного анализа, ИК-спектроскопией.

Найдено, %: С 50,49; Н 2,91; N 7.31. 50,46 2,94 7,39.

С24Н17Вга№04

Вычислено, %: С 50,43; Н 2,97; N 7,35.

В ИК-спектре полученного соединения имеются полосы поглощения, которые характерны колебаниям ароматических и гетероциклических колец (3250, 1500, 1460, 1250,900см 1).

Изучение на противовоспалительную активность и токсичность проводили на каел

с

00

о ы

.&. о

федрс фармакологии 1-го Ташкентского государственного медицинского института.

Эксперименты на противовоспалительную активность проводились на белых крысах (масса 175-200 г) смешанной популяции, воспаление вызывалось формалином, который вводили под апоневроз галеностопного сустава в количестве 0,2 мл 1%-ного раствора. Объем лапы крыс измеряли онкометрически 3 раза до и через 3,6,24,48 и 72 ч после, введения формали на....

Испытываемое соединение вводились через рот (перрорально) с помощью металлического зонда в виде масляного раствора 3-5%-ные растворы препарата вводились из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного в дозах 25,50,100 и 200 мг/кг. Они вводились по определенной схеме: четыре раза до вызывания воспаления, т.е. за 72,48,24 и 2 ч до введения формалина.

Для сравнения были взяты известные противовоспалительные средства-амидо- пирин, бутадин, индометацин и вольтарен.

В результате проведенных исследований установлено, что предлагаемое соединение 1-фенил-4,5-бис(2-бромбензо- илоксиметил)-1,2,3-тиазол в определенных доз.ах обладает сильным противовоспалительным действием. Дозе 25 мг/кг препарат снижает формалиновое воспаление на 65,2%, в дозе 50 мг/кг - 52,8%, в до.зе 100 мг/кг - 35%, В то время как амидопирин в дозе 100 мг/кг снижает воспаление на 25%. индометацин в дозе 10 мг/кг - 28%, вольтарен в дозе 25 мг/кг - 39,4%, бутадин в дозе 100 мг/кг - 26,1%. Известные препараты использовались в тех дозах, при которых, согласно литературным данным, они проявляют наибольшую активность. Данные представлены в табл.1.

Токсичность изучали на белых крысах обоего пола массой 18-23 г. Вещество вводили в виде 1-10%-ного масляного раствора

подкожно. Объем вводимого раствора не превышал 1 мл. Значение средней смертельной дозы (ЛДбо) определяли по методу Литчфильда Уилкоксона при Р 0,04. Установлено, что предлагаемое соединение малотоксично, Оно даже в дозе 3500 мг/кг не вызывало гибели животных, В то время амидопирин имеет ЛДво 225 мг/кг, бутадиен ЛД50 430(344-553) мг/кг, индоме- тацин ЛДво 47(344-625) мг/кг, вольтарен ЛДбо 370(247-555) мг/кг; .

Из приведенных данных следует, что 1-фенил-4,5-бис(2-бромбензоилоксимети-. л)-1,2,3-триазол проявляет более высокую противовоспалительную активность по сравнению с амидопирином, бутадиеном, индометационом, вольтареном (базовый объект).

Соединение 1 имеет более высокий ин- дёкс терапевтической широты (140), чем амидопирин (2,15), вольтарен(14,8), индометацин (4,7), бутадион (4,3).

Таким образом вновь полученное производное 1,2,3-триазол обладает противовоспалительной активностью превышающей таковую у аналогов по действии в 2,5 раза.

Результаты проведенных испытаний препарата, его сравнение с известными приведены в таблице.

Ф о. рмула изобретения

1 -Фенил-4,5-бис-(2-бромбензоилокси- 35 метил)-1,2,3-триазол формулы:

О

о ц

OVC-O-CH«-C C-CH,-O-C- O ,.

Л II -/

Br-N k Вп

N

обладающей противовоспалительной ак- тивностью,

Сущность изобретения: продукт 1-фе- нил-4,5-бис-(2-бромбензоилоксиметил)- 1,2,3-тр.иазол. БФ C24Hi Br 2Na 04. Выход 90%, т.пл. 137-139°С. Реагент 1: 1,4-бисЧ2- бромбензоилокси)-бутин. Реагент 2:фенила- зид. Условия реакции: в среде абсолютного толуола при Температуре кипения реакционной смеси. 1 табл.