Способ получения пиразоло[3,4- @ ]пиримидинов Советский патент 1991 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P37/08 

Изобретение относится к способу получения новых пиразоло 3,4-с пиримидинов, обладающих фармакологической активностью и которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых пиразоло 3,4-с пиримидинов, обладающих более высокой антиаллергической активностью.

Пример 1. (3-Хлорбензил)цикло- пентиламино -1Н-пиразоло 3,4- пиримидин.

Смесь 12,5 г (80 ммоль) 4-хлор-1 Н-пира- ,4-й пиримидина, 50.3 г (240 ммоль)

М-(3-хлорбензил)циклопентиламина в 190 мл и-бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют, остаток обрабатывают разбавленным раствором гидроксида натрия, промывают эфиром, с помощью соляной кислоты доводят рН водной фазы до нейтральной реакции и осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из этанола получают 19,5 г целевого соединения (74% от теории) с т.пл. 18б-187°С.

Пример 2. По примеру 1 путем введения в реакцию 4-хлор-1 Н-пиразо- ,4-Ь пиримидина с соответствующим

ы

вторичным амином получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример 3. (3-Хлорбензил)цикло- пентиламино -1-(2,3-диоксипропил)-1Н-пи разоло 3,4-с пиримидин,

К суспензии 1,5 г (30 ммоль) 50%-ного гидрида натрия в 50 мл N.N-диметилформа- мида прибавляют по каплям 9,6 г (30 ммоль) 4- ЬЬ(3-хлорбензил)циклопентиламино -1Н- пиразоло 3,4-с)пиримидина (соединение по примеру 1) в 25 мг 1М,Ы-диметилформамида, перемешивают в течение 1 ч при 80°С, добавляют 10,0 г (35 ммоль) 4-(4-толуолсульфо- нилоксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксалана в 25 мл N.N-диметилформзмида, перемешивают следующие 3 ч при 80°С, концентрируют в вакууме, обрабатывают водой, экстрагируют дихлорэтаном и экстракт концентрируют. Остаток смешивают с 300 мл 0,1 н.соляной кислоты, в течение 10 ч кипятят с обратным холодильником, оставляют охлаждаться, промывают эфиром и водную фазу подщелачивают раствором гидроокиси натрия.

После экстракции дихлорметаном и концентрирования экстракта получают 8,2 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии насиликагеле(элюент-дмх- лорметан/метанол 9:1). Получают4,1 г(34%) целевого соединения, которое после расти- рения с эфиром плавится при 98-100°С.

Пример 4. По примеру 3 путем алкилирования 4- 4-толуолсульфонилокси- метил 2,2-диметил-1,3-диоксоланом получают соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 5. (2,5-Диметилбен- зил)циклопентиламино -1-(тетрагидрофур- ан-2-ил)-1Н-пиразоло 3,4-Ь пиримидмн.

Смесь 7,8 (35 ммоль) 4-хлор-1-(тетрагид- рофуран-2-ил)-1Н-пиразоло 3,4-с пиримид- ина, 20,3 г (100 ммоль) М-(2.5-диметилбен- зил)циклопентиламина в 100 мл н-бутанола кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируют, остаток обрабатывают водой, экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают разбавленной уксусной кислотой и разбавленным раствором гидрокэрбоната натрия, высушивают, концентрируют и хроматографируют на смликагеле. С помощью смеси дихлормеган метанол (98:2) элюируют 5,0 г целевого соединения (37%), которое после растирания с эфиром плавится при 173-174°С.

Пример 6. По примеру 5 путем введения в реакцию 4-хлор-1-(тетрагидро- фурзн-2-ил)-1Н-пиразоло 3,4-сфиримидина с соответствующим вторичным амином получают соединения, приведенные в табл. 3,

Пример 7. Торможение сжатия пассивно сенсибилизированных полосок

паренхимы легких морских свинок ин витро, обусловленного антигенами.

Для испытаний ин витро соединений предлагаемым способом определяют торможение сжатия пассивно сенсибилизированных полосок паренхимы легких морских свинок, обусловленного антигенами. Испытания проводят следующим образом.

Белых морских свинок породы Pirbright

0 забивают ударом в затылок и обескровливают. Легкие тщательно промывают in situ от крови буфером Кребса с рН 7,4.

Затем легкие удаляют, нарезают полосками (примерно 20x4x4 мм) и в течение 1 ч

5 пассивно сенсибилизируют при комнатной температуре гомологичной анти-овальбу- мин-антисывороткой, разбавленной в соотношении 1:50, после чего промывают буфером Кребса.

0 Антисыворотку предварительно получают по методу Davies путем повторной инъекции морским свинкам той же породы овальбумина (дважды перекристаллизованного) с добавкой полного адъюванта Фрей5 яда.

До использования антисыворотку хранят в неразбавленном состоянии при -18°С. После этого полоски легкого по отдельности подвешивают в натянутом состоянии (на0 грузка 1,2 г) к датчикам в водяных банях объемом 10 мл.

Бани заполняют буфером Кребса и непрерывно пропускают через них при 37°С,газ, представляющий собой смесь 02

5 (95%) и С02 (5%). Усиленный сигнал, возникающий в результате сжатия полосок легкого, записывают с помощью самописца.

После 30-минутной фазы усваивания для выяснения способности частей органов

0 реагировать на раздражение, вызываемое гистамином, вызывают контрольные спазмы, затем ванночки промывают, заполняют испытуемым соединением, выдерживают в нем полоски в течение 20 мин при 37°С и с

5 помощью овальбумина вызывают сжатие.

Тормозящее действие предлагаемых соединений определяют как процентное уменьшение амплитуды сжатия образцов в испытуемом соединении по сравнению со

0 сжатием контрольных необработанных образцов.

В табл. 4 показано торможение индуцированного антигенами сжатия пассивно сенсибилизированных полосок паренхимы

5 легких морских свинок.

Соединения общей формулы (I) относятся к числу слаботоксичных.

Формула изобретения Способ получения пиразоло 3,4-с пири- мидинов общей формулы

R, вг V

IN

(i)

r,

где Ri - Ci-Сб-элкил, Са-Се-алкенил, циклоалкил или фенил;

R2 - Сз-С -Циклоалкил, незамещенный бензил или бензил, замещенный одним или несколькими галоидами, Ci-Ce-алкилом, гидроксигруппой, Сг-Сб-алкоксигруппой, Ci-Сз-галоидалкилом, С2-С -алкоксикарбо- нилом, аминокарбонилом, цианогруппой, Ci-Сб-алктиогруппой, тиенилметил или тиенилметйл, замещенный галогеном, фу- рилметил, замещенный Ci-Ce-алкилом, пи- ридилметил; Рз - водород, диокси -Са-Се-алкил, тетрагидрофуранил.

W

отличающийся тем, что соединение общей формулы %

Н

(II)

где Рз имеет указанные значения, X - галоген, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

ННнХг.(

где Ri и R2 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта или алкилированием соединения (I), где RS - водород, для получения соединения

(Огде Рз - ДИОКСИ-С2-Се-алкил.

Таблица 1

Изобретение касается пиразоло 3,4- о пиримидинов, в частности получения соединени йобщейф-лыI RiR2N-D N-CH N-O C-CH N-NR3, где Р1 С1 Сб-элкил, С2 Сб-алкенил, RZ циклозлкил, бензил (он м.б. замещен моно- или полигалоидом, Ci-Сб-алкилом, ОН, Ci Се-алкоксилом, Ci-Сз галоидалкилом, Са Су-алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, CN, Ci-Сб-алктиогруппой) тиенилметил или тиенилметил (он м.б. замещен галогеном), фурилметил, замещенный Ci-Сб-алкилом; пиридилметил; RG Н, диокси-С2 Сб-алкил, тетрагидрофуранил, обладающих антиаллергической активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (П) с соединением ф-лы (III) CH N-C C-CH IM-NR3 (II), NHRiR2 (III), где X галоген, с последующим выделением целевого продукта или алкилированиам для образования соединения с Рз-диокси-С - Се-алкил. Новые соединения слаботоксичны и активнее известных веществ. 4 табл. (/)

Ц-(М-Аллилциклогексиламино)-1Н-пиразо- ло r3,d Jпиримидин

(3-Метилбензил)циклопентиламино|- -1Н-пиразоло 3 j tljпиримидин

(3-Трифторметилбензил)циклопентил амино -1Н-пиразоло 3,b-d пиримидин

(З-Метоксибензил)циклопентиламино -1 Н-пиразоло р Зпиримидин

(5-Хлор-2-метоксибензил)циклопен- тиламино -1Н-пиразоло 3,4- пиримидин

k-ЈN-(3-Бромбензил)-циклопентйламино - -. 1Н-пиразоло 3,-с1 пиримидин

(3 Этоксикарбонилбензил) циклопентйламино -1 Н-пиразоло 3,4-сГ}пиримидин

(3 Аминокарбонилбензил)циклопен- тилами но -1Н- пиразоло 3, -сГ пиримидин

А-)1-(3-Цианобенз ил) Циклопентйламино - -1 И-пиразоло 3,- пиримидин

A-pj-(2,5 Дихлорбензил)циклопентйламино -1 Н-пиразоло 3, А-сГ пиримидин

(3 Дихлорбензил)циклопентилами- Н- пиразоло },, -Л пиримидин

(этанол/вода)

143-145 (этанол)

171-172 (этанол)

169-170 (этанол)

232-235

(дихлорметанме- танол)

192-194

(этилацетат)

135-137

(этилацетат)

150-160

(аморфный порошок)

178-180 (эфир)

233-235 (эфир)

168-170

(лигроин)

ас

°ии(3 трет Бутилбензил54иклопентиламино|- 1Н-пиразоле 3,-d пиримидингидрохлорид

37

223-225

(этилацетат)

Пример

Соединение

4-(N-Аллилциклогексиламино)-1(2,3-ди- оксипропил)-1Н-пиразоло) 3,d(пиримидин)

(из соединения примера 2 а) Ц- н-(3-Трифторметилбенэил)циклолентил- амино -1-(2,3-диоксипропил)-1Н-пиразоло ГЗ i 4-d пиримидин (из соединения примера 2Ь)

i - N- (2,5-Динетилбенэил)циклопентилами- (2,3-Диоксипропил)-1Н пиразоле иримидин (из соединения примера 2л)

d k- LN- (2-фурилметил)циклопентиламинс -1-(2,3 Диоксипропил)- Н-пиразоло Э,1 - пиримидин 10(из соединения примера 2о)

е (Тиофен-2-илметия)циклопентиламиноЗ- -1 - (2,3-диоксипропил) -1 Ы-пиразоло 3, -dj пиримидин(из соединения примера 2р)М

f (3-Нетокси6ензил)циклопентиламиноЗ-I- (2,3-диоксипропил)-1Н-пиразоло 3 l-djпиримидин(из соединения примера 2d)Ц

g i-L - (3 Метилбензил)циклопентиламино1-1- (2,3 Диоксипропил)-1 Н-пиразоло 3,4-i Jпиримидин65

h ( (3 Бромбензил)циклопентиламино -1-(2,3-диоксипропил}-1 Н-пиразолоp.-djпиримидин51

i (5 Хлор-2-метоксибензил)циклопентил- амино - 1- (2, 3-диоксипропил)- 1Н-пираэоло- З - пиримидин53

Таблица2

Т.пл.,°С (рвст- I воритель)

33

Пасло

33

122-123

(эфир)

60-70 (аморфный дихлорметан- мета но л)

Пасло

Масло

175-176 масло,гидрохлорид )

80-82 эфир

107-108 (эфир)

132-13 (эфир)

Таблица 3

Таблица 4