Способ получения фенилгидразонов, а также их физиологически переносимых солей Советский патент 1993 года по МПК C07C251/88 

-С(СНз)2-А-С(СНз)2- группа (А означает - СН2СН2-, -СН(СНз)-, -СН2С(0)- или - СН2СНОН-) или -С(СНз)2-СН2С(СНз)2- или МНС(0)СН2С(СНз}2- группа; Re - атом водорода, метил, этил или циклолропил; X - атом водорода, нитро- или метоксигруппа, группа сульфоновой кислоты или группы -C02R, 5(0)2-С1-Сз-алкил или CONReRs, где R - водород, Ci-Сз-алкил или фения, a Re и Rg независимо друг от друга - водород или Ci-Сз-алкил, или если и , TO - водород; R4 и RS вместе образуют группу -С(СНз 2-СН2СН2-С(СНз)2-; Re - водород и X - карбоксил. Ci-Сз -алкоксикарбонил или Ci- Сз алкилсульфон. причем R4 и Rs вместе образуют цикл указанного рода, или RS или RS означают каждый изопропил или изо- или трет-бутил, если X - атом водорода или нит- рогруппа, и кроме того RI не означает гид- роксил, если , и R4 не означает водород или алкоксигруппу, если Рб водород,

а также физиологически переносимые соли этих соединений обладают лучшим спектром действия,

Из соединений формулы I предпочтительными являются такие соединения, у которых, если RI и R2 означают водород, то Рз и RS преимущественно являются разветвленной алкильной группой или RA и RS совместно образуют цикл.

Если Ri, R2 и или RS означают галоген, то предпочтительны фтор и хлор.

Предпочтительными далее являются такие соединения формулы I, у которых Re атом водорода или метиловая группа, а также соединения формулы I, где X -C02R S02CH3 ИЛИ SO 2С2Н5-ГРУППЫ.

Новые соединения формулы t содержат частично хиральные центры и получаются в общем в виде смеси диастереомеров или рацематов. Полученные таким образом ди- астереомеры могут быть разделены, например, благодаря различной растворимости или с помощью хроматографии на колонке и выделены в чистой форме. Из пар энанти- омеров, пользуясь известными методами, можно получить отдельные энантиомеры. Эти продукты, а также и их смеси (рацематы) охватываются настоящим изобретением. В качестве терапевтических или косметических средств могут применяться как отдельные диастереомеры или соответственно энантиомеры, так и их смеси.

Некоторые из предлагаемых согласно изобретению соединений имеют кислотный атом водорода, поэтому могут с основанием обычным способом преобразовываться в физиологически переносимую, хорошо растворимую е воде соль. Такими пригодными

солями могут быть, например, соли аммония, соли щелочных металлов, особенно натрия, калия и лития, или соли щелочно-земельных металлов, особенно кальция или магния, а также соли с пригодными органическими основаниями, такие как низшие алкиламины, например, метиламин, этиламин или циклогексиламин, или с замещенными низшими алкиламинами, особенно гидроксизамещенными алкиламинами, такими как диэтаноламин, триэтаноламин или трис-{гидроксиметил)-аминометан, а также с пиперидином или морфолином.

Поэтому предмет изобретения - способ получения указанных соединений формулы , при котором

а) карбонильные соединения формулы а

1 6

R.

5

0

25 в котором Ri-Re имеют указанное значение, конденсируют с фенилгидразином формулы Ilia

30

H2NHN35 или

116

в которой X имеет указанное значение, i б) карбонильные соединения формулы

в которой Re и X имеют указанные зна- 45 чения, конденсируют с фенилгидразином формулы 1116

R5yVNHNH

3

2

в которой Ri-Rs имеют у казенное значе- 55 ние.

Реакция осуществляется известным способом при необходимости в присутствии растворителя или разбавителя, при необходимости с добавлением катализатора и при необходимости с применением водосвязывающих средств. Реакция протекает при температурах от 10°С до точки кипения смеси, причем предпочтительным эквимо- лярные количества реактантов II и III или одна компонента может браться при избытке до 15 мол.%.

К предпочтительным растворителям или разбавителям относятся углеводороды, такие как гептан, циклогексан. толуол или ксилол, затем низшие алифатические спирты, такие как метанол, этанол и изопропа- нол, но также и циклогексанол и этиленгликоль, их простые моно- и диалки- лэфиры, глицерин, затем простой эфир, как диэтилэфир, диизопропилэфир и метил- трет-бутилэфир, или тетрагидрофуран и дя- оксан. Далее необходимо назвать уксусную кислоту, амиды, такие как диметилформа- мид или N-метилпирролидон, затем пиридин, сульфолан и воду, или соответствующие смеси.

Ускорители реакции - минеральные кислоты, например соляная кислота, серная кислота, предпочтительны карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или триф- торуксусная кислота, а также их щелочные соли. Однако и основания, такие как пиридин или морфолин, также могут служить в качестве катализатора.

В качестве водосвязывающих средств применяются неорганические соли, такие как безводный карбонат натрия или сульфат магния, могут применяться также и молекулярные сита; при желании при работе в ли- пофильной среде образующаяся реакционная вода будет выводиться из обращения.

Реакцию проводят без давления или же под давлением.

Исходные соединения формулы На и Пб частично известны или их получают обычными методами получения арилалкил- кетонов, например ацилированием по способу Фриделя-Крафта или посредством окисления соответствующих алкилбензо- лов, а также методами получения бензаль- дегидов, например посредством формилирования ароматических углеводородов по Вильсмайеру или посредством восстановления соответствующих бензоил- галогенидов или бензонитрила.

Исходные соединения формул Ilia и 1116 в целом известны или же могут быть получены стандартным известным способом получения арилгидразинов.

Получаемые согласно изобретению соединения и их физиологически переносимые соли вследствие их фармакологических свойств могут успешно применяться при местной и системной терапии и профилактике

предраковых заболеваний и карцином кожи, слизистой оболочки внутренних органов, а также при местной и системой терапии прыщей, псориаза и других заболе- 5 ваний с патологически изменяющимся оро- . говением кожи и продолжающимися дерматологическими заболеваниями, особенно ихтиоз, болезнь Дарье, лишяи, лейкоплакия, а также против ,I| 3eMbl M

0 бородавок, кроме того при сухости глаз и других заболеваниях роговицы, а также для лечения ревматических заболеваний, в особенности воспалительного или дегенеративного типа, которые поражают суставы,

5 мускулы, сухожилия и другие части двигательного аппарата.

Предпочтительной областью показаний наряду с терапией дерматологических заболеваний и заболеваний, вызванных облуче0 нием солнечными лучами, например при атрофии, индуцированной кортикостерои- дэми, является профилактическое лечение предракового состояния и опухолей.

Фармакологическое действие может

5 быть, например, показано в последующих тест-моделях. Получаемые согласно изобретению соединения вызывают на трахеаль- ной ткани хомяка ин витро керотинизацию, обусловленную недостатком витамина А.

0 Керотинизация относится к ранней фазе карциногенеза, которая при такой же технике ин виво ингибируется после инициирова- ния химическими соединениями, посредством энергетического облучения

5 или при трансформации клеток посредством предлагаемых по изобретению соединений формулы I.

Исходя из этого посредством получаемых согласно изобретению соединений по0 давляются скорости образования определенных злокачественно изменяющихся клеток.

Антиартритное действие соединений, полученных согласно изобретению, может

5 быть установлено обычным образом при исследованиях на животных с помощью Adjuvans- артритной модели или артритной модели с индуцированными стрептококком клетками. Дерматологическая активность,

0 например, при лечении прыщей, может быть определена через комедолитическую эктив- ность и способность, количество цист в модели RMno-Maus необходимо редуцировать Эти методы описаны в трудах Л.Х. Клиг5 мана с сотрудниками,

В качестве второго параметра дерматологической активности может служить сокращение сальных желез и связанное с этим пониженное выделение жира боковым органом хомяка,

Далее посредством предлагаемых по изобретению соединений достигается реверсия кожных повреждений, которые вызваны ультрафиолетовым облучением, при исследованиях на моделях животных.

Соединения, полученные согласно изобретению, применяются для приготовления косметических и терапевтических средств для местного и системного применения.

Эти средства могут вводиться орально, парентерально или топически. В качестве таких препаративных форм могут быть таблетки, таблетки в пленке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии, инфузионные или инъекционные растворы, а также пасты, мази, желе, кремы, лосьоны, пудра, растворы или эмульсии и аэрозольные препараты.

Терапевтические или косметические средства могут содержать предлагаемые по изобретению соединения в различных концентрациях: при локальном применении в концентрации 0,001-1%, предпочтительно 0,001-0,1 %; при системном применении как терапевтических средств предпочтительно содержаться в отдельных дозах от 0,1 до 250 мг и приниматься ежедневно одной в или нескольких дозах в зависимости от вида и тяжести заболевания.

Лекарства и косметические средства приготавливаются с обычными твердыми или жидкими носителями или разбавителями и с обычно применяемыми фармацевтически-техническими вспомогательными веществами в соответствии с желаемым видом нанесения обычным образом и в соответствующей дозировке. Для орального введения наиболее пригодны такие формы, как таблетки, таблетки в пленке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии и другие формы, обеспечивающие хранение препаратов.

Таблетки, например, могут состоять из смеси активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, как декстроза, сахар, сорбит, мэннит, поливинилпирроли- дон. взрыхлители - такие как маисовый крахмал или альгиновая кислота, связующие средства - крахмал или желатина, добавки для улучшения переработки, такие как стеарат магния или тальк, и/или средства для достижения эффекта сохранности, такие как карбоксиполиметилен, карбокси- метилцеллюлоза, целлюлоза-ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.

Соответственно драже могут приготавливаться путем покрытия ядра, получаемого аналогично таблеткам, обычно применяемым средствами, например поливинилпир- ролидоном или шеллаком, гуммиарабиком, тальком, двуокисью титана или сахаром. При этом оболочка драже может состоять из

нескольких слоев, причем для этого могут применяться упомянутые, вспомогательные вещества, которые используются для приготовления таблеток.

Растворы или суспензии с активными

0 веществами, полученными согласно изобретению, могут содержать дополнительно вещества для улучшения вкусовых качеств, такие как сахарин, цикламат, сахар, а также ароматические вещества, такие как ванилин

5 или экстракт апельсина. Кроме того, они могут содержать вспомогательные суспендирующие вещества, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза или консервирующие вещества, например, п-гидро0 ксибензоаты.

Капсулы, содержащие активно действующее вещество, могут быть приготовлены, например, таким образом, что активное вещество капсулируется вместе с инертным

5 носителем, таким как молочный сахар или сорбит, в смеси или же в желатиновой оболочке.

Целесообразные обычные составные части в косметических и фармацевтических

0 препаратах для местного применения это, например, анионные, катонные, а также неионные эмульгаторы и эмульсионные стабилизаторы, которые одновременно могут служить для создания консистенции или об5 разования желе, такие как поливинилпирро- лидон, жирные спиты, глицеринмоностеарат, полиакриловая кислота, производные целлюлозы и этиленоксид-пропиленоксид-блокпо- лимеры,- твердые или жидкие масляные

0 компоненты или жиры минерального, растительного или животного происхождения, синтетические эфирные масла, такие как триглицеридэфир и изопропилмиристат; гидрофильные компоненты, такие как гли5 церин. полиэтиленгяиколь и пропиленгли- коль.

Кроме того, в качестве составных частей о косметике могут быть названы, например, светостабилизаторы, средства от

0 потемнения, консервирующие средства, ан- тиоксиданты, пигменты, красители, эфирные масла и парфюмерные масла, витамины, растительные экстракты, коллажи и тому подобные вещества.

5 Приготовление исходных соединений.

П р и м е р А. 1,4-Диметокси-2-формил- 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафт- алин.

92,9 г (0,37 моль) 1,4-диметокси-5.6,7,8- тетрагидро-5,5,8,8-тетрамети л нафталина и

52,5 г (0,37 моль) гексаметилентетрамина нагревают в 350 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч с образованием флегмы. Реакционный раствор концентрируют в вакууме, осадок выливают на лед, затем рас- твор нейтрализуют твердым карбонатом натрия и экстрагируют простым эфиром. Промытый водой и просушенный сульфатом магния экстракт после выпаривания растворителя представляет собой маслянистый ос- таток. После очистки посредством флэшхроматографии получают 45 г титульного соединения, которое перекристаллизо- вывают из гептана, т.пл. т.пл. 55-57°С.

П р и м е р В. 1,1,2,3,3-Пентаметил-2,3- дигидро-5(1Н -инденилциклопропилкетон.

К подготовленной при охлаждении суспензии из 125 г (0,94 моль) безводного хлорида алюминия в 185 мл сухого метиленхлорида добавляют по каплям 125 г (1,2 моль) хлорида циклопропилкарбоновой кислоты и в заключение при 0-5°С 158 г (0,84 моль) 1,1,2,3,3-пентаметил-2,3-дигидро- (1Н)-индана, растворенного в 230 мл сухого метиленхлорида. Реакционный раствор пе- ремешивается всю ночь при 5°С. затем его выливают на лед и экстрагируют метиленх- лоридом. Экстракты промывают раствором карбоната натрия и водой до нейтрального, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Маслянистый остаток после дистилляции дает 159 г целевого соединения и представляют собой бесцветное масло, Кро.4: 120- 125°С, по22 1,5425.

Примере. 3,5-Ди-трет-бутилфенил- гидразин.

К 22 г (0,107 ммоль) 3,5-ди-трет-бутила- нилина в 20 мл воды при 80°С прибавляют по каплям 5,7 г (50 ммоль) гидроксиламин-0- сульфоновой кислоты; после охлаждения осадок отсасывают и кипятят в толуоле. Остаток после обработки 2 н. раствором едкого натра, экстракции метиленхлоридом и выпаривания растворителя представляет собой масло, которое хроматографируется на силикагеле в системе н-гептан/уксусный эфир (в соотношении 10:1). После отделения непревращенного исходного анилина в системе н-гептан/уксусный эфир (10:3) элюиру- ется титульное соединение. Получают 3,5 г масла, которое в эфире с эфирной соляной кислотой образует бесцветную соль. т.пл. 196-199°С.

Получение конечных продуктов.

П р и м е р 1. 1,4-Диметокси-5,6,7,8-тет- ра ги д ро-5,5,8,8-тет рамети л н афтил-2 -а л ь де- гид-М-(4-карбоксифенил)-гидразон.

8,3 г (30 ммоль) 1,4-диметокси-2-фор- мил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил- нафталина (пример А) и 4,6 г (пример А) и

4,6 г (30 ммоль) фенилгидразин-4-карбоно- вой кислоты перемешивают с образованием обратного потока в 75 мл тетрагидрофурана. После окончания реакции растворитель выпаривают. Перекристаллизация остатка в метаноле делает 8,5 г целевого соединения, т.пл. 238-245°С.

Пример2. 1,1,2.3.3-Пентаметил-2,3- дигидро-5(1Н)-инденилциклопропилкетон -М-(4-карбоксифенил)-гидразон.

7,7 г (30 ммоль) 1.1,2.3,3,-пентаметил- 2,34дигидро-5(1 Н)-инденилциклопропилке тона (пример В) и 4,6 г (30 ммоль) фенил-гид- разин-4-карбоновой кислоты перемешивают в смеси из 75 мл тетрагидрофурана, 10 мл этанола и 2 мл ледяной уксусной кислоты с образованием обратного потока. После завершенной реакции раствор выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. При этом получают 3,9 г титульного соединения, т.пл. 227-231°С.

ПримерЗ. 1,2,3,4-Тетрагидро-1,1,4.4- тетраметилнафталенил-6-альдегид-М-(4-ка-- рбоксифенил)-гидразон.

5,0 г (23 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро- 1,1.4,4-тетраметил нафталенил-6-альдегида и 3,8 г (25 ммоль) фенилгидразин-4-карбоно- вой кислоты перемешивают с 50 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч с образованием обратного потока. После охлаждения реакционный раствор выливают в гептан, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. При этом получается 5,4 г титульного соединения. Т.пл. 260°С.

Пример4.1,2,3,4- Тетрагидро-1,1,4,4- тетраметилнафталенил-6-метилкетон-М-(4- карбоксифенил)-гидразон.

5,0 г(22 моль) 1,2,3,4-тетрагидро-1.1,4,4- тетраметилнафталенил-6-метилкетона и 3,8 г (25 ммоль) фенилгидразин-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию по примеру 3; после перекристаллизации из этанола получают 3,6 г титульного соединения; т.пл. 250°С.

П р и м е р 5. 4-Метоксикарбонилбен- зальдегид-М-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-гид- разон.

3.5 г (15 ммоль) 3,5-ди-трет-бутилфенил- гидразина и 2,6 г (15 ммоль) метилового эфира 4-формил-бензойной кислоты перемешивают в 150 мл тетрагидрофура- нэ/этанола (1:1) в течение 1 ч с образованием обратного потока. После выпаривания растворителя остаток при кипении обрабатывают этанолом, после охлаждения отсасывают и дополнительно промывают этанолом. После сушки в вакууме при комнатной температуре получается 3,2 г титульного соединения, т.пл. 215-220°С.

П р и м е р 6. 4-Карбоксибенгзэльдегид- М-(3,5-ди-трет-бутил-фенил)-гидразон.

2,2 г полученного в примере 5 сложного эфира в 70 мл смеси этанол /диметилсуль- фоксид/ вода (в соотношении 3:3:1) с 3 г гидроокиси калия нагревают в течение 1 ч до кипения. Реакционную смесь выливают в 140 мл ледяной воды, посредством 2 н. соляной кислоты устанавливается рН 2 и осадок отсасывается. После перекристаллизации из метанола получают 1,2 г титульного соединения т.пл. 208-213°С. В таблице приведены соединения полученные, как в примерах 1-6.

1,2,3,4-Тетрагидро-1,1,4,4-тетраметил нафталенил-6-метилкетон-М-{метилсульфо нилфенил)-гидразон(анти-изомер).

4,7 г (20 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро- 1,1,4,4-тетраметилнафталенил-6 метилкето1- на и 4.0 г (20 ммоль) 4-метил сульфонилгид- разина нагревают в 60 мл этанола при обра- зовании обратного потока. После завершения реакции осадок отсасывают, промывают этанолом и сушат в вакууме при 50°С. Получают 7,0 г титульного соединения, т.пл. 211-214°С

Пример 46а. 1,2,3,4-Тетрагидро- 1,1,4,4-тетраметилнафталенил-6-метилкет о«-М-(4-метилсульфонифенил)-гидрэзон (син-изомер).

Маточный раствор соединения примера 46 выпаривают до сухого состояния и остаток хроматографируют на силикагеле в системе гептан (этиловый эфир уксусной кислоты (соотношение от 99:1 до 80:20).

После упаривания соответствующего элюата получают 0,2 г титульного соединения т.пл. 216-218°С.

Формула изобретения

Способ получения фенилгидразонов общей формулы I:

У™ N - N

HMI

где тип отличны друг от друга - 0 или 1, и если и , TO RI - водород, гидроксил, Ci-Сб-элкоксигруппа или ацетоксигруппа;

Ra - водород или галоген, Ci-Сз-алкил, гидроксил, Ci-Сз-алкоксигруппа или ацетоксигруппа;

RS - водород, гидроксил, Ci-C4 - алкил; С1-С4-алкоксигруппа, ацетоксигруппа;

R4 - водород, гидроксил или Ct-Сб-ал- кил;

0

5

0

5

0

RS - водород или С2-С4-алкил, или RA и RS при образовании цикла совместно С(СНз)2-А-С(СНз)2-группа, где А -СН2-СН2-, -СН(СНзЬ -СН2С(0)- или -СН2СНОН-, или группу -С(СНз)2СН2С(СНз)2-, или -МНС(О)- СН2С(СНз)2-группа;

Re водород, метил, этил или циклопро- пил;

X - водород, нитро- или метоксигруппа, группа сульфоновой кислоты или группа - C02R, 5(0)2-С1-Сз-алкил или -CONRsRg, где R - водород, Ci-Сз-алкил или фенил RS и Rg - независимо друг от друга водород или Ci-Сз-алкил;

или если и , то - водо- род;

и RS вместе образуют группу -С(СНз)2- СН2-СН2-С(СНз)2Re - водород;

X - карбоксил, d-Сз-алкоксикарбонил, или Ci-Сз-алкилсульфон, причем R4 и RS вместе образуют указанный цикл или RSH Rs означают каждый н-пропил, или изо- или трет.бутил, если X - водород или нитрогруп- па, и, кроме того, R/i не означает гидрокси, если , и R4 не означает водород или алкоксигруппу, если водород.

а также их физиологически переносимых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

40

подвергают взаимодействию с соединением формулы:

45

где

z--cr:

Y--C

Y- -NH-NH2 или и Z- -NH-NH2,

Ri-Re и X имеют указанные значения, и продукт реакции при необходимости подвергают взаимодействию с физиологически переносимой кислотой.

г(D О

Ю

см

со

Использование: в медицине для лечения дерматологических заболеваний. Сущность изобретения: способ получения фенилгид- разонов формулы (RiRaRaR-iRsXCe- C(Re)J N- (Hi-m)-N(Hi-n) C(Rr6) СбН4-Х п. где m и п отличны друг от друга и равны 0 или 1; Ri-H. ОН, Ci-Сб-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; Ra-H, Hal, d-Сз-алкил, ОН, Ci-Сз-алкок- сигруппа или ацетоксигруппа; Ra-H, ОН, С1-С4 алкил, С1-С4-элкоксигруппа, ацеВ основе изобретения лежит задача разработать соединения с лучшим спектром действия. Неожиданно было установлено, что новые фенилгидразоны формулы I i TRC ) н,.т г R6 . N-N 1 Н FCJ 1-П токсигруппа: R4-H, ОН или Ci-Сб-алкил, Rs-H или Са-С4-злкил или R4 и RS при образовании цикла совместно означает группу -С(СНз)аА С(СНз)2-, где А-СН2СН2-, -СН(СНз)-, - СНаС(О)- или -СНаСНОН- или группу - С(СНз}-СН2С(СНз)2- или -НС(0)СН2С(СНз)2 - группу Re-H, СНз, СаНзили цикло -СзНе; Х-Н: NOa. СНзО, группа сульфоновой кислоты, или группа -COaR, 5(Оа)-С1-Сз-алкил или - CONReRg, где Ry-H, Ci-Сз-алкил или фенил, RB и Rg независимо друг от друга -Н, Ci-Сз- алкил, или, если и . TO , R4 и RS вместе образуют группу -С(СНз)а- СНа-СНа-С(СНз)2-; Re-H и Х-карбоксил, d-Сз- алкоксикарбонил или Ci-Сз-алкилсульфон, причем R4 и RS вместе образуют вышеуказанный цикл или R3 и RS означают каждый н- пропил или изо- или трет-бутил, если Х-Н или NOa, и кроме того R4 не означает ОН, если , и RI не означает водород или алкоксигруппу если , a также их физиологически приемлемых солей. Реагент 1: соединение формулы (Ri-Rs, Z)Ce. Реагент 2: (J и X) СеНд, где Z- -C(0) Re и Y или Y -C(0) Re и Zi -NH- NHa. 1 табл в которой тип отличны друг от друга, - О или 1, и если и , TO RI - атом водорода, гидроксил, Ci-Сб-алкоксигруппа ил ацетоксигруппа: Ra - атом водорода или атом галогена, Ci-Сз-алкил, гидроксил, Ci- Сз-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; R3 - атом водорода, гидроксил. d-C4 алкил, Ci- С4-алкоксигруппа или ацетоксигруппа, R-i - атом водорода, гидроксил или Ci-Ce-алкил RS- атом водорода или Са-С4-алкил, или R« и RS при образовании цикла совместно 00 го О О о VI ( ICO