Способ получения птеридин-4(3Н)-онов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами Советский патент 1993 года по МПК C07D475/02 A61K31/505 

Изобретение относится к способу получения новых птеридин-4-ионов, обладающих ценными антиаллергическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых лтеридин-4(ЗН)-онов, обладающих, более высокой антиаллергической активностью.

Поставленная цель достигается способом получения птеридин-4(ЗН)-онов общей

формулы N-N cHjOR,

-NH О

где RI - низший алкил, фенил, бензил или

метоксиметил,

или их фармацевтически приемлемых солей

с щелочными металлами, заключающимся в

IN «N

W

(П

том, что 5,6-диаминопиримидин-4(ЗН)-ОН общей формулы II

H2N N CH20Ri {ll)

H2N-VNH

О

где RI имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с глиоксалем.

Пример 1. 2-(этоксиметмл)птеридин- 4(ЗН)-он.

а) 6-амино-2-(этоксиметил)пиримидина- 4(ЗН)-он.

В раствор при 0°С 75,7 г (0,577 моль) 2-этоксиацетимидат этила в 650 мл абсолютного этанола барботируют ток аммиака до поглощения 39,1 г (2,30 моль) газа. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем избыток аммиака удаляют током азота. К реакционной смеси добавляют 75,0 г (0,383 моль)

00

со о со

со

хлоргидрата (1-этоксиформимидоил) этила- цетата, затем при 0°С 27,3 г (0,401 моль) этилатэ натрия. После выдержки при 0°С в течение 15 мин твердое вещество из суспензии удаляют фильтрованием, фильтрат перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрируют удалением при помощи аппарата Дина-Старка 425 мл этанола, затем его охлаждают до -20°С. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и промывают этиловым эфиром. Полученное твердое вещество высушивают и используют на следующем этапе без очистки. Выход 39,5 г (61 %), т.пл. 224-22б°С. Аналитический образец получают перекристаллизацией из смеси изопро- панола и изопропило§ого эфира, т.пл. 228°С.

Элементный анализ: CvHuNsCte.

Вычислено, %: СН NJ

49,70 6,55 24,84

Найдено, %: 39,90 6,21 24,59

ПК: f(OO) 1610 см 1. ПМР (ДМСО de): 5 1,1 (ЗН. т), 3.5 (2Н, кв). 4,1 (2Н. с), 4,9 (Ж, с), 6,4(2 Н, с) (обмен с СРзСООО).

б)6-амино-2-(этоксиметил)-5-нитроизо- пиримидин-4(ЗН)-он,

Добавляют 17,7 г (0,256 моль) нитрита натрия к раствору 39,5 г (0,233 моль) 6-ами- но-2-(этоксиметил пи.римидин-4(ЗН)-она в 336 мл (0,336) IN едкого натрия, Затем при 0-5°С каплями добавляют раствор 17,9 мл (0,320 моль) 96%-ной серной кислоты, разбавленной 179 мл воды, Полученный осадок отделяют фильтрованием сразу же после добавления. Полученное твердое вещество промывают холодной водой, затем этиловым эфиром. После просушивания его используют на следующем этапе без очистки. Выход 46,2 г (количественно), т.пл, 163- 165°С. Аналитический образец получают пе- рекристаллизацией из метанола, т.пл. 166-167°С.

Элементный анализ: СуНюМ/Юз

СНN

Вычислено. % 42,42 5,09 28,27

Найдено. % 42,57 5,08 28.40

ПК: v()1660cM 1

ПМР (ДМСОс1б)5 1,15(ЗН, т), 3,55 (2Н; кв), 4,25 (2Н, с), 9,15 (Ж, пик обмена с СРзСООО), 11,15(1Н, пик обмена с СРзСООО), 12,15 (Ж, пик обмена с СРзСООО).

в)2-(этоксиметил)лтеридин-4(ЗН)-он.

Раствор 19,1 г (0,11 моль)дитионита натрия в 88 мл воды каплями добавляют к суспензии 10,0 г (0.050 моль) 6-амино-2- (этоксиметил)-5-нитрозопиримидин-4(ЗН)- она в 50 мл воды при 20°С.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин к реакционной смеси при 20°С добавляют 47,9 г (0,33 моль) 40%-ного водного раствора глиокса- ля. Перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты высушивают сульфатом натрия и концентрируют досуха при пони- женном давлении. Твердый остаток пере- кристаллизовывают из метанола в присутствии норита. Выход 6,5 г (63%), т.пл. 168-169°С.

П р и м е р 2. 2-(этоксиметил)птеридин- 4(ЗН)-он.

а) 5,6-диамино-2-(этоксиметил)птерь дин-4(ЗН)-он.

Смесь 12,4 г (0,063 моль) 6-амино-2- (этоксиметил)-5-нитрозопиримидин-4(ЗН)- она неочищенного не промытого в воде и 1 г никеля Ренея в 430 мл метанола помещают в автоклав. Начальное давление водорода устанавливают 75 бар, автоклав перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После дегазирования нерастворимую часть отделяют фильтрованием и промывают N.N-диметилформамидом. Фильтрат и собранные промывные воды концентрируют досуха при пониженном давлении. Оста- ток промывают этиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. Выход 5,0 г (43%), т.пл. 173-175°С. ПМР (ДМСО d6) (,1 (ЗН, т), 3,5 (2Н, кв), 4,1 (2Н, с), 5,9 (5Н), пик обмена с СРзСООО). б) гемималеат 5,6-диамино-2-(этоксиме- тил)пиримидин-4(ЗН)-он.

Смесь 3,4 г (0,0185 моль) 5.6 диамино-2- (этоксиметил)-пиримидин-4(ЗН)-она, 4,4 V (0(0379 моль) малеиновой кислоты, 300 мл абсолютного этанола и 100 мл метанола.ки- пятят с обратным холодильником. Небольшую нерастворимую часть отделяют горячим фильтрованием.

После охлаждения образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, затем промывают этиловым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Выход 2,0 г (45%), т.пл. 192-194°С.

Элементный анализ: C Hi2N402 -1/2 (GiH404) (м 242.235)

СН N

Вычислено, %: 44,63 5,83 23,13 Найдено. %: 44.62 5,73 23.47 ПМР СДМСО+СРзСООО) ,1(ЗН, т), 3.45 (2Н, кв),4.15(2Н,с), 6,15 (Ж. с).

в) 2-(это ксиметил)птеридин-4(3 Н)-он. 3,5 г (0,024 моль) 40%-ного водного раствора глиоксаля добавляют к суспензии 3,7 г (0.020 моль) 5,б-диамино-2-(этоксиметил) пиримидин-4(ЗН)-она в 30 мл воды. Смесь постепенно нагревают до кипения с обратным холодильником и выдерживают так в течение 1ч. После добавления норита кипятят с обратным холодильником еще 10 мин, затем реакционную смесь фильтруют. Полученный водный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты обрабатывают так же, как описано в параграфе в) примера 1. Выход 2,5 г (61%), т.плавления 169-169°С.

П р и м е р 3. 2-(метоксиметил)птеридин- 4-(ЗН)-он.

Вводят 2.6 г (0,018 моль) 40%-ного водного раствора глиоксэля в смесь, содержащей 2,6 г (0,015 моль) 5,6-диамино- 2-(метоксиметил)пиримидин-4-(ЗН)-она и 25 мл воды. Реакционную среду затем перемешивают в течение 2 ч 30 мин при температуре окружающей среды. Полученный водный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Эти органические вытяжки сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Твердый остаток промывают ацетоном, затем перекри- сталлизовывают из этанола. Т.пл. 187-189°С.

П р и м е р 4. 2-(пропоксиметил)птери- дин-4(ЗН)-он. .

Получают аналогично описанному в примере 2, но исходя из 3,5 г (0,024 моль) 40%-ного водного раствора глиоксаля в смеси, содержащей 4,0 г (0.020 моль) 5.6-ди- амино-2-(пропоксиметил) пиримидин-4- (ЗН)-она и 30 мл воды. Т.пл. 158-160°С (этанол),

П р и м е р 5, 2-(феноксиметил)птеридин- 4-(ЗН)-он.

Получают аналогично описанному в примере 2, но исхоядт из 3,8 г (0,026 моль) 40%-ного водного раствора глиоксаля и смеси, содержащей 5,0 г (0,022 моль)5,6-ди- амино-2-(феноксиметил)пиримидин-4-(ЗН)-о- на и 50 мл воды. Т.пл. 220-221°С (этанол).

П р и мер 6. 2-(Бензилоксиметил)птери- дин-4-(ЗН)-он.

Получают аналогично описанному в примере 2, но исходят из 3,5 г (0,024 моль) 40%-ного водного раствора глиоксаля и смеси содержащей 5.0 г (0,020 моль) 2-(бен- зилоксиметил б.б-диаминопиримидин-З- ( и 50 мл воды. Т.пл. 157-159°С (этанол).

Пример. 2-(Метоксиметоксиме- тил)птеридин-4-(ЗН)-он.

Получают аналогично описанному в примере 2, но исходят из 3,5 г (0,024 моль) 40%-ного водного раствора глиоксаля и смеси, содержащей 4,0 г (0,020 моль) 5.6-ди- амино-2-(метоксиметоксиметил)пиримидин-4-(ЗН)-она и 30 мл воды. Т.пл. 161-163°С (этанол).

Примере. 2-(Изопропоксиметил)пте- ридин-4-(ЗН)-он.

Получают аналогично описанному в примере 2, но исходят из 3,5 г (0,024 моль) 40%-ного водного раствора глиоксаля и смеси, содержащей 4,0 г (0,020 моль) 5,6-ди- амино-2-(изопропоксиметил)пиримидин-4- ( и 30 мл воды, Т.пл. 198-199°С (этанол).

Представленные общей формулой 1 соединения обладают отличными антиаллергическими свойствами и превышают активность известных соединений и имеют, в частности, то преимущество, что они активны при оральном введении.

Антиэллергическая активность измерялась на крысах по тесту пассивной кожной анафилакси или ПКА.

Те соединения, которые дали наилучшие результаты при интраперитональном введении, проверялись при оральном введении.

Эти результаты сведены в табл.1.

Описанные соединения отличаются, кроме того, от известных соединений большей длительностью действия и свойством противодействовать эффектам PAF acether, особенно его бронхосжимающее действие. В качестве примера, величина ДКзо при внутривенном введении соединения, описанного в примере 1, равнялась 0,068 мг/кг на наведенный бронхоспазм у морской свинки, анестезированной инъекцией 10 на- ног/кг IY PAF - ацетоэфира (acether).

Соединения в соответствии с изобретением проявляют слабую токсичность. Как пример, у соединения, описанного в примере 1, ЛД50, определенные на крысах и мышах при оральном введении, превышали 2000 мг/кг, а ЛДзо, определенные для мышей при интраперитональном введении и при внутривенном введении, превышали 1600 мг/кг.

Формула изобретения Способ получения птеридин-4(ЗН)-онов общей формулы

N N

сзд

Оз

СН20 NH

где RI - низший алкил, фенил, бензил или

метоксиметил,

или их фармацевтически приемлемых солей

с щелочными металлами, отличающийс я тем, что 5.6-диаминопиримидин-4(ЗН)он общей формулы

N

H2Hv VCH2° 1

H,N

H

где Ri имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с глиоксалемо последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Использование: в качестве антиаллергических средств в медицине. Сущность изобретения: продукт: птерицин-4(3)-оны общей формулы HC N-C N C-CH2OR1 HC N-C-C(0)-NH где RI - низший алкил, фенил, бензил или метоксиметил. Реагент 1: 5,6-диаминопири- мидин-4(ЗН)-он общей формулы I N