Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, обладающие ингибирующей лизин- или пролингидроксилазу активностью Советский патент 1993 года по МПК C07D213/56 A61K31/44 

Предлагаются новые замещенные диамиды 2.4- или 2,5-пиридинкарбоновой кислоты/обладающие ингибирующей лизин- или про.лингидроксилэз.у активностью.

Обнаружено, что замещенные диамиды 2,4- и 2,5-пиридиндикарбоновых кислот общей формулы 1 RNHNHC0 f CNHNHg О

где R означает Сч-Сд-алкил или Ст-Сз алкилкарбонил,

эффективно ингибируют действие лизин- и

пролингидроксилаз в живой модели.

Соединения формулы 1 получают тем, что проводят реакцию обмена между соединением общей формулы 2

Ч VlT

о

где Y является галогеном, гидрокси- или Ст-Сз-алкокси группой или вместе с карбонильной группой образует активный эфир или смешанный ангидрид, и соединением общей формулы 3

-V.

H-N

S..

где R имеет указанные значения.

Предложенные соединения наиболее просто получают способом, при котором оба компонента, а именно производное пиридина формулы 2 и амин формулы 3, смешиваются в эквимолярных количествах или до 5-кратного избытка соединения формулы 3 и между ними проводят реакцию обмена при температурах от -30 до +150°С, предпочтительно от +20 до 100°С до окончания реакции. Оно может, например, определяться методом тонкопленочной хроматографии. Вариант этого способа заключается в том, что реакцию проводят в подходящем растворителе, каким являются диэтиловый эфир или диметоксиэтан или тетрагидрофу- ран,. в хлорированных углеводородах, например в метиленхлориде, хлороформе, три- или тетрахлорэтилене, бензоле, толуоле, а также в полярных растворителях, например в диметилформамиде. ацетоне, спиртах, таких как метанол или этанол, или в диметилсульфоксиде. Также и здесь может использоваться избыток амина формулы 3 (примерно 5-кратный). При этом реакционные температуры лежат в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно от комнатной до 130°С.

Точно также реакция замещения может протекать через образование смешанного ангидрида, например через этиловый эфир хяормуравьиной кислоты, или через активированный эфир, например через нитрофе- ниловый эфир (Y CICHz -. COO или 1М02-СбН4-0). В литературе имеются описания соответствующих методов.

В определенных случаях реакция заме- щешя может происходить в присутствии

оснований, В качестве дополнительных оснований применимы карбонаты или гидро- кзрбонаты, такие как карбонат натрия или калия или гидрокарбонат натрия или калия,

или третичные амины, например триэтила- мин, трибутиламин, этилдиизопропиламин или гетероциклические амины, такие как N- алкилморфолин, пиридин, хинолин или ди- алкиланилины.

Р Предложенные соединения общей формулы 1 обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности действуют эффективно в качестве ингибиторов действия пролин- и лизингид5 роксилаз и в качестве жароподавляющих и иммунноподавляющих средств. Поэтом/ предложенные соединения годятся для лечения нарушений-обмена веществ коллагенов и коллагенподобных веществ или

0 соответственно для лечения нарушения биосинтеза Clg.

П р и м е р 1. Ди(метилкарбонилгидра- зид) 2,4-пиридиндикарбоновой кислоты R NH-C(0)CH3).

512,6 г гидразида 2,4-пиридиндикарбонрвой кислоты суспендируют в 750 мл дих. лорметана. Туда добавляют при комнатной

температуре 7,9 г (N.N-диметилэминопиридина и 32,4 мл ацетангидрида).

0 При этой же температуре производят перемешивание в течение 36 ч, концентрирование и 3-кратное удаление дымящих продуктов толуолом. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле

5 (растворитель: смесь циклогексана с этила- цетатом в соотношении 1:4). Выход 5,6 г, т.пл. 136-137°С. П р и м е р 2. Ди- метилгидразид 2,5: пйридиндикарбоновой кислоты (Ri

0 NH--CH3),

Диметиловый эфир 2,5-пиридинди- карбоновой кислоты растворяют в 100 мл метанола и добавляют 0,5 г метилгидразина. Производят перемешивание в течение 4 ч

5 при осуществлении обратного потока, концентрирование, перемешивание остатка с диизопропиловым эфиром и отсасывание. Выход 0,75 г, т.пл.: 202°С.

Приме Р.-.З. Фармакологическая эф0 фективность.

Для доказательства эффективности ин- гибирования действия пролин-и лизингид- роксилаз при помощи предложенных соединений измеряли концентрации гид5 роксипиролина в печени и концентрации проколлаген-Ш-пептида в сыворотке необработанных крыс (контрольный вариант); крыс, которым был введен четыреххлори- стый углерод (контроль); крыс, которым сначала был введен ССЦ и затем предложенное

соединение (этот метод испытания описывается Roulller, С.experimental, toxic Injury of the Liver: In the Liver. C. Rouiller, vol. 2, p. 335-476, New York Academic Press, 1964).

Степень эффективности предложенных соединений определяли исходя из процесса затормаживания синтеза гидро- ксипролина в печени и проколлаген-Ш- пептида после введения лекарства через рот при сравнении с контролируемыми крысами, которым был введен только четы- реххлористый углерод. Результаты приведены в таблице.

Формула изобретения Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пири- диндикарбоновой кислоты, общей формулы

RNHNHC0

О 4 CNHNHR О

где R - C.i-C 4-алкил1 или Ci-Сз-алкилкарбонил,

обладающие ингибирующей лизин-или пролингидроксилазу активностью..

Использование: в медицине в качестве ингибитора лизин- или пролингидроксилазы. Сущность изобретения: продукт - R-дизаме- щенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикар- боновой кислоты, где R - Ci-Gi-алкил или СгСз-алкилкарбонил, для R С(0)СНз т.пл. 136-137°С, для R-СНз т.пл. 202°С, Реагент 1: гидразид 2,4-пириди икарбоновой кислоты. Реагент2: ацетангидрид. Условия реакции: в присутствии N.N-диметиламино- лиридина в среде дихлометана. ф-ла 1. Ё 00 OJ о CJ 4 о со

Эффективность

ингибиторов пролингидроксилазы на индуцированный CCU-фиброз печени у крыс С8-недельная обработка)