Способ получения производных пиридинтрикарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D213/55 A61K31/4425 A61P37/08 C07D213/56 

t14195

Изобретение относится к области получения производных пиридина, в частности к производным пиридинтри- карбоновьгх кислот общей формулы

COOR, ,R,

RjHNOC N CONHR;

где Rj - водород пли С,-С -алкил, не обязательно заме цениый оксигруппой или киламиногруппой;

R - водород, аминогруппа или

С,-С -алкиламиногруппа; R, - С, кил,

или их кислотно-аддитивным солям, (эбладающим противоаллергическим дей- ствием.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. К смеси триэтил- пиридин-2,4 ,6-трикарбоксилата с 140 тетрагидрофурана медленно прибавляют 1 1 г 40%-ного водного раствора ме тиламина и затем перемешивают смесь в течение ночи. После прибавления уксусной кислоты (9 г) реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют воду и затем проводят экстракцию хлороформом. Органический слой отделяют и вьтаривают до сухого остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Продукт перекри- сталлизовывают из смеси хлороформа и гексана и получают 8,9 г этил-2,6- -бис (N-метилкарбамоил) 11иридин-4-кар- боксилата. Т.пл. 183-18А°С.

ЯМР-спектр (CDCl) : 8,86 (2Н, синглет); 8,40 (2Н, дуРлет); 4,42 (2П, квартет); 2,98 (6И дублет); 1,40 (ЗН, триплет).

Пример 2. Метанол (20 мл) прибавляют к 4,5 г этил-2,6-биc(N- -метилкарбамоил)пиридин-4-карбокси- лата, полученного по примеру 1, и к смеси прибавляют раствор 0,9 г гидроокиси натрия в 20 мл воды, при перемешивании. Смесь нагревают до50-60 С и после прибавле}шя 250 мл воды небольшое количество нерастворившихся соединений удаляют фильтрованием.

0

5

0

5

0 с О

172

Прибавлен 1ем разбавленной хлорис- то-водородной кислоты к фильтрату доводят его рН до 5 и после нагревания до 90-100°С медлешго прибавляют дополнительное количество разбавленной хлористо-водородной кислоты, понижая рН до 2-3. Смесь охлаждают, твердое соединение собирают фильтрованием, промывают водой и получают 3,5 г 2,6-бис(N-метилкарбамоил)пи- ридин-4-карбоновой кислоты. Т.Ш1. 300°С.

ЯМР-спектр (DMCO-dg) S : 9,34 (2Н, дублет); 8,57 (2И, синглет), 2,97 (6Н,. дублет) .

Пример 3. 2,6-бис(N-метилкарбамоил) пиридин-4-карбоновую кислоту (1 г) смешивают с метанолом (50 мл) и к смеси прибавляют тионил- хлорид (2 мл). После прибавления тио- нилхлорида смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют воду и проводят экстракцию хлороформом. Opгa mчecкий слой промывают насьпденным водным раствором бикарбоната натрия и вьтаривают до сухого остатка. Оставшиеся кристаллы пере- кристаллизовывают из толуола и получают 0,4 г метил-2,6-бис(N-метилкарбамоил (пиридин-4-карбоксилата. Т.пл. .202-203° С.

ЯМР-спектр (СВС1з)5 : 8,81 (2Н, синглет); 8,18 (2Н, дублет); 3,93 (ЗН, синглет); 2,98 (6Н, дублет).

Примеры 4-7. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, получают соединения,приведенные в табл.1.

Таблица 1

COOR f

HjCHNOC- N CONHCHj

4н-Пропил 180-181 Хлороформ/

гексан

5Нзопропил 183-184 Толуол

314195

Пример 8. 2,6-бис(Ы-метил- нарбамоил)пиридин-4-карбоновую кислоту (2,3 г), полученную по примеру 2, смешивают с 50 мл тетрагидрофура- на и 3,1 г этиленгликоля. После прибавления дициклогексилкарбодиимида (2,5 г) смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь выпаривают, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, перекристаллизовывают из смеси диметилформамид/бензол и получают 0,3 г 2-оксиэтил-2,6-бис(N- -метилкарбамоил)пиридин-4-карбокси- лата. Т.пл. 214-215 С.

ЯМР-спектр (DMCO-db) : 9,32 (2Н, дублет); 8,48 (2Н, синглет); 4,98 (1Н, триплет); 4,37 (2Н, мультиплет) 3,77 (2Н, мультиплет); 2,90 (6Н, дублет) .

При мер 9. В качестве исходного соединения используют триэтил- пиридин-2,4,6-трикарбоксилат, кото- рый вводят в реакцию с этиламином и затем с водным раствором гидроокиси натрия аналогично примерам 1 и 2 и получают 2,6-бис(Ы-этилкарбамоил)пи ридин-4-карбоновую кислоту. Вьсход 39%. Т.пл. 278-280 с (после перекристаллизации из смеси тетрагидро- фуран/бензол).

Пример 10. К раствору 7,5 . триэтил-З-аминопиридин-2,4,6-три- карбоксилата в 100 мл тетрагидро- фурана и 100 мл зтанола в течение трех дней по одному разу в день прибавляют при комнатной температуре 40%-ный водный раствор метиламина в общем количестве 30 г. Через 4 дн после начала реакции к реакционной смеси прибавляют уксусную кислоту (25 г) и затем проводят выпаривание при пониженном давлении. К остатку прибавляют воду и проводят экстракцию хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпари

0

5 0 5

30

5 дО

50

55

174

вают до сухого остатка. Остаток очищают колоночной хроматографией на: силикагеле, перекристаллизовывают из толуола и получают 3,5 г этил-3-ами- но-2,6-бис(N-метилкарбамоил)пири- дин-4-карбоксилата. Т.пл. 185-186 С.

Я ТР-спектр (CDC1, )5 : 7,8-9,2 (5Н); 4,34 (2Н, квартет); 2,92 (6Н, двойной дублет); 1,33 (ЗН, триплет).

Пример 11. Триэтил-3-хлор- ; пиридин-2,4,6-трикарбоксилат вводят в реакцию с метиламином, как в примере 10, и получают этил-3-метил- амино-2,6-бис(Ы-метилкарбамоил)пири- дин-4 -карбоксилат. Выход 51%. Т.г.л. 169-170 С (после перекристаллизации из толуола).

ЯМР-спектр (CDC1,)S : 9,59 (2Н, дублет); 8,60 (2Н, дублет); 8,1-8,5 (2Н); 4,32 (2Н, квартет); 2,7-3,1 (9Н, мультиплет); 1,33 (ЗН, триплет) .

Пример 12. Диметиламиноэтил- хлорид (1,2 г) прибавляют к смеси 2,6-бис(N-метилкарбамоил)пиридин-4- -карбоновой кислоты (2,37 г) и изо- пропилового спирта (30 мл), после чего проводят кипячение с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 дней. После охлаждения смеси, получившиеся в результате кристаллы выделяют фильтрованием и перекристаллизацией из смеси метанол/бен-| зол получают 0,5 г гидрохлорида 2-ди- метиламиноэтил-2,6-бис(Ы-метилкарба- моил)пиридин-4-карбоксилата. Т.пл. 240-242°С (с разложением).

ЯМР-спектр (DMCO-dg) : 9,66 (2Н, дублет); 8,64 (2Н, синглет); 4,78 (2Н, мультиплет); 3,60 (2Н, мультиплет); 2,90 (12Н).

Фармакологические испытания.

Опыт 1. Ингибирующее действие на пассивную кожную анафилаксию (ПКА).

Крысиную антисыворотку против яичного альбумина получают по методике I.Mota (Immunology, 1964, 7, 681-699) и разбавляют в 400 раз. Разбавленную антисыворотку (0,1 мл) вводят инъекцией в дорсальную кожу крыс (линия 8D/ICL, самцы, , возраст 9 недель) для их пассивной иммунизации.

Через 48-72 ч каждой крысе орально вводят соединение, полученное по предлагаемому способу, суспендированное в 1%-ном водном растворе гуммиарабика. Через 5 мин после введения каждой крысе внутривенной инъекцией

514

вводят в хвост 1 мл смеси, содержащей равные объемы 0,5%-ного раствора яичного альбумина в солевом растворе и 0,5%-ного раствора эвансовон сини в солевом растворе. Через 30 мин каждую крысу обезглавливают и вытекший краситель количественно измеряют по методике Katayama и др. (Micro- biol. Iramunol, 1978, 22, 89-101).

Процент ингибирования рассчитывают, сравнивая количество эвансовой сини, вьщелившееся в испытуемых группах, с количеством, вьщелившимся у контрольной группы, в которой испы- туемьп животным вводили водньй раст- вор гуммиарабика, не содержащий испытуемого соединения.

Результаты представлены в табл.2.

Таблица 2

176

Со следующего дня после иммунизации DNP-KLH каждой из мышей орально вводят испытуемое соединение, суспендированное в 1%-ном водном растворе гуммиарабика, с помощью желудочного катетера. Мышам контрольной группы вводят только раствор гуммиарабика.

У каждой мыши отбирают образцы сьшоротки и измеряют в них количество IgE по методике Испытания на 48 час-ПКА у крыс (Iburnal of Immu- nological method, 1977, 14, 381-390) аналогично тому, как описано в опыте

1. Количество IgE выражают в единицах максимального разбавления сыворотки, при котором проявление кожной реакции наблюдается на площади диаметром 5 мм и больше.

Результаты представлены в табл.3.

Изобретение касается производных пиридина, в частности производных пиридинтрикарбоновых кислот (ПК) общей формулы (01 МНВз СН ClO).O)NHR3 N где R, - Н или С,-С -апкил, не обязательно заметенный оксигруппой или ди-(С,-С4-алкил)аминогруппой; R - Н, NH. или С,-С -алкиламиногруппа; RJ - С,-С4-алкил, или их кислотноаддитивных солей, обладающих противоаллергическим действием, что может быть использована в медицине. Цель - создание новых вещестп с нехарактерной для данного класса активностью. Синтез ПК ведут реакцией соединения общей формулы СГС(0) )OR| CR2-C(0)OR; N. где R, - R, , но без Н; Rj - R или галоген, и алкиламина, предпочтительно формулы RjNH, где Rj см. выше, при молярном соотношении 1:(2-20). Процесс ведут в инертном органическом растворителе (тетрагид- рофуране, этаноле) при 0-50 С. Целевой продукт вьщеляют или гидроли- зуют, если необходимо получить ПК с R - Н. Гидролизованное соединение этерифицируют с последующим вьделени- ем целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Эффективность ин- гибирования соединений ПК в отношении пассивной кожной анафилаксии при дозе 5-10 мг/кг достигает 91 и Bhmie, эффективность ингибирования выработки IgE-антител при дозе 5 - 50 мг - до 75% и вьше. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. I (У) со сд

Примечание. Эффективност ингибирования 30-50, 51-70, 71 - 90 и 91% и выше обозначены соответственно , ++, +++ и ++++.

Опыт 2. Действие, ингибирующее выработку IgE-антител.

Мышей линии SIL/I (самки, , возраст 8 недель) облучают рентгеновским излучением в дозе 400 Р и параллельно внутрибрюпинной инъекцией вводят смесь 1 мкг гемоцианина Keyhole ЫпфеГ (KLH) и 4 мг гелеоб- разной гидроокиси алюминия. Через 1 неделю мышам внутрибрюшинно вподят смесь 1 мкг KLH, связьгаающего динит- рофенильную группу (DNP-KLH), с ге- леобразной гидроокисью алюминия.

Таблица 3

Примечание. Эффективности иигибирования 25-50, 50-75 и 75% и Bbmie обозначены соответственно ++, ++ и ,

ормула изобретения

COOR

55

RjHNOC

А:

CONHR

где R, - водород или С,-(;4-алкил, не обязательно замещенный

14195

oKcurpyinini i, Cj -(; -лдкокси- груг111(1Й или ди-С,-Сц-алкнл- аминогруппой; RJ - водород, аминогруппа или

С -Сц-алкиламиногруппа; RJ - С,-С -алкил,

их кислотно-аддиативных со- , отличающийся тем, соединение общей форму - ю

(II)

PjOOC

С О OB;

где R, как R, за исключением того, что он не является водородом;

Rlj как Rj или галоген, подвергают взаимодействию с алкил- амином общей формулы , где R} имеет указанное значение, с образованием соединения общей формулы

17

(la)

PiNOC Н

CONRj Н

5

0

5

где R|, R,, R имеют указанные значения,

и целевой продукт ньщ&пяют или подвергают гидролизу для получения соединения общей формулы (I), где R - Н, и в случае необходимости образовавшееся в результате .гидролиза соединение этерифицируют с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно- аддитивной соли.

2,Способ по П.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения общей формулы (II) с ал- киламином осуществляют в инертном органическом растворителе при 0-50°С.

3.Способ по ПП.1 и 2, отличающийся тем, что низший ал- килаиин формулы RjNHj используют в количестве 2-20 моль/моль соединения общей формулы (II).