Способ получения нитроглицерина в форме аэрозоля Советский патент 1993 года по МПК A61K9/12 

Изобретение относится к содержащим нитроглицерин аэрозольным препаратам и получению.

Содержащие нитроглицерин лекарственные препараты уже примерно 100 лет применяются против сужения сосудов. На практике изготавливают многочисленные

ти

пы препаратов.

Целью изобретения является повышение степени чистоты при приготовлении соде ржащего нитроглицерин лекарственного препарата, который не обладает недостатками известных препаратов, не содержит HI/ каких рабочих газов и обеспечивает терапевтически эффективный уровень крови за короткое время.

Для этого нитроглицерин содержит лекарственный препарат, который состоит из

О,

-4 мас.% нитроглицерина, 51-90 мас.%

алифатических спиртов с 2-4 С-атомами (компонента А) и 10-49 мас.% содержащих в алкиленовой единице 2 или 3 атома углерода полиалкиленгликолей с м.м. 200-4000 (компонента Bi) и/или содержащих две или три гидроксильные группы спиртов с 2-8 С-атомэми (компонента 82) и при известных условиях обычных вспомогательных веществ.

Для данного способа отличительным является то, что в любой последовательности смешивают друг с другом 0,1-4 мас.% нитроглицерина, 51-90 мас.% алифатических спиртов с 2-4 С-атомами (компонента А) и 10-49 мас.% содержащих в алкиленовом звене 2 или 3 С-атома полиалкиленгликолей с м.м. 200-4000 (компонента Bi) и/или содержащих 2 или 3 гидроксильные группы спиртов с 2-8 С-атомами (компонента В2) и

Ј

со со

VI 00

VJ

OJ

при известных условиях обычные вспомогательные вещества, и полученным раствором заполняют флаконы.

Изобретение основано на знании того, что путем смешения компонентов в указан- ных количествах также без применения рабочих газов можно получать препарат, который вследствие своих физико-химических и биологических свойств при чрезязыч- ном или подъязычном применении или при резорбции через слизистую оболочку рта очень быстро вызывает в крови высокий уровень нитроглицерина, поэтому отлично пригоден для устранения боли во время приступа стенокардии.

Предлагаемые содержащие нитроглицерин препараты предпочтительно применяют подъязычно, однако также возможной чрезязычное применение. Они могут также попадать в организм путем резорбции через слизистую оболочку рта или путем наружного (трансдермального) применения и путем резорбции через кожу.

Предлагаемые лекарственные препараты содержат 0,1-4 мас.%, предпочтительно 0,5-2,0, особенно предпочтительно 0,8-1,0 нитроглицерина. Компонента А содержится в среднем в количестве 51-90 мас.%, предпочтительно 55-85, компонента В1 и/или В2 - в количестве 10-49 мае. %, предпочтитель- но 15-45.

В качестве компоненты А предлагаемого согласно изобретению средства принимают во внимание этанол, н-пропанол, изопропанол, линейный или разветвленный бутиловый спирт. Предпочтителен этиловый спирт;

В качестве компоненты Bi средство содержат полиэтиленгликоли и/или полипро- пиленгликоли со средней м.м. 200-4000. Предпочтительно применяют имеющиеся в продаже под названием Carbowax) полиэтиленгликоли, особенно предпочтительно Carbowax 300, который имеет м.м, 300.

В качестве компоненты Ва применяют содержащие две или три гидроксильные группы спирты с 2-8с-атомами, предпочтительно глицерин, пропиленгликоль или бу- тиленгликоль.

Предлагаемые согласно изобретению средства наряду с нитроглицерином и компонентой А могут содержать компоненты В1 или Ва, но также одновременно компоненты Bi и 62.

Особенно предпочтительный вариант предлагаемого в изобретении средства содержит 0,8-1,0 мас.% нитроглицерина, 55- 85 мас.% этанола и в целом 15-45 мас.% полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля и/или бутиленгликоля.

Предлагаемые согласно изобретению препараты могут содержать обычные добавки, из которых в качестве примеров следует назвать следующие: улучшающие вкус добавки (например, подслащивающие вещества, как сорбит, сахарин, натрийсахарин и т.д.) и/или ароматизирующие вещества (например, метанол, масло перечной мяты, ванилин, анизол, лимонное масло и т.д.) и/или антиоксиданты соответственно светозащитные вещества, когда аэрозольный флакон прозрачный, и/или пленкообразующие полимеры.

Пленкообразующие полимеры служат для того, чтобы в случае трансдермального применения упрочнять препарат на коже или по крайней мере предотвращать стека- ние или скапывание его. В случае применяемых в полости рта препаратов задачей полимеров является благодаря незначительному повышению вязкости уменьшение тонкости аэрозоля и угла конуса распыления. В качестве пленкообразующих полимеров принимают во внимание поливинилпирролидон, карбоксиметилцел- люлозу, оксипропилметилцеллюлозу, ме- тилцеллюлозу, этилцеллюлозу, альгиновую кислоту, сложные полипропиленгликолевые Эфиры, поливиниловый спирт, карбоксиви- ниловые полимеры и т.д.

Препараты готовят с помощью обычных при приготовлении лекарств методов и технологий. Целесообразно нитроглицерин растворяют в компоненте А, а именно при температурах около или несколько ниже 20°С. Затем добавляют компоненты Вч и/или 82, а также обычные добавки. Раствор через мешочный фильтр, фильтровальную бумагу, стеклянный фильтр или фильтровальную свечу фильтруют и после этого заполняют им аэрозольные флаконы. Флаконы состоят из металла, стекла, снабженного покрытием стекла или пригодных пластмасс.

Также можно нитроглицерин растворять в компонентах Bi и/или 82 и затем этот раствор смешивать со спиртовой компонентой. Наконец, также можно смешивать компоненту А с компонентами В и/или Вив этой смеси растворять нитроглицерин. Фильтрацию и заполнение емкостей полученным раствором осуществляют описанным образом.

Нитроглицерин можно также адсорбировать на физиологически безопасном веществе с пригодной удельной поверхностью, например на молочном сахаре, и в этом виде применять. С жидкими компонентами нитроглицерин вымывается

ир молочного сахара, а нерастворимый ос- т молочного сахара отфильтровывается.

Предлагаемые препараты заливают во 4 лаконы, которые имеют пригодное дозиро- вэчное устройство. Однократная доза составляет 20-300 мг, предпочтительно 4Э-100 мг. Эта доза содержит в общем 0,1- 12 мг, предпочтительно 0,3-0,6 мг, нитро- мицерина.

Предлагаемый согласно изобретению препарат имеет следующие преимущества:

он безопасен для окружающей среды, т к. не содержит никакого рабочего газа;

спиртовой раствор, содержащий спирт в высокой концентрации в противоположность носителям на основе масла и жира непосредственно смешивается со слюной и благодаря этому быстрее резорбируется;

высокое содержание спирта вызывает лэкально интенсивный кровоток, что также с юсобствует быстрой резорбции;

препарат можно легко ароматизировать, точная дозировка проста.

Положительные свойства предлагае- N ых препаратов подтверждены клинически- N и исследованиями, их результаты показывают хорошее совпадение с параллельно осуществленными измерениями у эовня крови.

1. Измерение уровня крови.

Измерение концентрации плазмы осуществляется на больных. После впрыскивания дозы спустя 1-ю, 5-ю, 10-ю и 15-ю минуту отбирают пробу. Содержание нитроглицерина в плазме крови измеряют с помощью жидкостной хроматографии высокого дав- лзния (HPLC), в качестве эталона служит изосорбитдинитрат. Для опытов применяют с тедующие препараты:

A)полученный согласно примеру 1 настоящего описания раствор;

B)нитроглицериновый аэрозоль, приготовленный согласно примеру 1 патента ФРГ IS г. 3246081;

C)продажный препарат, который содержит 0,9 мас.% нитроглицерина, 27 мас.% индифферентного масла, 12,4 мас.% жидкого парафина, 2,2 мас.% эфира, 0,5 мас.% придающего вкус вещества и 57 мас.% ра- бэчего газа.

Полученные результаты представлены в следующей таблице.

Из результатов видно, что предлагаемый согласно изобретению препарат уже с тустя 20-30 с обеспечивает необходимую Д1я эффективного подавления интенсивности ангины терапевтическую концентрацию примерно 1 нг/мл, в то время как препарат В вызывает эту концентрацию спустя примерно 2,5-3 мин. Желательная концентрация плазмы достигается не только быстрее, но и благодаря предлагаемому препарату также устанавливается значительно более

высокий уровень плазмы в крови. 2. Клинические результаты. Клинические исследования осуществлялись в 8 клиниках Венгрии и институтах, оценку осуществляли с помощью кардиологических (объективных) методов исследования и путем суммирования субъективных ощущений пациентов.

Благодаря действию приготовленного согласно изобретению (пример 1), не содер5 жащего никакого рабочего газа нитроглицеринового аэрозоля, снижается соотношение а/Н, т.е. оцененного давления в конце диастолы в левом желудочке сердца, в течение 30 с от первоначального значения

0 17,83% до нормальной величины, даже еще примерно на 10% ниже ее. Болезненно высокое в начале исследования соотношение a/D уже спустя 30 с значительно снижается. В индексе амплитуды диастолы (DATI)

5 уже спустя 30 с обнаруживается значительный подъем.

Время эжекции левого желудочка спустя минуту после введения предлагаемого согласно изобретению аэрозоля значитель0 но снижается.

При специальных исследованиях функций желудочков найдено, что уже спустя минуту после введения аэрозоля значительно падает LDT - соответственно давление за5 полнения левого желудочка.

На основании кардиологических исследований можно обобщающе установить, что предлагаемый нитроглицериновый аэрозольный препарат очень быстро снижает

0 давление наполнения левого желудочка и конечное давление диастол, в большинстве случаев в течение минуты. Действие препарата начинается уже спустя 30 с и сохраняется в течение минимально 10 мин,

5 На 173-х страдающих Angina pectorls пациентах осуществляли сравнительные клинические исследования, в которых сравнивали приготовленный согласно примеру 1 настоящей заявки аэрозольный препарат с

0 подъязычно применяемыми таблетками нитроглицерина. Аэрозольный препарат согласно изобретению действует значительно быстрее, продолжительность его действия незначительно отличается от продолжи5 тельности действия таблеток. Частота побочных действий практически такая же, как в случае таблеток. Согласно опытам действие предлагаемого аэрозольного препарата устанавливается в среднем спустя 1 мин 24 с (самая короткая индивидуальная продолжительность составляет 36 с, самая длительная - 3 мин 2 с), В противоположность этому в случае таблеток вплоть до наступления действия проходит в среднем 4 мин 2 с (минимум 1 мин 32 с, максимум 7 мин 57 с). Преобладающее большинство опрошенных отдает предпочтение предлагаемому согласно изобретению аэрозольному препарату.

Пример 1. Согласно следующей рецептуре готовят раствор, г:

Нитроглицерин0,08

Этанол (98%-ный)7,92

Пропиленг/школь2,00

В целом 10

Нитроглицерин чистоты лекарственного препарата растворяют в этаноле при 20°С и раствор затем смешивают с пропи- ленгликолем. Готовый раствор через металлический фильтрующий аппарат типа Миллипор при применении фильтровального листа с.размером пор 0,22 мкм фильтруют с помощью вакуума и затем заполняют им аэрозольные флаконы.

Пример 2. Согласно следующей рецептуре готовят раствор, г;

Нитроглицерин0,08

Этанол5,50

Carbowax 300 (лолиокси-

этилен 300)4,37

Поли(винилпирролидон) 0,05 В целом 10

Нитроглицерин качества лечебного средства при 20°С растворяют в Carbowax 300 и раствор смешивают с этанолом. Гото- вый раствор фильтруют описанным в примере 1 образом и затем заполняют им аэрозольные флаконы.

Пример 3, Согласно следующей рецептуре готовят раствор, г:

Нитроглицерин0,20

Бутиленгликоль. 1,50

Ароматизирующее вещество 0,02

Оксипропилметилцеллюлоза 0,02

Этанол8,16

В целом10

Нитроглицерин растворяют в этаноле и раствор смешивают с бутиленгликолем. В полученной смеси растворяют оксипропил- метилцеллюлозу. Раствор фильтруют опи- санным в примере 1 образом. В небольшом количестве этанола растворяют ароматизирующее вещество и этот раствор объединяют е профильтрованным раствором. Готовое средство вносят в аэрозольные флаконы.

Пример 4. Согласно следующей рецептуре готовят раствор, г;

Нитроглицерин0,10

Этанол6,50

Глицерин0,50

Ароматизирующее вещество 0,20 Carbowax (полиоксиэтилен 300) 2,70

В целом 10

Нитроглицерин растворяют в этаноле и раствор смешивают с Carbowax 300. Ароматизирующее вещество растворяют в небольшом количестве спирта и затем смешивают с предварительно профильтрованным раствором. Раствором заполняют аэрозольные флаконы.

Пример 5. Согласно следующей рецептуре готовят раствор, г:

Нитроглицерин0,0 Т

Этанол8,95

Полиэтиленгликоль 4000,60

Этиленгликоль0,40

Ароматизирующее вещество 0,04 В целом: 10

Пример б. Описанным в примере 1 образом готовят раствор следующего состава, г:

Нитроглицерин0,40

Н-бутанол5,10

Полиэтиленгликоль 200 . 4,00 Сорбит0,45

Ароматизирующее вещество 0,05 В целом: 10

П р и м ер 7. Описанным в примере 1 образом готовят раствор следующего состава, г:

Нитроглицерин0,01

Этанол9,00

Пропиленгликоль0,99

В целом: 10

Формула изобретения Способ получения нитроглицерина в форме аэрозоля путем смешения его с вспомогательными веществами, отличающийся тем, что, с целью повышения степени чистоты, 0,1-4 мас.% нитроглицерина смешивают с алифатическим спиртом с 2-4 С- атомами, а именно этанолом, н-пропанолом, изопропанолом, линейным или разветвленным бутиловым спиртом в количестве 51-90 мас.% компонента А и к полученному раствору добавляют вещество, содержащее две или три гидроксильные группы спиртов с 2-3 С-атомами, такими как глицерин, или пропил нгликоль, или бути- ленгликоль - компонента В2, или нитроглицерин смешивают с полиэтиленгликолем и/или пропиленгликолем - компонента Bi в количестве 10-49 мас.% и растворяют в компоненте А, или нитроглицерин растворяют в компоненте А и добавляют компоненты BI и В2 при необходимости добавляют вспомогательные вещества.

Изобретение относится к химико-фар- м щевтической промышленности. Цель - повышение степени чистоты. Нитроглицерин смешивают с алифатическим спиртом с 2-4 С-атомами, этанолом, Н-пропанолом, изо- пропанолом, линейным или разветвленным бутиловым спиртом - компонента А. К полученному раствору добавляют вещество, содержащее две или три гидроксильные группы спиртов с 2-3 С-атомами - глицерин, пропиленгликоль или бутилен гликоль - компонента В2, или нитроглицерин смешивают с полиэтиленгликолем и/или пропиленгли- колем - компонента Bi и растворяют в компонент А или нитроглицерин растворяют в компоненте А и добавляют вспомогательные вещества.