Способ получения 2-[2[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]-уксусной кислоты или ее дихлоргидрата Советский патент 1993 года по МПК C07D295/08 

г

ё

Сущность изобретения: продукт 2-

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения (4- хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил этокси -уксусной кислоты, или ее дихлоргид- рата, используемых для лечения аллергических синдромов.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 2- 2-{4-(4- хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил этокси -уксусной кислоты и ее дихлоргидра- та путем взаимодействия (4-хлорфе- нил)фенилметил -1-пиперазинил -этанола с хлорацетатом натрия при 75-80°С в присутствии трет.-бутилата калия и в среде трет.- бутанола в качестве растворителя, причем трет.-бутилат калия и хлорацетат натрия добавляют поочередно, в одинаковых или

уменьшающихся количествах и через определенные промежутки времени, заключенные между 30 и 45 минутами, при этом их общее молярное соотношение составляет (1,25-1,75): 1 относительно молярного количества (4-хлорфенил)фенилметил -1- пиперазинил -этанола, и полученную натриевую соль (4-хлорфенил) фе- нилметил -1-пиперазинил этокси}-уксусной кислоты переводят в соответствующую кис- лйту и, в случае необходимости, в ее дихлоргидрат.

Следующий пример иллюстрирует изобретение, не ограничивая его обьема охраны.

П р и м е р 2. Получение 2- 4- {4-хлорфе- нил)фенилметил -1-пиперазинил этокси -ук- сусной кислоты

00

со

00

со

о

Os

со

В трехгорлую1 колбу емкостью 2 л, снабженную механической мешалкой, холодильником и термометром, последовательно вводят 325 мл безводного толуола, 131,2 г (0,458 моль) 1-(4-хлорфенил)фенилмётил - пиперазина и 125 мл )0,9 моль) триэтанола- мина. К этому раствору добавляют 41,5 г (0,516моль)2-хлорэтанола и доводят смесь до кипения с обратным холодильником при перемешивании. После 6 часов нагревания, добавляют еще 20 г (0,248 моль) 2-хлорэтанола и выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение до- полнительных 6 часов.

Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают и концентрируют на ротационном испарителе под вакуумом, получая 146,5 г (4-хлорфенил)фенилметилЗ-1- пиперазинил этанола, в виде желтого масла, с выходом 96,8%.

50 г полученного спирта перегоняют при 220°С при пониженном давлении (0,0065 мбар) и собирают две отдельные фракции. Определяют частоту каждой фракции с помощью жидкофазной хроматогра- фии при повышенном давлении. Фракция в 24,5 г имеет чистоту 96,6%, тогда как другая фракция (22,2 г) имеет чистоту 99,6%. Таким образом получают выход чистого продукта 90,4%.

Полученный спирт идентифицируется в виде его дихлоргидрата, полученного из эта- нольного раствора газообразного хлорво- дорода, Т.пл. 222°С.

Анализ для С19Н2зС1№0 2НС1 в% Рассчитано: С56,50,Н6,19,Ы6,94СГ17,59С1°6щ26,39 Найдено: 56,63 6,28 6,86 17,48 26,32

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, вводом азота и холодильником, вводят 50 г (0,15 моль) (4-хлорфенил)фенилметил -1-пи- перазинил -этанола и 225 мл трет.-бутанола. Смесь осторожно перемешивают и нагревают до 45°С в атмосфере азота, затем добав- ляют21 гтрет.-бутилата калия. Температуру повышают до 75-80°С и смесь поддерживают при этой температуре. Затем к смеси добавляют 11 г хлорацетата натрия, рассматривая момент этого добавления как время ноль. Последовательно вводят хлора- цетат натрия и трет.-бутилат калия в реакционную смесь, все время поддерживав

температуру при 75-80°С и перемешивание в атмосфере азота, следующим образом: спустя 45 мин, добавляют 11 г хлорацетата калия; спустя 1,5 часа добавляют 5.2 г трет.бутилата калия, спустя 2 часа добавляют 5,64 г хлорацетата натрия; спустя 2,5 часа добавляют 1,9 трет.-бутилата калия; спустя 3 ч добавляют 1,9 г хлорэцетат натрия; спу- стя 3,5 ч добавляют 0,8 трет.-бутилата калия; спустя 4 ч заканчивают операцию добавлением 1,13 г хлорацетата натрия. Таким образом, в целом добавляют 28,90 г (0,25 моль) трет.-бутилата калия (97%) и 30,67 г (0,25 моль) хлорацетата натрия (95%). Затем реактор превращают в аппарат для перегонки, и отгоняют около 150 мл трет.-бутанола; добавляют еще 190 мл воды к реакционной смеси и продолжают отгонку трет.-бутанола в виде азеотропа с водой, до тех пор, пока температура паров не достигнет 100°С. .

Реакционную смесь охлаждают, разбавляют ее 60 мл воды и доводят ее рН до значения 8 добавлением около 8 мл концентрированной соляной кислоты. Исходный 2- 4-(4-хлорфенил)-фенилметил -1-пиперази- нил -этанол, который не прореагировал, затем тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром, что позволяет рекуперировать 7,3 г после испарения растворителя.

Водную фазу, которая содержит натриевую соль полученной кислоты, подкисленную до рН 5 добавлением соляной кислоты, экстрагируют три раза по 200 мл дихлорметана. Органические фазы экстракции объединяют и сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют на ротационном испарителе. Получают масло, которое кристаллизуют путем добавления при нагревании 150 мл 2-бутанона. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Таким образом выделяют 32,7 г 2- 2- 4- {4-хлорфенил)фенил- метил -1-пиперазинил этоксиЗ-уксусной кислоты. Выход 55,5%. Т.пл. 146-148°С.

Анализ для C21H25CIN203 в% Рассчитано: С 64,86 Н 6,48 N 7,20 CI 9,12 Найдено: 64,67 6,46 7,19 9,39

Вторая порция продукта может быть получена путем концентрирования маточных растворов (7,4 г).

32,7 г (4-Хлорфенил)фенилме- -пиперазинил -этокси -уксусной кислоты суспендируют в смеси 125 мл воды с 13,8 мл водной 37%-ной соляной кислоты. Эту смесь концентрируют на ротационном

испарителе. Получают масло, которое кристаллизуется добавлением 245 мл 2- бутанона. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отсасывают и сушат. Получают 34,2 г дихлоргидрата 2-{2- 4-(4- хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил - этокси -уксусной кислоты.

Выход: 88%. Т.пл, 228,22°С (калориметрия с дифференциальным разложением или DSC).

Анализ для С21Н25С1№Оз 2 HCI в % Рассчитано: С 54,56 Н5.84 N 6,06 СП 5.37 23,05 Найдено: 54,28 5.86 6,15 15,24 23,22

Вторую порцию дихлоргидрата можно получить таким же образом, исходя из второй порции продукта, полученной выше в п.2 (4,5 г). Учитывая, что (4-хлорфе- нил)фенилметил -1-пиперазинил -этанола получают с выходом 90,4%, исходя из 1-{(4- хлорфенил)-фенилметил -пиперазина, дих- лоргидрат (4-хлорфенил) фенил- метил - -пипе рази ни л этокси -уксусной кислоты получают также в три стадии с общим выходом 44,1% (или более 48%, если учитывать возможную рециркуляцию 2-{4- (4-хлорфенил фенилметил -1-пиперазинил

-этанола, который не прореагировал, что представляет собой явное преимущество по отношению к известному способу-прототипу.

Формула изобретения Способ получения 2-{2- 4-(4-хлорфе- нил)фенилметил -1-пиперазинил этокси - уксусной кислоты или ее дихлоргидрата, о тлишающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта. 2-{4-(4- хлорфенил)фенилметил -1-пипераэинил - этанол подвергают взаимодействию с хло- рацетатом натрия при 75-80°С в присутствии трет.-бутилата калия и в среде трет.-бутанола в качестве растворителя, причем трет.-бутилат калия и хлорацетат натрия добавляют поочередно в одинаковых или уменьшающихся количествах и через

определенные интервалы времени, заключенные между 30 и 45 мин, при этом их общее молярное соотношение составляет (1,25-1,75): 1 относительно молярного количества (4-хлорфенил)фенилметил}-1пиперазинил -этанола. и полученную натриевую соль 2-{2- 4-{(4-хлорфенил)фе- нилметил -1-пиперазинил этокси -уксусной кислоты переводят в соответствующую кислоту и, в случае необходимости, в ее дихлоргидрат.