СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,5-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Советский патент 1966 года по МПК C07D261/12 

Известны способы получения 3,5-дизамещенных изоксазол-4-карбоповых кислот путем взаимодействия хлорида гидроксамовой кислоты с натрийацетоуксусным эфиром в спиртовой среде с последующим омылением образующегося эфира изоксазол-4-карбоновой кислоты. Эти способы технологически сложны и не обеспечивают удовлетворительного выхода целевого продукта.

Предлагаемый способ заключается в том, что хлорирование соответствующего альдоксима проводят в среде абсолютного этанола, полученный хлорид без выделения в той же среде подвергают взаимодействию с натрийацетоуксусным эфиром и полученный эфир изоксазол-4-карбоновой кислоты обрабатывают концентрированным раствором щелочи.

Такое ведение синтеза позволяет упростить процесс получения и повысить выход 3,5-дизамещенных изоксазол-4-карбоновых кислот.

Пример 1. 0,1 моль соответствующего оксима растворяют в 80 мл абсолютного этанола, охлаждают до 5°С и при сильном перемешивании пропускают ток хлора до появления устойчивого желтого цвета (40-60 мин), температура реакционной массы не должна превыплать 5°С.

водорода. Спиртовой раствор хлорида соответствующей гидроксамовой кислоты прибавляют к охлажденному до 0°С спиртовому раствору свежеприготовленного (из 150 см спирта, 5,7 г натрия и 33 г ацетоуксусного эфира) натрийацетоуксусного эфира так, чтобы температура реакционной среды не превышала 0°С. Смесь перемешивают еще 1 час при О-5°С и оставляют на 18 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают выпавший осадок хлористого натрия, промывая его 10 CMS спирта, присоединяемого к фильтрату. Фильтрат упаривают в вакууме до 100 смя, добавляют 19 г едкого кали и

40 слз воды и кипятят 4 час с обратным холоди.льником. Спирт отгоняют в вакууме, растворяют остаток с воде и экстрагируют 100 сжз эфира. Водный слой отделяют, подкисляют Юз/о-иой серной кислотой до рН 1

нри перемешивании и охлаждении водой. Выпавшую 3,5-дизамещенную изоксазол-4-карбоновую кислоту отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100°С.

Таким образом получают 13,95 г З-фенил-5метилизоксазол-4-карбоновой кислоты (68,7% от теоретического количества, считая на бензальдоксим) с т. пл. 185-188°С или 12,0 г З-о-хлорфенил-5-метилоксазалол- 4 - карбоноства, считая на о-хлорбензальдоксим) с т. пл. 194-19б°С. Пример 2. 18,99 г (0,1 моль 5-бромфурфуральдоксима растворяют в 80 СЖА абсолютного этанола, охлаждают до -20°С и при сильном перемешивании пропускают ток хлора до появления устойчивого янтарно-желтого окрашивания (15-20 ман) с такой скоростью, чтобы температура реакционной маесы не превышала -10°С. По окончании хлорирования в течение 3 час нри -10°С в вакууме удаляют избыток хлора и часть хлористого водорода. Спиртовой раствор хлорида 5-бромфурогидроксамовой кислоты ирибавляют к охлажденному до -20°С свежеприготовленному (в таком же количестве, что и в примере 1) натрийацетоуксусному эфиру так, чтобы температура реакционной массы не превышала -20°С. Выдержав смесь при этой же температуре 1 час, ее оставляют на 18 час при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50°С. После дополнительного разбавления маточного раствора 3-кратным количеством воды получают 6,47 г этилового эфира 3-(5бром-2-фурил)-5-метилизоксазол- 4 -карбоновой кислоты с т. пл. 102-102,5°С. Путем охлаждения фильтрата получают 1,45 г исходного 5-бромфурфуральдоксима. Выход - 33,5% от теоретического количества на прореагировавший оксим. 29,4 г получеииого этилового эфира растворяют в 150 сжз спирта, добавляют 15 г едкого кали и 15 воды, кипятят 4 час с обратным холодильником, отгоняют снирт и растворяют остаток в 250 сжз воды. Раствор подкисляют Шо/о-ной серной кислотой до рН 1, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 23,6 г (89% от теоретического количества) 3-(5-бром-2-фурил)5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты с т. пл. 234-235°С. Предмет изобретения Способ получения 3,5-дизамещенных изоксазол-4-карбоиовых кислот путем взаимодействия хлорида гидроксамовой кислоты с натрийацетоуксусным эфиром в спиртовой среде с последующим омылением образующегося эфира изоксазол-4-карбоновой кислоты, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологии его получения, хлорирование соответствующего альдоксима проводят в среде абсолютного этанола, полученный хлорид без выделения подвергают взаимодействию с натрийацетоуксусным эфиром, эфир изоксазол-4-карбоновой кислоты обрабатывают концентрированным раствором щелочи.