СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7- Советский патент 1967 года по МПК C07D473/08 

Данное изобретеиие относится к области иолучения растворимого нроизводного теофиллина - дипрофиллина.

Известны способы получения дипрофиллина взаимодействием натриевой соли теофиллина с а-хлоргидрином глицерииа в водной среде.

Предлагаемый способ получения диирофиллина состоит в том, что натриевую соль тесфиллина подвергают взаимодействию с а-хлоргидрииол1 глицерина при нагревании до 90°С в среде диэтиленгликоля.

При М ер. В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, загружают 450 мл диэтиленгликоля и медленно, при размешивании 24,4 г 100%-ной или 25,7 г 95 /о-ной ш,елочи, выдерживают 90 мин на холоде и 1,5-2 час при темнературе 50-бО С до растворения щелочи, иосле чего в течение 40-50 мин в реакционную массу загружают 100 г иредварнтельио высушениого при температуре 60-80°С до постоянного веса фармакопейного теофиллнна.

Затем массу нагревают при включенном обратном холоднльиике до 90°С и выдерживают ири этой темнературе в течение 1 час.

в течение 1 час. После этого реакционную массу нагревают до 90°С и выдерл ивают 2 час. В конце конденсации берут пробу (проба с уксуснокислым кобальтом должна быть голубой), значение рН массы в конце выдержки должио быть равно 7.

Прн удовлетворительиом анализе массу фильтруют при темнературе 65-70С от солей через предварительно нагретую воронку Бюхнера, фильтрат кристаллизуют в стакане при охлажденнн до температуры 8-12°С в течение 15-20 час. Для улучшения условий кристаллизации в массу добавляют метанол. Выпавший технический дннрофнллин отфильтровывают и промывают на фильтре метанолом.

Выход технического дипрофиллина 140 г (сухого), что составляет с учетом солей 95- 98% от теории на исходный теофиллин, т. пл. 156-158°С.

Первая нерекристаллизация продукта. В трехгорлую колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой, обратным холодильииком и термометром, загружают 1350 мл метилового спирта и 190 г (сырого) или 145 г сухого технического дипрофнллина, нагреваю (при необходимости перекристаллизацию ведут с осветляюшим углем) до кипения, кипятят в течение 5-10 мин и фильтруют через предварительно нагретую воронку Бюхнера.

Фильтрат кристаллизуют с течение 2-3 час в стакане ири 10-15°С.

Выпавший дипрофиллии-1 отфильтровывают и сушат при комиатной темиературе. Выход после первой перекристаллизации 103 г, что составляет 76-77% от теории на исходный теофиллин, т. пл. 159-160°С.

Вторая перекристаллизация продукта.

В трехгорлую колбу емкостью 2 л, сцабл енную мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 1200 мл метилового спирта и 108 г дипрофиллииа-1, нагревают при перемешивании до кипеиия, кипятят в течение 5-10 мин и фильтруют через предварительно нагретую воронку Бюхнера. Фильтрат кристаллизуют в течение 2-3 час в стакане при 10-15°С.

Выпавший дипрофиллин-2 отфильтровывают, промывают 20 мл этилового спирта и сушат при комнатной температуре.

Выход фармакопейного продукта 85-90 г (60-63%), т. пл. 160 161°С. Препарат удовлетворяет требованиям ОТК.

Предмет изобретения

Способ получения 7-(2,3-диоксипропил)теофиллина (дипрофиллпца) взаимодействием натриевой соли теофиллииа с а-мопохлоргидрином глицерина при нагревании в растворителе, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, повышения выхода и улучшения качества целевого продукта, процесс ведут в среде диэтиленгликоля.