Способ получения 7-/2,3-диоксипропил/-теофиллина Советский патент 1974 года по МПК C07D57/48 

1

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения 7-(2,3-д юкснпропил)-теофиллина, который находит применение в качестве лекарственного нрепарата диирофиллина.

В основном авт. св. 190902 оннсанснособ получения 7-(2,3-ДИОксипропил)-теофиллина конденсацией а-монохлоргидрина глицерина и с натриевой солью теофиллина в среде диэтиленгликоля.

Однако выход основного вещества не превышает 60-63%; от теории не теофиллин. Побочным продуктом реакции является 1,3-бис(7-теофиллин) -3-оксипропан, очистка целевого вещества от него для получения фармакопейного препарата является многоступенчатой и сложной.

Целью изобретения явилось увеличение выхода 7-(2,3-диоксипропил)-теофиллина, при использовании известного процесса, заключающегося во взаимодействии натриевой соли теофиллина с а-монохлоргидрином глицерина при нагревании в среде органического растворителя.

Указанная цель достигнута при использовании метода, сущность которого состоит в следующем.

Было установлено, что выход целевого цродукта существенно возрастает нри проведении реакции в кипящем органическом растворителе, нри этом приемлемыми оказались растворители, кипящие в интервале темнератур 60- 140, преимущественно 60-115°С.

Вполне удовлетворительные резу.чьтаты получены при осуществлен1 и реакции в кипящем толуоле, бутиловом и изобутиловом сииртах, пронилацетате и некоторых других. Однако наиболее предпочтительными оказались растворители, кипящие при температуре ниже

0 115°С, например низшие одноатомные спирты, бензол и т.н. Расход растворителя может быть уменьшен за счет его регенерации.

При иснользовании низкокинящих растворителей выход фармаконейиого препарата находился в пределах 73-85%, от теории на исходный теофиллин.

Увеличение выхода продукта соировождается повышением его чистоты и уменьшением количества перекристаллизации для получения

0 фармоконейного препарата.

Согласпо предлагаемому изобретению едкий натр растворяют при неремешивании в выбранном растворнтеле, далее к раствору добавляют теофиллин, нагревают и образовав5 шуюся натриевую соль теофилл И1а конденсируют при кипении и непрерывном перемещивании с монохлоргидрином глицерина. После окончания реакции отфильтровывают при охлаждении выпавший 7-(2,3-диоксипропил)0 теофиллин и перекристаллизовывают его.

Пример . В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и холодильником, загружают 1350 мл метанола и при размешнванин 25,7 г (95%) едкого натра до растворения щелочи при 50°С в течение 1 час. После этого в течение 40 мин загружают высушенный до постоянного веса теофиллин 100,2 г (99,5%;). Массу нагревают при включенном обратном холодильнике до темнературы кииения метанола в течение 30 мннут, носле чего приливают в течение 1 час свежеприготовленный а-монохлоргидрин глицерина при 50-60° С и выдерживают 1 час при кинении метанола.

При удовлетворительном анализе на конец реакции массу фильтруют от солей при 65° С через предварительно нагретую воронку Бюхнера. Фильтрат охлаждают до 10-15° в течение 2-4 час. Вынавший технический дипрофиллнн отфильтровывают н промывают на фильтре метанолом. Выход технического продукта составляет 145 г (сухого).

Технический динрофиллин нерекристаллизовывают из метилового спирта известным способом. При этом получают 121 г фармакопейного продукта (85% от теории, считая на теофиллин).

При регенерации метанола нолучают дополнительно 2-4% основного продукта от теории.

Приме р 2. Аналогично примеру 1, но в качестве растворителя применяют толуол и реакцию конденсации осуществляют при температуре его кипення.

Выход фармаконейногодинрофиллипа носле очистки составляет 78% от теории, считая па теофиллии.

При регенерации толуола получают дополиительно 2% основного продукта от теории.

Пример 3. Аналогично примеру 1, по в качестве растворителя применяют 500 мл хлорбензола и реакцию конденсации осуществляют нри 130° С в течение 2 час. Выход фармакопейного дипрофиллина после двух перекристаллизации составляет 81%, от теории, считая па исходный теофиллин. После регенерации хлорбензола выход основного продукта увеличивается lia 3% от теории.

П р е д м е т и з о б |) е т е и п я

1.Способ получепия 7-(2,3-диоксипропил)теофиллина но авт. св. 190902, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода продукта, процесс осуществляют в среде кипяшего органического растворителя.

2.Способ по н. 1, отличающийся тем, что используют растворители, имеющие температуру кипения от 60 до 140, преимуп;ественно 60-115°С.