Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение как биологически активные вещества.
Известно получение нроизводных триптамина с заместителями в положении 1,2,4, 5,6,7 взаимодействием замещенного фенилгидразпна с у-хлорметилпропилкетоном или у-галоидальдегидом, имеющих дополнительные функциональные группы в кислой среде.
По предлагаемому способу тринтамин и его замещенные могут быть легко и с высоким выходом иолучены непосредственно в одну стадию из фенилгидразина и его замещенных и соединений типа R-СО-СНа-СИа-СП2 С1, где R - водород или любой другой радикал, не изменяющий карбонильный характер СОгруппы (вместо атома хлора могут стоять также атомы брома или йода). Образующийся на первой стадии реакции фепилгидразон в процессе нагревания претерпевает циклизацию в соль N-аминофенилпирролидона, с последующим фип еровским распадом и образованием ядра триптамина.
Пример 1. 2 - М е т и л т р и п т а м и н. В трехлитровую колбу с мощным обратным холодильником помещают 54 г фенилгидразина и ГООО мл 90%-ного метилового спирта и к кипящей смеси сразу приливают горячий раствор 60,5 г у-хлорметилпропилкетона в 100 мл метаиола. Наступает чрезвычайно экзометрическая реакция, оканчивающаяся через 5-7 мин. Реакционную массу кипятят на водяной бане еще 16 час без перерыва и отгоняют растворитель в вакууме водоструйного насоса нри . Оставшийся хлоргидрат растворяют в 600 мл горячей воды, водный раствор хлоргидрата фильтруют через слой активированного угля (5 л), упаривают в вакууме водоструйного наcoca при 50° С до объема 150 мл. Затем его подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра до рП 10 и экстрагируют выделившиеся кристаллы 2-метилтриптамина тремя порЦИЯЛ1И горячего бензола по 120игл. Бепзольную
вытяжку фпльтруют и разгоняют в вакууме в токе азота. Выход 2-метплтриптамипа 71,5 г (82%), т. кип. 203-208° С (10 м.м рт. ст.), т. пл. 107°с (разгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 218° С (из спирта), кислый тартрат т. пл. 174-175° С (из метанола), рКа 9,27 в 50%-ном этаноле.
Пример 2. Т р и п т а м и н. В колбе с обратным холодильником смешивают раствор 10,8 г чистого фенилгидразипа в 40 мл трет-бутаиола с раствором 10,7 г свежеперегпанпого у-хлормасляного альдегида (т. кип. С
метанола и кипятят реакционную массу на водяной бане 20 час без перерыва.
От реакционной массы в вакууме водоструйного насоса отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 200 мл горячей воды. Раствор хлоргидрата фильтруют через 1 г активированного угля, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса до объема 40 мл и подшелачивают 40%-ным раствором едкого натра до рН 10. Выделившийся триптамин экстрагируют горячим бензолом (трижды по 25 мл), бензольные вытяжки фильтруют и фильтрат разгоняют в вакууме в токе азота. Выход триптамина 11,4 г (71%), т. кин. 185-188° С (5 мм рт. ст.), т. пл. 113-114°С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. нл. 240-242°С (из спирта), рКа 8,69 в 50%-ном этаноле.
Пример 3. 1-Бензилтриптамин. Смешивают растворы 19,8 г а-бензилфенилгидразина в 40 мл трет-бутанола и 10,7 г свежеперегнанного у-хлормасляного альдегида (т. кип. 50-53° С при 16 мм рт. ст., По 1,4481) в 40 мл трет-бутанола и оставляют на 15 мин. Затем добавляют 300 мл 90%-ного метанола и кипятят с обратным холодильником на водяной бане 26 час без перерыва.
От реакционной массы отгоняют в вакууме при 50° С весь растворитель, остаток растворяют в смеси 0 мл теплой воды и 20 мл метанола и фильтруют через 1 г активированного угля. Упаривают в вакууме при 50° С раствор до объема 40 мл, подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра и экстрагируют выделившееся основание горячим бензолом. Бензольную вытяжку фильтруют и разгоняют в вакууме в токе азота.
Получают 18,8 г (75,2%) 1-бензилтриптамина с т. кип. 157-161° С ( мм рт. ст.), т. пл. 93-94° С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 145-147°С (из абс. эфира), рКа 8,86 в 50%-иом этаноле.
Пример 4. 1-Беизил-5-метокситриптамнн. Получают аналогично из я-метокси-а-бензилфенилгидразина. Выделяют в виде хлоргидрата. Выход 70% (считая на хлоргидрат), т. пл. основания 97-99° С, пикрат т. пл. 151-152° С (с разложением из абс. эфира), рКа 8,97 в 50%-ном этаноле.
Пример 5. 1-Бензил-метокси-2м ети л тр и пта м и н. Смесь 114гя-мет0 кси-а бензилфенилгидразина и 60,5 г у-хлорметилпропилкетона в 1 л 90%-ного метанола кипятят 20 час с обратным холодильником на водяной бане. Затем упаривают в вакууме и твердый остаток хлоргидрата очиш.ают перекристаллизацией из спирта. Выход хлоргидрата с т. пл. 231-232° С 114 г (69%), основание т. пл. 57-58° С (возгонка в высоком вакууме) пикрат т. пл.,182-184°С, рКа 9,20 в 50%-ном этаноле.
бензолом и разгоняют в вакууме. Выход 1этил-2-метилтриптамина 81%, т. кип. 186-
187°С (8.,1Ш рг. ст.), Пс 1,5886; df 0,9226, пикрат т. нл. 131 -132°С (из абс. эфира), кислый тертрат т. пл. 151 -153° С, рКа 9,50 в 50%-ном этаноле.
Пайдено, %: С 77,28 77,22; Н 9,16, 9,07. CisHisNa.
Вычислено, %: С 77,18, Н 8,91; Пример 7. I - Б е н 3 и л - 2 - м е т и л т р и пт а м и н. Получают аналогично из а-бензилфенилгидразина с выходом 79%, т. кип. 170- 172° С (2-10-1 ммрт. ст.), т. пл. 54-55°С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 188- 189°С (из абс. эфира), рКа 9,12 в 50%-ном этаноле. Пикрат.
Найдено, %: С 58,12, 58,11; П 4,85, 4,73. Cisn.,N, CcHsNaOv. Вычислено, %: С 58,41; Н 4,70.
Пример 8. Смесь-6-метокси- и 4м е т о к с и т р и п т а м и н о В. В колбе с обратным холодильником смешивают раствор 13,8 г свежеперегианного М-метокснфенилгидразина в 30 мл трет-бутанола с раствором 10,7 г свежеперегнанного (т. кип. 50-53 С при
20
16 мм рт. ст, По 1,4481) Y-хлормасляного альдегнда и оставляют на 15 мин, затем прибавляют 300 мл 90%-ного метанола и кипятят смесь на водяной бане 26 час без перерыва.
От реакционной массы отгоняют растворители в вакууме при 50° С, остаток растворяют в 150 мл горячей воды и фильтруют через 1 г
активироваииого угля. Фильтрат упаривают в вакууме при 50°С до объема 35 мл и разлагают 40%-ным раствором едкого натра.
Выделившийся триптамин экстрагируют горячим бензолом и бензольную вытяжку после
фильтрования разгоняют в вакууме в токе азота. Получают 4,2 г (22%) смеси 4- и 6-замещеииых триптаминов с т. кип. 170-177° С при 5 Ш мм рт. ст., рКа 9,06 в 50%-ном этаноле. Смесь кислых тартратов т. пл. 141 -153° С,
т. пл. смеси никратов 161 -170° С (из абс. эфира).
Пикрат. Найдено, %: С 49,07, 49,00; Н 4,17, 4,09.
CuHi4N20 CoHsNgO-.
Вычислено, %: С 48,69; Н 4,09.
Пример 9. Смесь 6 - :м е т о к с и - 2 - м ет и л - и 4 - м е т о к с и - 2 - м е т и л т р и п т ам и н о в. В трехлитровую колбу с мощным об. ратным холодильником помещают 69 г свежеперегнанного лг-метоксифенилгидразииа и 1000 мл 90%-ного метанола. При кипении смеси к ней сразу приливают горячий раствор 60,5 г у-хлорметилпропилкетона в 100 .«л метанола и после окончания экзотермической реакции кипятят на водяной бане 20 час без перерыва. Затем в вакууме водоструйного насоса отгоняют растворители ири 50° С и остаток хлоргидрата растворяют в 500 мл горячей воды. Водный раствор хлоргидрата экстрагируют
по 30 мл) и фильтруют через 3 г активированного угля. Фильтрат упаривают до объема 150 мл и подщелачивают едким натром до рН 10.
Выделившееся основание экстрагируют бензолом и разгоняют в вакууме в токе азота.
Получают 35,3 г (45%) смеси 4- и б-замещенных триптаминов с т. кин. 180-188 С (2 мм рт. ст.) рКа 9,18 в 50%-ном этаноле; смесь кислых тертратов т. пл. 150-157 С, т. пл. смеси пикратов 180-184°С (из абс. эфира).
Пикрат.
Найдено, %: С 49,74, 49,53; Н 4,58, 4,52.
CisHaeN O CoHgNsOT.
Вычислено, %: С 49,88; Н 4,41.
Пример 10. 4 - М е т о к с и - 2 - м е т и л - 7 б р о м т р и п т а м и Н.
Получают аналогично из 2-бром-5-метоксифенилгидразнна, но вместо нерегонки в вакууме очищают возгонкой в высоком вакууме. Выход 20%, т. пл. 115-117 С, рКа 9,35 в 50%-ном этаноле; никрат т. ил. 155-156° С (с разложе-ннем из снирта).
Пикрат.
Найдено, %: С 42,45, 42,34; Н 3,64, 3,76.
Cl2Hi5N20Br СбНзЫ.з07.
Вычислено, %: С 42,20; Н 3,54.
Пример 11. 7 - М е т и л т р и п т а м н и. Смещивают растворы 12,2 г о-толилгидразипа (т. нл. 59-60° С) в 35 мл трет-бутанола и 10,7 г свежеперегнанного у-хлормасляного альдегида (т. кнн. 50-53° С нри 16 мм рт. ст.;
20
о 1,4481) в 30 ли грег-бутанола и оставляют стоять 15 мин. Затем прибавляют 300 мл метанола и 20 мл воды и кинятят реакционную массу с обратным холодильником на водяной бане в течение 26 час без нерерыва. От реакщюнной массы в вакууме водоструйного насоса отгоняют растворители нри температуре не выше 50° С.
Остаток растворяют в 160 мл горячей воды и нейтральные нримеси экстрагируют 20 мл бензола. Раствор хлоргидрата фильтруют через 0,7 г активированного угля, упаривают в вакууме до объема 40 мл и подщелачивают 40%-ным раствором едкого натра до рН 10. Выделившийс5 тринтамин экстрагируют горячим бензолом, вытял ки фильтруют и разгоняют в вакууме в токе азота.
Получают 5,6 г (32,5%) 7-метилтриптамина, т. кнп. 161 -166° С ( мм рт. ст.), т. пл. 122-123°С (из нетролейного эфира), пикрат т. нл. 235-236° С (с разложением из сиирта), рКа 8,91 в 50%-ном этаноле.
Пнкрат.
Найдено, %: С 50,88, 50,62; Н 4,31, 4,24.
CnHi4N2 ,N:,0.
С 50,62; Н 4,00.
Вычислено,
П р и мер 12. 2 - М е т н л - 7 - м е т о к с ит р и п т а м и н. В трехлитровую колбу с мощjibiM обратным холодильником номещают 69 г о-метоксифенилгндразииа (свежеперекристаллнзованный. т. н,ч. 43° С), 900 мл метанола и
80 мл воды и к кииящей смеси сразу приливают горячий раствор 60,5 г у-хлорметилпропилкетона в 100 м.л метапола. После прохождения экзотермической реакции реакциоиную массу
кннятят еще 20 час на водяной бане без нерерыва. Затем весь растворнтель отгоняют в вакууме досуха при 50° С.
Остаток растворяют в 400 мл горячей воды и раствор хлоргидрата экстрагируют от нейтральных нримесей горячим бензолом дважды по 50 мл. Водный раствор фильтруют через 3 г актпвированного угля, упаривают в вакууме водоструйного насоса при 50° С до объема 150 мл и подщелачивают 40%-ным раствором
едкого натра до рН 10. Выделившийся триптамип экстрагируют горячим беизолом (трижды ио 100 мл) и бензольную вытяжку носле фильтрования разгоняют в вакууме в токе азота. Получают 65,3 г (64%) 2-метил-7-метокснтриптамнна с т. кип. 191-194° С (5-IQiMMрт. ст.),т.11Л. ПО-111°С (возгонка в высоком вакууме), инкрат т. пл. 214-215°С (из сннрта), рКа 9,35 в 50%-ном этаноле, кислый тартрат т. нл. 177-178° С (из снирта).
Пикрат.
Найдено, %,: С 49,87, 49,74; Н 4,78, 4,69. Ci.nieN.O СсНзКзОт Вычислено, %; С 49,80; Н 4,41.
П р Н М е р 13. 2,7 - Д и м е т и л т р и н т а м и н. Нолучают аналогичио из 0,5 моль о-толилгидразипа и 0,5 люль у-хлорметилпронилкетона. Выход 76%, т. кип. 209-211°С (7 мм рт. ст.), т. нл. 160-162° С (возгонка в высоком вакууме), никрат т. пл. 220-223° С (из снирта), рКа 9,69 в 50%-ном этаноле. Пикрат. Найдено %: С 52,16; 52,15; Н 4,76; 4,73.
Вычислено, %: С 51,79; Н 4,58.
40
Пример 14. 5 - М е т о к с и т р и п т а м и н. Раствор 13,8 г свежеперекристаллизованпого /г-метоксифенилгидразпна {т. пл. 65° С) в 35 мл трст-бутанола смешивают с раствором 10,7 г свеженерегнанного ухлормасляного альдегнда (т. кип. 50-53° С нри 16 мм рт. ст.,
20
По 1,4481) в 35 мл трет-бутанола и оставляют на 15 мин. Затем прибавляют 300 лгл 90%-ного метанола и кинятят па водяной бане с обратным холодильником 20 час без нерерыва.
От реакционной массы отгоняют в вакууме водоструйного насоса при 50° С весь растворнтель и остаток растворяют в 160 мл горячей воды. Водный раствор хлоргидрата экстрагируют горячим бензолом от нейтральных иримесей, фильтруют его через 1 г актпвированного угля, унаривают в вакууме нри 50° С до объема 40 мл н нодщелачивают 40%-ныл1 раствором едкого натра до рН 10. Выделившееся
основаппе экстрагируют горячим бензолом, бензольную вытяжку фильтруют и разгоняют в вакууме в токе азота. уме), пикрат т. пл. 212-213 С (из спирта с разложением), рКа 8,81 в 50%-пом этаноле. Пример 15. 5 - М е т и л т р и п т а м и II получают аналогично из ;г-толилгидразика и --хлормасляного альдегида с выходом 47,6%, т. кии. 150-155 С (1 мм рт. ст.), т. пл. 95-96° С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. ил. 216-218С (с разложением нз сиирта), рКа 8,99 в 50%-иом этаноле. Пи крат. Найдено, %: С 50,88, 50,66; Н 4,31, 4,24. CiiHi4N, - СоНзЫзОт. Вычислено, %: С 50,62; Н 4,00. Пример 16. 2 - М е т и л - 5 - м е т о к с ит р и и т а м Н и. К кипящему раствору 69 г /г-метоксифенилгидразина (свежеиерекристаллизованный, т. ил. 65° С) в 1 л 90%-ноге метаиола в xpeXvTHTpoBou колбе с мош,ным обратным холодильником нриливают горячий раствор 60,5 г Y-хлорнропнлкетоиа в 100 метанола и после прохождения экзотермической реакции кипятят 16 час иа водяной бане. Весь растворитель отгоняют в вакууме досуха нрн 50° С, остаток растворяют в 400 мл горячей воды, экстрагируют от нейтральных нрнмесей горячим бензолом ( по 50 мл). Водный раствор фильтруют через 3 г активированного угля, упаривают в вакууме при 50 С до объема 150 мл и подщелачивают 40%-ным раствором едкого иатра. Выделившийся триптамии экстрагируют и разгоняют в вакууме в токе азота. Получают 51 г (65%) 2-метил-5-метокситриптамииа, т. кип. 210-214° С (6 мм рт. ст.), т. нл. 83-84° С (возгонка в высоком вакууме), пикрат т. пл. 219-220 С (из спирта), рК 9,27 в 50%-иом этаноле т. ил. кислого тартрата 200-201° С (из спирта). Пнкрат. Найдено, %: С 50,26, 50,19; Н 4,53, 4,34. Ci HioNaO СвН;з з07. Вычислено, %: С 49,88; Н 4,41. Пример 17. 2,5 - Д и м е т и л т р и Н т а м и Н. Нолучают из /i-толилгидразииа аналогично с выходом 74%, т. кип. 210-212 С (8 ммрт. ст.), т. пл. 100-юге (возгонка в высоком вакууме), рКа 9,12 в 50%-ном этаноле, иикрат т. ил. 224-225° С (из спирта). Пикрат. Найдено, %: С 51,41, 51,37; Н 4,82, 4,73. CiaHisNa CeHjN;jO7. Вычислено, %: С 51,79; Н 4,58. П р и м е р 18. 2 - М е т и л - 5 - б е Н 3 и л о к с ит р и и т а м к и. Получают аналогично из п-бензилоксифеиилгидразина (т. пл. 104-105° С) с выходом 82%. Выделяют в виде хлоргидрата с т. пл. 102 -ЮЗС (из изопропилового спирта), основание гигроскопично. Ппкрат т ил 203- 204° С (из спирта). Пикрат. Найдено, %: С 56,32, 56,27; Н 4,87, 478 CisHooNoO СоНзЫзОг. Вычислено, %: С 56,57; Н 4,55. Предмет изобретения Способ получения триптамииа или его замеенных с заместителями в положении 1,2,4, , 6, 7 взаимодействием фенилгпдразина и его амещенных с у-хлорметнлпропилкетоном, огичающийс.ч тем, что, с пелью упрощения проесса, последний проводят в нейтральной срее прп кипячении.
