СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ Советский патент 1968 года по МПК C07D311/20 C07D335/06 

Р1зобретение относится к области получения новых соединений, обладающих физиологической активностью. Предложен способ получения бициклического соединения общей формулы где А-низнлий алкилен (предпочтительно этилен или пропилен); В-основной азот, содержащий радикал с менее, чем двенадцатью углеродными атомами; X-водород, низший алкил, низший алкокси, фенокси, окси, алкилтио, нитро. амино, диалкиламино, гало- и три- 20 фтор мети л; Y-СНг, -СПгСНа-, -О- и -S-; Rs-арил, например фенил, пиридил, тиенил или фурил; Ra-водород, окси, ацилокси или алкокси; RI-водород или низший алкил; R-алкил, арил, циклоалкил, аралкил, циклоалкилалкилен (такой, как циклопропилметил), аллил или пропаргил п 0 или 1,30 10 15 25 состоящий в том, что соединение общей формулыгде X, Y, R, Rb Rs, и n имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с магнием и гал-К-NB в среде тетрагидрофурана при кипячении с последующим разделением изомеров обработкой горячим гексаном. Полученное соединение переводят в хлоргидрат обработкой хлористым водородом. Пример 1. 1-(3-Диметиламинопропил)-2метил-2-фенил-1-инданол, хлоргидрат (Изомер А). Суспензию 16 г магниевого порошка в 60 лл сухого тетрагидрофурана перемешивают и обрабатывают 50 мл раствора 80 г 3-диметиламинопроиилхлорида в 240 лгл сухого тетрагидрофурана. Песколько кристаллов (около 100 мг} йода добавляют к смеси и затем осторожно нагревают ори температуре 66°С. Реакция становится экзотермической и регулируется коротким охлаждением на ледяной бане. Смесь кипятят с обратным холодильником при 6б°С во время добавления оставшегося раствора 3-диметиламинопропил хлорида и затем еще в течение 30 мин. Внешнее нагревание прекраш:ают во время добавления 50 г раствора 2-метил-2-фенил-1инданона в 250 лл сухого тетрагидрофурана, полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час при 66°С, оставляют стоять на ночь при комнатной температуре и затем приливают к холодному раствору 300 г хлористого аммония в 1,5 г воды. Смесь экстрагируют несколько раз эфиром, органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют на вращательном испарителе, получая кристаллический остаток. Его обрабатывают 2 л эфира и 200 мл воды и смесь встряхивают. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 56 г кристаллического остатка, имеющего точку плавления 93-120°С. Этот материал вываривают с 350 мл горячего гексана, оставляя 4,8 г нерастворимого материала с точкой нлавлення 134-136°С. Охлаждение раствора гексана дает 39,0 г материала с точкой плавления 98-120°С. Этот материал суспендируют в 200 мл эфира, оставляя 8,9 г нерастворимого материала с точкой плавления 134-136°С. Концентрация соединенных растворов гексана и эфира дает 38 г твердого вещества с точкой плавления 93-96°С, перекристаллизация из 150 мл гексана дает 27,3 г твердого вещества с точкой плавления 98-100°С. Последнее растворяют в 125 мл этанола и обрабатывают 17 мл 5,9 н. спиртового раствора хлористого водорода, и полученный раствор разбавляют до 1 л безводным эфиром, получая 22 г бесцветного твердого вещества с точкой плавления 163-165°С. После перекристаллизации из смеси этанола (90 мл) и эфира (900 мл) получают бесцветный твердый хлоргидрат 1-(3-диметилаМинопро1Пил)-2-метил-2-фенил-1-инданол с точкой плавления 171-173°С. Тем же способом, но используя 60,0 г 2-бензнл-2-фенил-1-инданона, получают хлоргидрат 1 - (3-диметиламинопропйл) -2-бензил -2-фенил1-инданола. 2-Бензил-2-фенил-1-инданон получают при взаимодействии 2-фенил-1-инданона с натрийгидридом и бензилхлоридом. Тем же способом, но используя 2,2-дифенил-1-инданон, получают хлоргидрат 1-(3-диметиламннопропил) -2,2-дифенил-1 -инданон. Пример 2. 1-(3-Диметиламиноиропил)-2метил-2-фенил-1-инданол, хлоргидрат (Изомер В). Две фракции материала из примера 1, который плавится при 134-136°С (4,8 г и 8,9 г), соединяют и кристаллизуют из 75 мл ацетонитрила, получая 11,2 г продукта с т. пл. 134-136°С. Этот материал растворяю г в 50 мл хлороформа и обрабатывают 7 мл 5,5 н. спиртового раствора хлористого водорода. Разбавление этого раствора 400 мл эфира дает 10,5 г твердого вещества с точкой плавления 157-160°С. После кристаллизации из смеси 30 мл метанола и 300 мл эфира получают бесцветный твердый хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил) - 2-метил-2-фенил-1-инданола ст. пл. 173-175°С. Пример 3. Хлоргидрат-1-(3-диметиламинопропил)-1,2,3,4-тетрагидро - 2-метил - 2-фенил-1-нафтола (Изомер А). Способом, описанным в примере 1, но заменив 2-метил-2-фенил-1-инданон эквивалентным количеством 2-метил-2-фенил-тетралона, получают 65 г продукта в форме свободного основания, который является смесью изомеров. Растворяя этот материал в 130 мл гексана, изомер А кристаллизуется в чистой форме (33,0 г) с т. пл. 77-79°С. Раствор 28,4 г этого материала в 50 мл этанола и 50 мл эфира обрабатывают 26,2 мл 3,4 н. спиртового раствора хлористого водорода и полученный раствор разбавляют до 600 мл эфиром, получая 31,5 г бесцветного твердого вещества с т. пл. 214-215°С. Концентрация фильтрата гексана, приводящая к выходу 33 г изомера Л при пониженном давлении, дает изомер В. Это основание превращается в хлоргидрат так же, как это было описано для изомера А. Пример 4. Хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-2-метил-2-фенил-1-ннданола. Способом, описанным в примере 1, но заменив 3-диметиламинопропилхлорид эквивалентным количеством 2-диэтиламинопропилхлори-. да получают бесцветный продукт. При-мер 5. Хлоргидрат (1-пир.ролидино) -пропил -2-метил-2-фенил-1 -инданола. (Способом, описанным в примере 1, но замещая 3-димстиламинопропилхлорид эквивалентным количеством 3-(1-пирролидино) пропилхлорида получают бесцветный продукт. Пример 6. Хлоргидрат (М-метил-Мфенетиламино)пропил -2-метил-2 - фенил - 1 инданола. Замещая3-диметиламинопропилхлорид примера 1 эквивалентным количеством 3-(Nметнл-Н-фенетиламино) пропилхлорида, получают хлоргидрат (М-метил-Ы-фенетиламино)пропил -2-метил-2-фенил-1-инданола. Пример 7. Хлоргидрат 1-(3-димегиламино-2-метил-пропил)-2-метил-2-фенил - 1 - инданола. Замещая3-диметиламинопропилхлорид примера 1 молярным эквивалентом 3-диметиламино-2-метилпропилхлорида, получают хлоргидрат 1-(3-диметиламино-2-метилпропил)-2метил-2-фенил-1-инданола.