Известные способы получения амидов 2-алкилтиоизоникотиновой кислоты из нитрила 2-метилизоникотиновой кислоты, эфиров ацилпировиноградной кислоты, циенацетомидов и т. п. сравнительно сложны и многостадийны.
По предложенному способу в качестве исходных продуктов используют 2-алкилпиридин-Ы-оксиды, которые при температуре 20-
70°С обрабатывают избытком хлористого сульфурила с дальнейшим переходом от 2-алкил-4-хлорпиридинов к натриевой соли 2-алкилпирндин-4-сульфокислоты действием бисульфита натрия или соединений, образующих в водных растворах кислые соли сернистой кислоты. Из полученных натриевых солей 2-алкилпиридин-4-сульфокислоты известными приемами получают целевые продукты. Синтез протекает по следуюи1ей схеме:
На первой стадии синтеза N-оксид при комнатной температуре и при перемешивании по каплям вводят .в хлористый сульфурил, взятый в пятикратном весовом количестве. Избыток хлористого сульфурила может быть выделен из реакционной массы и использован для дальнейших синтезов. Реакция N-оксида с хлористым сульфурилом начинается немедленно и смесь разогревается, однако температуру необходимо поддерживать в пределах 40-50°С.
Во второй стадии синтеза при получении соответствующих сульфокислот приготовленные хлористые соединения кипятят с водным раствором сульфита натрия. Более высокий выход получают при использовании кислых солей сернистой кислоты или соединений, образующих в растворе эти соли. После кипячения до получения прозрачного раствора его подщелачивают и выпаривают досуха. Алкилпиридинсульфокислые соли экстрагируют из остатка подходящим растворителем, например спиртами. Полученные после отгонки растворителя соли в цилиндрическом л елезном сосуде смешивают с 0,5-0,6-кратным весовым количеством цианистого натрия или калия и при перемешивании иод вакуумом нагревают до 300-400°С. Получающийся нитрит отгоняют. Можно также к спиртовому раствору сульфосоли добавить цианистый натрий или калий и по мере отгонки растворителя довести смесь до температуры, необходимой для получения нитрила.
Присоединение сероводорода на четвертой стадии синтеза осуществляют известным способом в среде подходящего растворителя, например пропилового эфира, спирта или легкого бензина, с добавкой 5-10о/о (от веса взятого нитрила) аминового катализатора при интенсивном перемешивании. При этом тиоамиды выпадают в виде желтых кристаллических соединений.
Пример 1. 500 г 2-метилпиридин-М-оксида при перемешивании по каплям вводят в 2500 г хлористого сульфурила так, чтобы температура Среды не превышала 40-45 0. Непрореагировавший хлористый сульфурил отгоняют при 70-90°С под вакуумом водоструйного насоса. Густой остаток при перемешивании выливают на лед и добавляют едкий натр до щелочной реакции. Щелочной раствор перегоняют с водяным паром, отгоняющуюся азеотропную смесь экстрагируют эфиром, после отгонки которого в вакууме получают 230-250 г (40-43о/о от теоретического количества) 2-метил-4-хлорпиридина с т. кип. 60-63°С при остаточном давлении 18 мм рт. ст.
220 г полученного продукта смешивают с раствором 400-500 г пиросульфита натрия в 1 л воды и нагревают 24 час с обратным холодильником. Прозрачный раствор подщелачивают и экстрагируют эфиром, после отгонки которого получают 10 г исходного 2-метил-4-хлорпиридина. Водный раствор упаривают досуха и дважды экстрагируют метанолом. После фильтрования горячего раствора метанол отгоняют и получают 315 г (98,5о/о от теоретического количества) 2-метилпиридин-4-сульфокислого натрия.
75 г полученной соли в железном сосуде с наклонным холодильником и мешалкой смещивают с 40 г цианистого натрия или калия и нагревают под вакуумом водоструйного насоса. При достижении температуры 300°С образующийся нитрил начинает отгоняться и кристаллизуется в приемнике. После дополнительной вакуумной перегонки получают 35,6 г (780/0 от теоретического количества) нитрила 2-метилизоникотиновок кислоты с т. пл. 42°С.
62,5 г полученного нитрила, 150 мл этанола .и 15 мл триэтаноламина при охлаждении до -10°С и перемешивании насыщают сероводородом. Выпадающую желтую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 75 г (ЭЗод, от теоретического количества) амида 2-метилтиоизоникотиновой кислоты с т. пл. 190-191°С.
Пример 2. В условиях, аналогичных описанным в примере 1, из 500 г 2-этилпиридинN-оксида и 2500 г хлористого сульфурила получают 276-300 г (48-52(/о от теоретического количества) 2-этил-4-хлорпиридина с т. кип. 70-73°С при остаточном давлении
13 мм рт. ст. Из остатка после перегонки с водяным паром можно выделить 130-175 г исходного N-оксида.
300 г полученного 2-этил-4-хлорпиридина разбавляют 2-2,5-молярным количеством
ЗОо/о-ного раствора соды и -в образовавшуюся смесь пропускают сернистый газ до кислой реакции. После 24-часового кипячения с обратным холодильником раствор подщелачивают 50| /о-ным едким натром и отгоняют около 20 г непрореагисовавщего 2-этил-4-хлорпиридина. Остаток упаривают досуха, два - три раза экстрагируют горячим метанолом и после отгонки последнего в вакууме получают 380-400 г (85-90о/о от теоретического количества) 2-этилпиридин-4-сульфокислого натрия.
Из 95 г полученной соли и 60 г цианистого натрия или калия в условиях, аналогичных описанным в примере 1, получают 48-51 г
(80-850/0 от теоретического количества) цитрила 2-этилизоникотиновой кислоты с т. кип.
97-100°С нри остаточном давлении 13 мм
рт. ст.
90 г полученного нитрила смешивают со
150 мл пропилового эфира и 8 мл ди-я-бутиламина и при перемещивании и температуре пропускают сероводород. Выпадает 86 г (770/0 от теоретического количества) амида 2-этилтиоизоникотиновой кислоты с т. пл.
162°С. Вторичной обработкой маточного раствора сероводородом можно получить еще 13-16 г (12-14о/о от теоретического количества) амида.
Пример 3. В условиях, аналогичных описанным в примере 1, из 650 г 2-(2-этил)-д-бутилпиридина-М-оксид и 2 л хлористого сульфурила получают 270-310 г (37-43о/о от теоретического количества) 2-(2-этил)-д-бутил-4-хлорпиридина с т. кип. 114-117°С при остаточном давлении 12 мм рт. ст.
Из 250 г полученного продукта после 50часового кипячения с обратным холодильником с раствором 240 г пиросульфита натрия
в 0,5 л воды обработкой, аналогичной приведенной в примере 1, получают 2-(2-этил)г-бутилпиридинсульфокислый натрий с выходом 70-750/0 от теоретического количества, а из полученной соли нагреванием со 150 г цианистого натрия до температуры около 400°С получают 130-140 г (73-79о/о от теоретического количества) 2-(2-этил)-п-бутил-4-цианопиридина с т. кип. 115-117°С при остаточном давлении 3 мм рт. ст. 5 400 мл бензина, добавляют 10 мл ди-п-бутиламина и при охлаждении до 0°С пропускают сероводород. Выпадает 72 г амида 2-(-2этил)-я-бутилтиоизоникотиновой кислоты с т. пл. ИЗ-114°С. Вторичной обработкой ма-5 точного раствора сероводородом можно получить еще 35-37 г амида, так что общий его выход составит 76-77о/о от теоретического количества. Предлагаемый способ позволяет сравнительно просто и с удовлетворительным выходом получать амиды 2-алкилтиоизоникотиноБОЙ кислоты. 10 6 Предмет изобретения Способ получения амидов 2-алкилтиоизоникотиновой кислоты, отличающийся тем, что 2-алкилпиридин-Ы-оксиды обрабатывают при температуре 20-70°С избытком хлористого сульфурила с дальнейщим переходом от 2-алкил-4-хлорпиридинов к Na соли 2-алкилпиридин-4-сульфокислоты действием бисульфита натрия или соединениями, образующими в водных растворах кислые соли сернистой кислоты, и последующим получением амидов 2-алкилтиоизоникотиновой кислоты известными приемами.
