1
Изобретение относится к способу получения новых проивБодных бензодиазелина, обладающих ценным.и фармакологическими свойствами.
Основанный на известной реа,кци-и предлагаемый способ лолучепия 3-ал Кил-7-фенилпиримидо - 1,2-а 1,4 -тбензодиа;зепинов-1- 5Н общей формулы
СНгКе
где RI - водород или Ci-Сз-алкил;
R2, Rs, R4 и Rs - водород, галоид, NO2, CN, СРз, сульфа,м1идо, NHa, алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, .алкилсульфонил, .ал- 25 каноиламино- или диалкиламиногруппа, у которых алифатический радикал содержит 1-3 атома углерода;,,
Re - водород, Ci-Сз-алкил, фенил или бензил, заключается в том, что производное 30
2-амИ,но-5-фенил-ЗН- 1,4 -бе зод:иа1зепина об,щей формулы
К
10
где RI, Rz, R3, R4 и Rs имеют значения, приведенные выше, обрабатывают о«сэта«оном общей формулы
15
О
020
N.
Вб-сн-
где Rs - как укааано выше, полученное промежуточное М-ацетоацетилпроизводное нарревают в среде высокакипящего углеводородного растворителя и выделяют целевой .продукт Известными приемами.
Примером нйвшвх а л кило в могут служить метил, этил, лрапил и изотропил.
Алифатический .радикал ал1КО;к си-, алкилТИО-, алкилсульфонил-, алкилсульфинил- и диалкиламийогрулшы Представляет собой С -Сз-ал%ил, значения которого указа«ы .вы:ше.
Из ал.каноиламиногрупп могут быть названы ф0|р.ма|М:ИДОгруппа - N:H-СОН, ацетамидо- и прапИОНаМИДОГруппы.
Из галоидов могут быть использованы фтор, хлор, бром и йод.
Исходные производ1ные 2:ам1Иио-5-фен.илЗН-,4-бензодиазвпина могут быть получены ,при обработке 1,3-диГидро-5-фенил-2Н- ;1,4 :бензодиазеПИНтионов-2 метанольным раствоipOM аммиака.
Из растворителей, в .которых /проводят реакцию, мож«о применять тетрагидрофуран, ацетон, диэтиловый, дипролиловый и дибутиловый эфир, ди,клогекса.н, лентан, гексан, гептан и их смеси.
Реакцию проводят при О-50° С, предпо-чтительно при 10-30°С, в среде тетрагидрофурана.
Исходные бензодиа.зепины и дикетены применяют в зквимоляр.ных количестйЗх или берут 200%-ный избыто1к декетена от стехиометрии.
Врем-я реакцЕи 4-72 час при комнатной тем:пературе. По окончании реакции (тонкослойная хроматография па. силикагеле, элюент метаиол-толуол, 1 : 9) извлекают полученное промежуточиое М-ацетоацетилороизводное обычными способами, например концентрированием раствара, очищают, .натример, кристаллизацией, хроматографией, экстракцией или другими известными способами и нагревают, лолучая З-алкил-7-фенилпиримидо- 1,2-а 1,4 -бензодиазвп.И1Нон .
Нагревание проводят в расплаве или кипятят в высокакипящем углеводородном растеоргтеле в течение 1-24 час.
В качестве углеводородного растворителя пр.именяют толуол, ксилол, э.тилбензол.
Целевой продукт извлекают обычными способами, например ковцентрираванием раствора и хроматографией, и перекристаллизо вывают из скеллисольва, гептана, циклогек.сана, этилацетата и их смесей.
Пример 1. 9-Хл,ор-3-1метил-7-фенилпи,римидо- 1,2-а il,4 -бензодиазбпиноН-1 .
Растаор 1,35 г (5,0 ммоль) 2-ами«о-7-хлор5-фенил-3:Н- 1,4 -беНзо.диазе1пиНа ;И 0,5 г (6,0 ммоль шерегнанного декетена в 25 мл тетрагидрофурала перемешивают 4 час при 23- 25° С, добавляют 300 мг дикетена и выдерживают 2 дня три 9-ЬО°С.
.Раствор /концентр.ируют досуха и перекристалли здаывают из этилацетата. Получают 1,15 г (65%) промежуточйото Ы-ацетоацетил1П роизв6дного, т. пл. 150° С (ра1зл.).
Найдено, %: С 64,23; И 4,47; С1 10,48; N ;2,21.
.бОНзОг. .
Вычислено, %: С 64,50; Н 4,56; CI 10,02; N 11,88.
Раствор 1,5 г полученного N-ацетоацетилпронзводного в 75 мл толуОла кипятят .2,5 час с обратным холодильником, перемешивают в течение ночи при 22-25° С, кристаллизующийся .осадок отфильтровывают и получают 600. жг исходного 2-а.мйнЬ-7-хлор-5фе«ил-ЗН- 1,4 -бензодиазепина. Р1з маточника после перекристаллизации из этилацет1ата выделяют 310 мг 9-хлор-Зметил- 7- фениллиримидо- 1,2-0 1,4 -бецзодиазепийоиа-1 .
После перекристаллизации из смеси этилацетат-акеллисольв В получают 175 мг аналитически чистого вещества, т. пл. 193-194°С.
Найдено, %: С 67,21; Н 4,64; С1 10,20; N 9,82.
CisHnClNsO.
Вычислено, %: С 67,96; Н 4,20; С1 10,56; N 12,51.
УФ-спектр, я„зкс («): 27 (41800); 253 (плато, 12300); 293 (плато, 10000).
Пример 2. 9-Хлор-3-метил-7-(о-хлорфенил) - пиримидо- 1,2-а 1,4- -бензодиазепиион-1- 5Н.
608 мг (2 ммоль 2-амино-7-хлор-5-(о-хлорфенил)-ЗН-,4 -бензодиа1зепи,на в 20 мл тетрагидрофурана обрабатывают 840 мг (10 ммоль дикетена, наблюдая растворение твердого вещества через - 30 мин, выдерживают 90 мин, оста:вляют в холодильнике на .ночь, .концентрируют досуха, обрабатывают этил-ацетатом, осветляют и конце.нтрируют .до сиропообразного состояиия.
Раствор 420 мг прОчмежуточного N-ацетоацетил.пройзвоДного кииятят 160 мин с обратны.м холодильником в 20 мл толуола, оставляют на ночь при 22-24° С, затем нагревают 3,5 час с обратным холодильником.
Смесь концентрируют досуха и выделяют небольшое количество 2-амино-7-хлор-5-(о.хлорфенИл),4 -бензоа1|иазепина после (перекристаллиэа.ции ив толуола.
Фильтрат концентрируют и получают
340 мг бурого си|ропа, который хроматографируют на 50 г силикагеля, элюируя смесью
этилацетат-океллисольв В (1:1) и собирая
фракции 1ПО 10 мл.
Фра1шции 48-53 соединяют и перекристаллизовывают .из этилацетата. Получают 85 мг аналитичесии чистого продукта, т. пл. 198-200° С.
Найдено, %: С 61,57; Н 3,72; С1 18,92; N 10,90.
CigHisCbNgO.
Вычислено, %: С 61,62; Н 3,54; С1 19,15;
N 11,35.
Прим ер 3. 9-Нитро-3-метил-7-фе«илпиримидо- 1,2-а 1,4 -бензодиазепинон-1- 5Н получают аналогично п.римеру 1 из 2-амино-7нитро-5-феиил-ЗН- 1,4 бвнзодиазепина и декетеяа в тетрагидрофураяе. Т. пл. 232,5-234° С.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ З-ОКСИ-З-МЕТИЛ-7- АМИНОЦЕФАЛОСПОРИНОВ | 1973 |
|
SU361571A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3-ДИГИДРО-5Н- ИМИДАЗО-[2,1-а]-ИЗОИНДОЛА | 1971 |
|
SU294333A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗН—1,4-БЕНЗОД^ИАЗЕПИНА | 1972 |
|
SU324744A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМЕРМИЦИНОВ | 1972 |
|
SU342339A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА ДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРИНА | 1972 |
|
SU352464A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ3- | 1972 |
|
SU340173A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА | 1973 |
|
SU378014A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Ф, | 1971 |
|
SU307562A1 |
ВСЕСОЮЗНАЯ IПАТЕНТНО'ТЕХВНЧЕОВай БИБЛИОТЕКА | 1972 |
|
SU332615A1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ | 1971 |
|
SU307568A1 |
Авторы
Даты
1973-01-01—Публикация