СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВдяс-1,2-эпоксипропилФосФОновой кислотыили ЕЕ СОЛЕЙ Советский патент 1971 года по МПК C07F9/38 

Изобретение относится к области получения оптически активных соединений - к способу получения энантиомеров г{«с-1,2-эпоксипронилфосфоновой кислоты или ее солей.

Левовращающие (-)-эпаитиомеры цис-1,2эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей с металлами и аминами представляют собой ценные антибиотики, активные против различных патогенных бактерий, и могут быть использованы в качестве антисептических и лечебных средств.

Правовращающие (-|-)-энантиомеры могут быть превращены в рацематы 1{ас-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей, которые также обладают антибактериальными свойствами.

Предлагаемый способ основан на известном методе получения оптически активных соединений путем образования диастереомеров или введения оптически активных групп в исходные соединения.

По предлагаемому способу оптически активные производные ,2-пропенилфосфоновой кислоты, которые представляют собой либо энантиомеры соединений общей формулы

.у

/ ,

где У и Z - различные заместители,

У-OR, SR, SR,, NRR, или галоид, Z -OR, SR, NRR, или галоид, R н R - замещенный или незамещенный

углеводородный радикал, RI - водород или замещенный или незамещенный углеводородный радикал,

или диастереомеры этих соединений с оптически активными аминами, кислотами или эфирами кислот, либо соединения общей формулы

II CH,CH-CHP(OR),,

I В

где В - оптически активная группа, R - замещенный или незамещенный углеводородный радикал,

подвергают взаимодействию с эпоксидирующими реагентами, такими как перекись водорода в присутствии катализаторов, например вольфрамата натрия, органические гидроперекиси, надкислоты.

Образующиеся после эпоксидирования оптически активные производные цис-1,2-эиоксипропилфосфоповой кислоты далее известиыми приемами переводят в энантиомеры 1{ис-1-2-а1 оксипр011илфосфо1Ювой кислоты или ее солей с металлами и аминами.

Пример 1.

Дих лор ангидрид цис-пропенилфосфоновой кислоты. Раствор 122 е (1 моль) г ыс-иропепилфосфоиовой кислоты в 400 мл тетрагидрофурапа ири температуре минус 5°С добавляют каплями в сусиоизию из 437 г (2,1 моль) иятихлористого фосфора в 400 мл четыреххлористого углерода. После окоичаиия добавления этого раствора иолученную смесь перемешивают ири иулевой температуре в течеиие 1 час, а затем фильтруют для удаления иепрореагировавшего иятихлористого фосфора. Затем растворитель удаляют при поиижеином давлении, а остаток перегоняют иод вакуумом с иолучеиием дихлорангидрида г ас-ироиенилфосфоновой кислоты.

Получение оензилового эфира хлорангидрида цис-пропенилфосфоновой кислоты. В раствор 1,6 г (0,01моль) дихлораигидрида цис-проиеиилфосфоновой кислоты в 50 мл беизола добавляют смесь состоящую из 1,1 г (0,01 моль) беизонлового спирта и 1,0 г (0,01 моль) триэтиламииа. После перемешивания Б течеппе 2 час ири комиатиой температуре осажденный хлористоводородиый триэтнламин удаляют фильтрованием, фильтрат вынаривают с иолучением беизилового эфира 1(ис-ироиеиплфосфоновой кислоты в виде сиропа.

О-Бензил-О-2 - аминоэтил - цис - пропенилфосфоновая кислота. Охлажденный до О раствор 115,5 г (0,5 люль) беизилового эфира хлорангидрида 1{«с-проиенилфосфоповой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана смешивают с 39,6 г (0,5 моль пиридина с носледующей добавкой 49 г (0,5 моль) твердого хлористоводородиого этаиоламина. В течсиие 2 час смесь перемешивают при комиатной температуре. По истечении этого периода в реакцпоппую смесь добавляют лед и 100 мл десятинроцевтлого раствора двууглекислого натрия, затем тфодукт экстрагируют этиловым эфиром. Этот „эфирный раствор 0-беизил-О-2-аминоэтнл-1{ыспропеиилфосфоиовой кислоты используют непосредственно иа следуюпхей стадии процесса.

Получение соли ()-10-сульфокамфорной кислоты и 0-6ензил-0-2-аминоэтил-цис пропенилфосфоната, разделение диастереомеров и получение энантиомеров 0-6ензил-0-2-аминоэтил-цис - пропенилфосфоновой кислоты. Эфирный раствор О-беизил-О-2-амииоэтил.ц«с-ироиснилфосфоиовой кислоты обрабатывают раствором в этиловом сиирте (-|-)-10.сульфокамфориой кислоты, осаждеииые диастереомеры подвергают фракпиоииой кристаллизации из этилового эфира для иолуче.ния каждого диастереомсра в отдельиости. Любой оптически чистый энантномер получа.ют ИЗ- соли иутсм пропускания ледяиого эта.полового раствора соли через колоппу с попо.обменной смолой в ГГ-формс (1R-120) с выходом спиртовых растворов, содержащих раздельные правовращающпе и левовращающпе формы О-беизил-О-амппоэтил-ц«с-гфопенилфосфопаюв. Оптическая активность этих соедипени

обусловлена асимметричным атомом фосфора.

Процессы, изложсииые в этом иримере, могут быть осуществлеиы с примепеиием других о ггическп активных кислот, иапрпмер

(+)-виииой кислоты, (-)-виииой кислоты, ( + )-мипдальиой кислоты, (-)-миидальной кислоты и других, вместо оитически активиой 10-сульфокамфорной кислоты для разделения энантиомеров 0-бензил-0-аминоэтил-1}ыс - ироиенилфосфоновой кислоты. П р и м ер 2.

Правовращающие и левовращающие энантиомеры 0-бензил-0-2-аминоэтил-цис-1,2-эпоксипропилфосфонатов. Любой из сниртовых

растворов энантиомеров О-бспзнл-О-2-аминоэтил-цпс-пропенилфосфоповой кислоты (в количестве 0,1 моль), прпготовлепиый согласно примеру 1, иейтралнзу от разбавлеппым раствором соляной кпслоты до получепия зиачсиия рП, равпого 5. В этот раствор добавляют 3,3 г (0,01 моль) вольфрамовокислого натрия, а затем 15 мл 30%-ной перекиси водорода. Полученный раствор нагревают до 50°С в течсиие 1 час, поддерживая зиачеиие рП 5.

После охлаждения избыточную нерекись разрушают добавкой Ш%-ного раствора бнсульфита натрия, реакциоииую смесь выпаривают иод вакуумом досуха. Высушенный продукт каждой реакции извлекают этаиолом для нолучения отдельных этаноловых растворов, содержащих соответственно иравовращаюшую и левовращающую форму О-бепзил-О-2-амииоэтил-1{Ыб-1,2-эиоксиироиилфосфоиатов. После этого названные растворы вынаривают при

поиижеииом давлепии и иолучеипые твердые вещества растворяют отдельно в воде для образовання водных растворов правовращающей формы.

Правовращающая и левовращающая форма

бензилового эфира цис-1,2-эпоксипропилфосфонозой кислоты, соль с этаноламином. Любой водный раствор, иолученный как описаио выше, оптически активиых изомеров 2-аминоэтилбеизил-г{«с-1,2 - эноксииронилфосфонатов,

обрабатывают в течение короткого иромежутка времени 10%-ным раствором КПСОз (в количестве 0,12 моль). После выпариваиия воды нрн комнатной температуре нз двух растворов нолучеииые твердые остатки растворяют отдельио в 100 мл этанола для образования растворов, содержаигих правовращающую и левовращающую формы бензнлового эфира ,2-эиоксипропилфосфоновой кислоты в виде соли с этаноламином.

Получение (+) (-) форм цис-1,2-эпоксипропилфосфонозой кислоты, соли с этаноламином. Любой из вышеназванных спиртовых растворов гидрогенизируют при комиатиой температуре в прпсутствии 1 г катализатора,

угле. После ппопускания необходимого количества водорода катализатор отсЬильтровывагот и растворитель удяляют с выходом соответствующих оптически активиых этаиоламииовых солей ( + )-г(/;с-1-2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и (-)-г{г;с-Ь2-эпоксппропилфосфоиовой кислоты.

Пример 3.

Циастереомеры бензил (L-2-карбобензоксиамино-2-этоксикарбонил)-этил - цис-пропенилс1юсфоновой кислоты. 0,5 моль этилового эфира N-беизилоксикарбонил - L - а-амии-В-оксиироппоиовой кислоты. СУХОЙ пипидитт (100 мл) и 116 г (0,5 моль хлорангидрид О-бензил-1{мспропеиилфосфоиовой кислоты смешивают вместе и в течеипе 12 час выдерживают при иулевой температуре. По истечении этого периода смесь разбавляют хлороформом (500 мл и иромывают разбавлеииой соляной кислотой (2x100 мл и водою (2X100 мл. При выпаривании хлороформа получают смесь диастереомеров, котопые можио разделить фракинониой кристаллизацией из этнлаиетатгексана.

Пол1/чение диастепеомеров бензил-(Ь-2-карбсбензоксиа.што - 2 - этоксикарбонил) - этилuiic-1,2 - эпоксипропилфосфоновой кислоты. Каждый из вышеназвартиых диастереомеров эпоксидируют по способу, описанному в прнмепе 2, с получением эпоксндов. которые растворяют отдельно в изоиропиловом спирте. Каждый из этих растворов в изопроииловом спирте содержит преимуществепно один диастереомер. Этот диастереомер выделяют фильтрацией и высушивают.

Получение Г+) и (- -ц11С-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, соли с этиловым эфиpoM-a.-aMUH-fj-OKCunponuoHoeou кислоты. Этаиоловый раствор любого из диастереомеров (0.1 моль гидрируют при комнатной температуре в присутствии 1 г катализатора, состояHiero нз 5% палладия на древесном угле, до тех пор, пока ие прекратится юглошение водорода. После этого катализатор удаляют, добавляют 10 мл 10%-него КНСО.з раствора н полученную смесь перемешивают ири комнатной температуре в течение примерно 1 час. Затем рП смесн доводят до значения 5 и перегонкой удаляют растворитель. Каждый из двух остатков растирают с этанолом до образоваиня растворов (-(-) н (- -цис-,2эпоксннропнлфосфоновой кнслоты в внде солей с этнловым эфиром а-амин-р-оксннроиноновой кислоты. Если желательно, то можно полученные такнм образом растворы выпарить иод вакуумом для получения продуктов в твердом состоянии.

Описанный выше нроцесс можно осуш;ествпть также без разделения диастереомеров путем реакцнп смесн диастереомеров с эпоксиднрующнм реагентом для получения смесн эпоксидных диастереомеров, которая содержит преимуш.ествеинс; один из этих диастереомеров.

Пример 4.

БвнзпловыП ЭЬип 0-(2-тетпаг лс 1Юпипанп.лпкса - кар-он 1л1мет1.1 - иис - пгюпенил(1юс(ЬоНОвОй 1.СЛОТЫ. в РПСТВОП 1 16 (05 ..

хлоплнгидппда 0-бецзнл-.. Г-гропеиилфосЛоновой кнслоты. тппготовлениого как описано в прпмере 1. в 500 .мл бочзолп добавляют 05 .1/о.7.) тетрагпдропппаинлопого эфппп оксг.уксусной кислоты п 0.6 .1. тпиэтилa fи гa. Получепплю нлгпевают с обпаттытм холoдилыии o т до оьоичанпя вы .е.теиия хлорттстоводородиого трпэтилалтннп. затем охлаждают. ФИЛЬТРУЮТ и упаривают с получетшем бензил 0- (2-тетраг11Дропилап11локси)-карбопил метнл - иис - нпопепил-фосфоиатов в виде сиропа.

Полцчение .ювого -фара 0-карбокси:.етил-и,11С-ппопсни.пЬосфонпв01 кис.,юты. Раствор (0.1 .--Юль} бепзплового эФипа О-(2-тетрагндронирапилокси) -карбоиил1-л етил - tatcпропенилс11осфоиовой кислоты 10 .мл диоксапа обрабатывают ппн комиатиой температуре 1 н. соляной кислотой, по стечении 2 час добавляют воду н эАиром извлекают бензнлкапбоксиметил-г/г/г-ппопеннлфосфонат.

Дuacтepeo. (- -фенег1 ла.м.г,ониевой сот бенз1.1карбокс11.-;ет11л - иис - л.ропенилЛосфоната и (+1 и (- -энантио.меры бензилкарбокси.четил-11ис- юг1рнилфог()онатов. В эфирный пастпор бензил к п.рбоксиметнл- /с-нроиекилфосфопата добавляют 12.1 s (0,1 моль (--|-)-феистпламипа в эфипиолг растворе. Полученный кппсталлический п одукт разделяют для нолучент1я двлх дпаетереомеров путем фракционной кристаллизации из этанолэтилового Полутеигн те диастсреомеры раство 1яют раздельно в 100 . этанола, и ИОЛУчеииые раствор. пгюнлткают через поннообмепиую смолу в (1юрме для образования растворов (-- н (-)-фop бензнлового эфира 0-карбоксиметил-//г/с-иро еннлфосфоновой кислоты.

Получение Л4-) и (- -бензилкирбокси..: етил-iitic-l.2-эпокс11прО1П1лфосфонатов. По способу, описаиномх в иримсрС 2. раздельно эпоксидируют этаиоловые растворы (-г) и (-)-форм двух пзо лериых фосфонатов, приготовлеииых как описано выше.

Полученные продукты реакции, представляющие смесь с ппеимушествепным содержанием одного дпастереомера и пеболыиого количества второго диастереомера. растворяют 3 изопропиловом спирте.

Из этих растворов кристаллизацией из изоиропилового спирта выделяют соответетвенно ( + ) н (-)-формы беизплкарбоксиметил-г ггс1.2-эпокснпропплфосфопатов.

Получение (-- и (- -цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, в 100 .мл спиртового раствора оптнческп активного эиоксида (0,1 моль, нолученного как описано вьшхе, по канлям добавляют 100 .i..7 1 н. гидроокиси натрия в таком количестве, чтобы значение рЫ было всегда ниже 8-9. После перемешивания в течение 1 час добавляют 1 г катализатора в виде палладия на древесном угле, а раствор гидрируют при комнатной температуре. После окончания гидролиза катализатор удаляют и полученный раствор пропускают через ионнообмеиную смолу в Н -форме. В каждый полученный элюат добавляют 0,1 моль бензнламина и из концентрированного раствора кристаллизуют чистую оптически активную эпоксидную соль. Процессы настоящего примера могут быть осуществлены с прнмененнем другн.х оптически активны.х оснований вместо использованного в даииом иримере (4-)-фепетиламина. Пример 5. Диастереомеры 0-бензил-цис-пропенилтиофосфоновой кислоты. Раствор 23,1 г (Q,l моль) хлорангидрид 0-бензил-цис-иропенилфосфоновой кислоты в 100 мл бензола обрабатывают газообразпым сероводородом и добавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. Хлористоводородный амии отфильтровывают и остаток выпаривают до образования сироиа. Сырой продукт добавляют в горячий раствор, содержащий 500 мл ацетона и 32,4 г (0,1 моль} хинина. После охлаждения добавляют эфир и выделяют кристаллическую соль. Эта фракционная кристаллизация позволяет выделить из ацетона две диастереомерных соли с хинином. Каждый диастереомер можно превратить в оптически активную свободную тиофосфоновую кислоту следующим образом. Горячий метаноловый раствор хининовой соли делают щелочным с иомощью гидроокиси натрия, а затем разбавляют его водой. Этот раствор отцеживают от осаждеиного хинииа, экстрагируют хлороформом и обрабатывают концентрироваиной соляной кнслотой. Эфиром извлекают тнофосфоновую кислоту и из эфирных экстрактов выпаривают два антипода, иолучаемые в твердом состоянии. Получение (+) и (-)-0-бензил-цис-,2эпоксипропилтиофосфоновой кислоты. Каждый из антиподов бензил-цыс-нропеннлтиофосфоновой кислоты, приготовленных согласно выщеопнсанному способу, эпоксидируют в отдельности по способу примера 2. Каждый из нолученных продуктов реакцни содержит преимуществеино один диастереомер вместе с небольшим количеством второго диастереомера. В дальнейшем продукты очищаются нутем кристаллизации в этанолэтиловом эфире до выхода чистых антиподов, а имеино (+) и (-)-0-бензил-г4«с-1,2-эиоксипропилтиофосфоновой кислоты, Получение () и (-)-хлорангидрида (+)... 0-бензил - цис -1,2 - эпоксипропилфосфоновой кислоты. Любую из (-}-) или (-)-тиофосфоновых кислот (0,1 моль) добавляют в метаноловый раствор 0,1 моль натрия н смесь выпаривают до образования сухого вещества. Полученную таким образом твердую натриевую соль добавляют в гексановый раствор фосгеиа минус 60°С). Смесь размещивают нри этой температуре в течение 2 час, а затем нагревают до комнатной температуры. Фильтрацией выделяют осажденные органические соли, а иолученные растворы выпаривают досуха, получая соответственно (-Ц) и (-)-формы хлорангидрида О-бензил-1{ис-1,2-эноксипропнлфосфоновой кислоты. Получение бензиламмониевой соли () и (-)-цис - 1,2 - эпоксипропилфосфоновой кислоты. В раздельные диоксановые растворы (-(-) и (-) полученных хлорангидридов (0,1 моль) добавляют 10%-ный раствор бикарбоната натрия в количестве до значения рН около 8. Через 1 час значение рН доводят до 7, добавляют 1 г катализатора в виде палладия на древесном угле и смесь гидрируют при комнатной температуре. После расходования требуемого объема водорода катализатор удаляют, добавляют хлористоводородный бензиламин (0,1 моль и иолученные растворы выпаривают. Остаток в виде сиропа растворяют в 95%-ном этаноле, фильтруют и производят кристаллизацию с выходом соответствующих оптически активных эпоксидов в виде бесцветных кристаллов, а именно (+) и (-)-г4ис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты в виде соли с бензиламином. Пример 6. Дифениловый эфир пропенилфосфоновой КИСЛОТЫ. 41,2 г дициклогексилкарбодиимида добавляют в раствор, состоящий из 200 мл хлористого метилена, 11,9 г нропенилфосфоновой кислоты и 18,8 г фенола; в течение 2 час иеремещивают смесь при комнатной температуре. После прекращения осаждения дициклогексил мочевину отфильтровывают, фильтрат выпаривают до сухого состояния с получеиием дифенилового эфнра нропенилфосфоновой кислоты. Получение дифенилового эфира 3-бромпропенилфосфоновой кислоты. Раствор, содержащий 26,6 г дифенилового эфира проиенилфосфоновой кислоты, 18 г имида Л-бромянтарной кислоты и 500 мл четыреххлористого углерода, подвергают нагреванию с обратным холодильииком при облучении ультрафиолетовым светом в течение 15 мин. Затем смесь охлаждают, отфильтровывают имид янтарной кислоты, а полученный фильтрат выпаривают до сухого состояиия ири пониженном давлении с выходом дифеиилового эфира 3-бомироненилфосфоновой кислоты. Получение этилового эфира (дифенокcuфocфoнuл)-aллuл -N - ацетил - L - (З-гао-ааминопропионовой кислоты. В течение 5 час нагревают с обратным холодильником смесь, которая состоит из 34,6 г дифенилового эфира 3-бром-пропенилфосфоновой кислоты (0,1 моль), 31 г натриевой соли L-N-ацетилэтил-р-тио-а-амииопропионовой кислоты и 250 мл этанола. Пеоргаиические соли удаляют фил1зтрацией; для следующей стадии процесса иепосредсодержащий этиловый эфир (дифеиоксифосфонил)-аллил -Ы - ацетил - L - р - тио-аамииопропионовой кислоты.

Получение дифенилового эфира цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. В сииртовый раствор этилового эфира 5- 3-дифеноксифосфонил)-аллил -М-ацетил - L-p-тио - а-аминопроиионовой кислоты добавляют 3,3 г вольфрамовокислого натрия и 30%-ную перекись водорода (0,15 моль); смесь нагревают в течение 1 час ири 50°С. После этого избыточную перекись разрушают добавлением 10%-ного раствора бисульфита натрия, после чего добавляют 50 г свежеприготовленного никеля Ренея, а смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. После этого смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Из остатка спиртом извлекают оптически активный дифениловый эфир цис-1,2-эиоксипропилфосфоновой кислоты.

Если в этом процессе вместо формы L применить натриевую соль D-N-ацетилэтилР-тио-а-аминопропионовой кислоты, то можно получить другую оптически активную форму дифенилового эфира 1{ис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

в 100 мл метилового спирта растворяют (+) или (-)-изомер (0,05 моль) дифенилового эфира г{«с-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, затем добавляют бензиламин (0,05 моль) и 0,5 г катализатора в виде палладия на древесном угле; смесь гидрируют при комнатной температуре. После этого катализатор удаляют, раствор выпаривают и получают оптически активную ( + ) нлн (-)цис-1,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту.

Пример 7.

Хлорангидрид 0-метил - иис-пропенилфосфоновой кислоты. В раствор, состояодий из 500 мл бензола и 15,9 г (0,1 моль хлорангидрида цыс-пропенилфосфоновой кислоты, приготовленного по способу, описанному в примере 1, добавляют 3,2 г (0,1 моль метилового спирта и 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. После перемешивания в течение 2 час полученной реакционной смеси при комнатной температуре осажденный хлористоводородный триэтиламин отфильтровывают, а полученный фильтрат выпаривают с выходом в виде сиропа хлорангидрида О-метил-г ыспропенилфосфоновой кислоты.

Метиловый эфир 0-(-)-ментил-цис-пропенилфосфоновой кислоты и разделение диастереомеров. В раствор 15,5 г (0,1 моль хлорангидрида О-метил-цг с-пропенилфосфоновой кислоты в 100 мл бензола добавляют смесь, состоящую из 15,6 г (0,1 моль (-)-ментола и 10,1 г (0,1 моль триэтиламина. Полученную смесь подвергают двухчасовому нагреву, охлаждают и осажденный хлористоводородный триэтиламии отфильтровывают, образовавшийся фильтрат вынаривают до сухого состояния при пониженном давлении до получения |.бтилового эфира 0-(-)-ментил- ыс-иропеНИЛФОСФОНОВОЙ кислоты. Полученный таким

10

образом высушенный продукт разделяют путем фракционной кристаллизации с получением (+) и (-)-диастереомериых форм метилового эфира О-(-)-метил-г ис-нропеннлфосфоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов.

Циастерео.меры метилового эфира 0-(-)ментил-цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. нз вышеописанных диастереомеров эпокси.т,ируют отдельно но способу, описанному в примере 2, с получением реакционной смесп, содержащей пренмуществепно один диастереомер н небольшое количество другого диастереомера.

Каждый из полученных днастереомеров

растворяют в нзопропиловом спирте н преобладающую диастереомера выделяют путем кристаллизации из изопропнлового спирта. Чистый днастереомер получается в результате перекристаллизации каждого нз

полученных такнм образом диастереомеров.

Получение триметиламмониевой соли (-) и (-)-цис - 1,2 - эпоксипропилфосфоновой кислоты. Один из днастереомеров (0.1 моль) добавляют в 100 .чл водного раствора 2%-ного

углекислого трнметиламмоиия и полученный раствор заливают в кварцевую колбу. В течение 2 час раствор облучают ультрафнолетовым светом при температуре 25-30°С. После этого каждый из облученных растворов выпарнвают под вакуумом до сухого состояния и нолученный остаток растворяют отдельно в спирте и оставляют для кристаллизацпн. Таким образом иолучают в кристаллическом виде (-4-) и (-)-энантиомеры ,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты в виде трнэтиламмониевой соли.

Приготовленные выщеописанным способом отдельные диастереомеры могут быть нревращены в соответствующне соли кальция ио

следующему процессу.

В течение 30 мин раствор диастереомера (0,1 моль) нагревают с 50 мл трнметилхлорсилана. Полученный в результате реакции продукт выпарпвают под вакуумом до сухого состояния и остаток растворяют в небольшом колнчестве ледяной воды. В этот водный раствор добавляют эквивалентное колнчество свежеосажденно гндроокнси кальция; путем фильтрации выделяют осал денную

кальцневую соль .2-эпокс11проннлфосфоновой кнслоты. Один из диастереомеров дает

в результате (-)-кальцневую соль, а второй

диастереомер дает (+)-кальциевую соль.

Процесс может быть также осуществлен

без разделения днастереомеров. В этом случае смесь днастереомеров реагнрует с эноксидирующим реагентом до образовання смеси эпоксидных днастереомеров, содержащей нреимуп,ественно одну нз днастереомерных

форм, которую можно затем отделить от небольшого количества второго диастереомера П р н с р 8. В колбу e rкocтью 250 .ил, снабженную мешалкой н донолнителыюй воронкой, наливают 125 .л нропнлового снирта

11

этот раствор каплями добавляют (-|-)-фенетиламина до значения рН около 5,7-5,8 (требуется около 14 г).

Полученный раствор нагревают до 55°С и добавляют в него раствор 0,5 г вольфрамовокислого натрия и 0,1 г двунатриевой соли этиленд 1амииа тетрауксусной кислоты в 6 мл воды. Затем медленно в течение 15 мин добавляют 17,5 мл 30%-ного раствора перекиси водорода таким образом, чтобы поддержать температуру в пределах 55 и 60°С. После окончания добавления нерекнсн водорода в течение 1 час неремешивают раствор при температуре 55-60°С. Затем раствор охлаждают до минус 5°С и нрн этой температуре перемешивают в течение 2 час. Образовавшееся твердое вен ество отфильтровывают и промывают 60 мл холодного иропилового спирта. Этот продукт содержит преимущественно (-|-)-фенетиламмониевую соль (-)-иис-1,2эпоксинроннлфосфоповой кислоты с т. пл. 133-135°С.

В дальнейшем этот продукт очищают путем растворения его в смеси 40 мл изопропилового спирта и 10 мл воды при температуре 75°С, после чего раствор медленно охлаждают приблизительно до нулевой темнературы. Твердый продукт выделяют фнльтрацией, промывают холодным изопропиловым спиртом с образованием в основном чистой (-|-)-фенетиламмониевой соли {-)-г{г/с-1,2-эпоксипроиилфосфоновой кислоты с т. нл. 135-136°С.

Пример 9.

Получение () и (-)-О-бензилового эфира хлорангидрида цис-пропенилфосфоновой кислоты. 2,3 г натрия добавляют в раствор, содержащий 100 мл метилового спирта и 0,1 моль (+)-О-бензил-г{нс-ироиенилтиофосфоновой кислоты (приготовленной по снособу, описанному в примере 5); полученный раствор выпаривают до сухого состояния.

Твердую натриевую соль (-|-)-О-бензил-г{иснропенилтиофосфоновой кислоты, нолученную такил образом, добавляют в раствор 15 г фосгена в 100 М./1 гексана при пониженной температуре (от минус 40 до минус 60°С), после чего смесь неремешнвают при этой темнературе в теченне 2 час п затем нагревают до комнатной температуры. Осажденные неорганические соли удаляют фильтрованием, а раствор выпаривают до сухого состояния с выходом (+)-хлорангидрида О-бепзил-мггс-проиенилфосфоновой кислоты.

Получение f-j-J и (-)-О-бензил-О-цианомегил-цис-пропенилфосфоновой кислоты. В 100 мл бензола растворяют 23,1 г любого из (-)-) и (-)-энантиомеров хлорангидрида 0-бензил-г{нс-пропеннлфосфоновой кислоты, а затем в каждый из подобных растворов добавляют 5,8 г цианметилового спирта и 10,1 г триэтиламина. После 2 час каждую из реакпионных смесей фильтруют и выпаривают с иолученнем соответственно (-|-) и (-)-форм бензилцианометпл- ыс-иропсиилфосфонатоБ р .виде сиропа,

12

Получение (+) и (-)-бензилкарбамилметил-цис-},2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. Двууглекислый натрий в количестве 5 г добавляют в раствор, состоявший из 200 мл метилового и любого из (-}-) и (-)-бензил цпанометил-цыс-ироиени л фосфонатов (в количестве 25,4 г). После этого в каждый полученный раствор добавляют при перемещиваннн 0,1 моль 50%-ной нерекиси водорода.

Перемешиваиие при комнатной температуре продолжается один деиь, затем смесь фильтруют. Образовавшиеся фильтраты выиаривают до сухого состояиия с выходом (+) и (-)беизилкарбамилметил- «с-1,2 - эиоксиироиилфосфонатов.

Получение (-|-) и (-)-цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. В сниртовые растворы (по 100 мл каждого из (-{-) и (-)-бензилкарбамилметил - цис-1,2 - эпоксиироиилфосфонатов (в количестве 0,1 моль канлями добавляют 100 мл 1 н. гидроокиси натрия с такой скоростью, чтобы значение рП было ниже 8-9. После часового перемешивания в каждый из этих растворов добавляют 1 г катализатора в виде палладия на древесном угле и гидрируют при комнатной температуре. После окончания гидрирования катализатор удаляют и иолучеиные растворы пропускают через катионнообменную смолу в

Н -форме. Элюаты добавляют в водный раствор (50 мл), содержащий 10,7 г бензиламина. Из образовавшегося раствора соответственно получают бензиламмонпевые соли (-|-) и (-) - цис - 1,2-эпоксииропилфосфоновой кислоты.

Предмет пзобретени я

1. Снособ получения энантиомеров цнс-1,2эпоксипроиилфосфоиовой кислоты или ее солей, отличающийся тем, что оптически активные иропзводпые цг;б-1,2-пропенплфосфоновой кислоты подвергают взаимодействию с эпоксидирующими реагептами, иапример перекисью водорода, иадкислотами, и образующиеся оитически активные нроизводные 1{ас-1,2-эпоксинронилфосфоновой кислоты известиыми приемами переводят в энантиомеры цис-,2эпоксиироиилфосфоновой кислоты или ее солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве оптически активных ироизводных ««с-1,2-нроненилфосфоновой кислоты используют эпаитпомер соединений оби1ей формулы

II /У СНзСН СПР( ,

где Y и Z - различные заместители,

Y -OR, SRi, NRRi или галоид, 65 .Z -OR, SR, NRRi или галоид,

13

R н R - замещенный или незамещенный

углеводородный радикал, RI - водород илн замещенный нлн незамещенный углеводородный радикал,

илн днастереомеры этнх соединений с оптическн актнвнымн аминами, кнелотамн нлн эфирамн кнслот.

3. Снособ но н. 1, отличающийся тем, что в качестве онтнчееки активных ироизводных

14

иг(С-1,2-нропенилфосфоновой кислоты псиоль3) ют соединения ooHieii фомулы

CII..CIi (OR),,

I В

где В-оитически активная группа,

R - замещенный или незамещенный углеводородный радикал.