СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ Дз- ИЛИ Д^-ФЕНИЛ- ЦИКЛОГЕКСЕНОВЫХ КИСЛОТ Советский патент 1970 года по МПК C07C61/39 C07C51/00 

а.

Изобретение усовершенствует способ получения замещенных или Д -фенилциклогексеновых кислот, обладающих высокой степенью физиологической активности.

)-соон HjO-/ V/ УСООИ

R,

где RI и Кг - одинаковы или различны и представляют собой алкил, содержащий 1-8 атомов углерода; RIB - водород или ацил с числом атомов углерода от 2 до 8.

Способ основан иа взаимодействии магиийброманизола со сложиым алкиловым эфиром 2,3-диалкил-4-кетоциклогексаикарбоновой кислоты Б условиях реакции Грииьяра. Полученные при этом продукты иоследовательно гидролизуют, дегидратируют разбавлениой соляной кислотой в среде бензина или тионилхлоридом в среде пиридина, омыляют щелочным раствором при кипячении с выделением целевых продуктов.

Известен способ получения замещенных Дзили Д--фенилциклогексеновых кислот общей формулы

)С

R;

R,

Однако получаемые промежуточные и .побочные продукты трудно разделяются и очищаются.

При осуществлении предлагаемого способа используют другое магнийброморганическое

соединение - я-магнийбромфенилтетрагидропираниловый эфир, а омыление ведут после гидролиза с последующим депиранилированием разбавлеиной соляной кислотой в воднометанольной среде и дегидратацней предпочтительно в присутствии эфирата трехфтористого бора или я-толуолсульфокислоты и уксусной кислоты.

3 Процесс осуществляют по следующей схеме:

269807

lqBt + 0 )С-ОСдИг, -П11и;5ро.мо1Ланичес/ ч,-:пр cocflMHeHiit

CjHs

I

OjHsСНз

С-лакшон

-COC.jH,Онси - лфир

-ноC HS ск.

, tc;i :i pdJ I илирование

Дегийрагиаиня -соол

- НО- У- -СООН

CjHj СН,

или IK)

Д-фенилцичлогеисе.чоаач

--tCAOrrxiX

Образующийся условно называемый С-лактон имеет четыре эпимера, которые можно разделить хроматографией.

Проведение дегидратации с эфиратом трехфтористого бора дает Л -изомер, циклогексеновой кислоты, а использование я-толуолсульфокислоты совместно с уксусной приводит к образованию Л--изомера.

Пример 1. Стадия 1. Получение С-лактона 2-метпл-3-этил-4-окси-4- (я-тетрагндропиранилоксифенил) - циклогексанкарбоновой кислоты.

Реактив Гриньяра получают из 75 г /г-бромфенилпиранилового эфира и 16 г магния в среде 300 мл эфира и 300 мл тетрагидрофурана. Образующийся раствор энергично неремешйвают при температуре -40°С, постепенно добавляя к нему в течение 20 мин раствор 58 е этил-2 - метил-3 - этил-4-кетоциклогексанкарбоксилата в 90 мл эфира. Реакционную смесь подогревают до 25°С н выдерживают при этой температуре 18 час. Затем ее кипятят с обратным холодильником 20 мин.

,-феН11.1|и1).ао1 1 голопу 1

il

нокислого аммония при температуре - 15°С, после чего органическую фазу разбавляют 400 мл эфира, и всю смесь фильтруют для удаления частичек металлического магния.

Органическую фазу отделяют и промывают дополнительной порцией раствора уксуснокислого аммония в количестве 100 мл, затем водой и 300 мл 10%-ного раствора углекислого калия. После высушивания с помощью безводного сернокислого магния раствор продуктов реакции упаривают в вакууме, и оставшийся маслообразиый иродукт нагревают 1 час нри темнературе 140°С и остаточном давлении 0,02 мм рт. ст. для удаления летучих

соединений, таких как ненрореагировавший кето-эфир, фенолтетрагидропираниловый эфир и другие побочные продукты. Стекловидный остаток (А), не улетучившийся при темнературе 100°С и остаточном давлеНИН 0,02 мм рт. ст., весом 61 г является комплексной смесью лактонов и сложных оксиэфнров. 10 г нелетучего продукта реакции проявляют в хроматографической колонке на нейтральном глиноземе. После отмывки с

3-4 г маслообразной смеси лактопов. По данным инфракрасной спектрографии, абсорбция, обусловленная наличием гндроксильных грунп, отсутствует. Карбонильная абсорбция имеет место ири 5,6-5,8 мк.

В одном или большем числе остатков носле элюирования вызывают кристаллизацию, нричем изымают зародышевые кристаллы. Все продукты элюирования объединяют. После перекрнсталл 1зацнн из гексаиа, содержаHj,ero небольшое количество эфира, нолучают 1,5 г С-лактона 2-мет11л-3-этил-4-оксн-4- (я-тетрагидроииранилоксифеиил) - циклогексанкарбоновой кислоты в виде белы.х призм с т. ил. в иределах 95-115°С. Между различными фракциями кристаллов суш,ествует лишь незначительная спектральиая разница. Пазвание С-лактои иримеияют для отличия даиного нродукта от трех другнх теоретнческн возможных изомеров, которые могут нолучиться, исходя из возможных изменений во взаимном расноложении метильных и этильных груииировок.

Вычислено, %: С 73,22; Н 8,19.

C2lHo8O4.

Найдено, %: С 73,46; Н 8,14.

/-Лчакс(КВг), лгк; 5,70; 7,84; 7,97; 8,46; 9,87; 10,32; 10,76; 11,40; 11,85.

Стадия 2. Получеиие 2-метил-3-этил-4-окси4 - (/г - тетрагндропиранилоксифенил) - циклогексаикарбоиовой кислоты.

Смесь 40 г нелетучего продукта реакции (остаток А), 30 г гидрата окиси иатрия, 500 мл метанола .и 170 мл воды перемешивают и кмпятят нри действии обратного холодильника в течение 2 час. После разбавления 400 мл воды смесь, полученную в результате омыления, упаривают в вакууме до объема 400 мл для удаления метанола. Вязкий маслообразный неомыленный материал (7,8 г) удаляют из щелочного концентрата экстрагированием эфиром. Зател к водной фазе добавляют 250 мл метилеидихлорида. Полученную двухфазную систему перемешивают и выдерживаЕот ири 0°С но мере добавления холодного 5%-иого раствора хлористоводородной кислоты до тех нор, пока водная фаза не будет давать положительную реакцию на кислоту по индикаторной бумажке. Разделяют слои, и водиую фазу донолнителыю экстрагируют дву.мя небольшими порциям.и метилендихлорида. Объединенные метиленднхлоридные растворы быстро промывают дважды 10%-иым водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сернокислым натрием и тотчас носле этого фильтруют для отделения от высушиваюгцего средства. После выпаривания раствора «а основе метилендихлорида в вакууме получают остаток в виде кристаллическою твердого вешества, смешанного с вязким маслом. Растирание с 100 мл метилендихлорида и фильтрование дает 12 г кристаллической окси«ислоты. После упаривания и продолжительного вымораживания маточного раствора получают дополнительно 9,5 г этого материала. Смесь (Б), полученная в количестве 21,5 г состоит из эпимеров участка молекулы, представляющего тетрапнраниловый эфир.

2-Метил-З - ЭТИЛ-4-ОКСИ - 4-(/г-тeтpaгидpoцнpaннлoкcцфeнил) -циклогексанкарбоновая кнслота может быть разделена на ее индивидуальные эннмеры фракционированной кристаллизацией между ацетоном и этилацетатом.

Таким путем получают изомер I, который плавится при температуре 184-185°С после перекристаллизации, из ацетона, и изомер II, который илавится при температуре 194-195°С после перекристаллизации из этилацетата.

Вычислено %: С 69,58; Н 8,34. CoiHsoOo.

Найдено, %: С 68,99; Н 8,52. .Л,„с (I : КВг), лш; 2.82, 5,90; 8,04; 8,30; 8,46; 8,84; 8,99; 9,60; 9,72; 10,35; 10,82; 11,43;

11,98.

/./.,„,.с (11:КВг): мк: 2,90; 5.58; 8,10; 8,28; 8,41; 9,00; 9,28; 9,70; 11,03; 11,80; 11,89; 12,00. При дениранилировании с помощью разбавленной кислоты в водно-метаиольной среде в

соответствии с выщеопнсанным процессом каждый 113 указанных выше изомеров дает одинаковые фенольные оксикислоты.

При омылении кристаллического С-лактона нолучают такую же смесь эпимеров оксикислоты, которая получена из нелетучего сырого нродукта после реакции Гриньяра.

Стадия 3. Получение 2-метил-3-этил-4-океи4- (л-оксифенил) -циклогексапкарбоновой кислоты.

Смесь 13,8 г тетрагидропиранилоксикислоты (кристаллическая эпи},ерная смесь), 350 мл метанола, 45 мл воды и 2 мл 12,5 н раствора хлористоводородной кислоты пере мешивают при температуре 20-25°С в теч(ние 40 мин. К полученному прозрачному рг створу добавляют 5 мл пиридина и 350 мл веды, и смесь упаривают до 300 мл дл. удаления метанола и дигидропирапа. К ос тавшейся с.меси воды с вязким маслообразным продуктом добавляю/т 35 м.л 4 н. раствора хлористоводородной кислоты, и смесь экстрагируют двумя порциями эфира по 200 мл. Объединенный эфирный раствор дважды промывают водой, высущивают над безводным

сернокислым магнием и упаривают в вакууме до появления вязкого масла. Последнее растворяют в 40 мл хлористого метилена, и получеппый раствор выдерн ивают при температуре 0°С для получения 7,5 г кристаллического 2-метил-3-этил-4-окси-4-(я-оксифе)ил)-цик.логексанкарбоновой кнслоты с т. пл. 219-

220°С. После перекристаллизации из смеси

ацетола с хлористым метиленом получают фенольпую оксикислоту в виде плотных белых

граиул с т. пл. 222-224.

Денираиилирование индивидуальных эпимеров I и II дает оксикислоту, идентичную уже описанной.

Найдено, %: С 68,46; Н 8,05.

и„акс (КВг), мк: 2,78; 3,06; 5,86; 8,07; 8,29; 8,63; 9,li; 10,31; 10,98; 11,58; 11,90; 12,00.

Стадия 4. Получение 2-метил-3-этил-4-(/г0|Ксифенил)-4-циклогексенкарбоновой кислоты.

К .энергично перемешиваемой суспензии 6,0 г 2-метил-3-этил-4-окси-4-(л-окоифенил)циклогексанкарбоновой кислоты (смесь Б) в 100 мл эфира добавляют 4,0 мл эфирата трехфтористого бора. Через 4 мин лосле иеремешивания .при 25°С твердое вещество полностью растворяется, после чего добавляют 75 г льда в смеси с .водой. В результате энергичного встряхивания катализатор разрушается, и слон разделяются. Эфирный раствор промывают не менее двух раз небольшими порциями воды и высушивают над безводным сернокислым магнием. упаривания раствора в вакууме образуется стекловидный остаток. Остаток растворяют в 45 мл теплого хлористого метилена, «после чего добавляют несколько капель воды. Смесь перемешивают несколько часов нри 25°С. Получают 3,4 s мелких безводных гранул 2-метил-3-этил-4- (поксифенил)-4-циКлогексенкарбоно1Вой кислоты с т. пл. 193-195°С. После второй перекристаллизации 1получают материал € т. пл. 197- 199°С.

Инфракрасный спектр, полученный в водном растворе бромистого калия, является необычным для данной структуры. Очевидно данное соединение существует в виде двумерной кристаллической решетки, в том случае, если оно кристаллизуется из хлористого метилена в .присутствии щоды. Соединение может возгоняться в вакууме без химического измеиения, однако, как можно видеть, продукт субЛИмации появляется в виде аморфной стекловидной массы, которая в результате нагревания переходит в кристаллическую форму с т. пл. 197-199°С. Эта форма характеризуется показателями инфра.«расного спектра, приводимыми Ниже. Исследование протонното магнитного резонанса указывает на наличие винильного водорода.

После перекристаллизации из нитрометаиа образуются различные аллотропные формы с несколько измененным инфракрасным спектром. Однако эти формы при нагревании переходят iB описанную модификацию. Вычислено, %; С 73,82; Н 7,74.

С1вН2оОз.

Найдено, %: С 73,87; Н 7,87. (КВг), мк: из смеси хлористого метилена с водой - 3,00; 5,88; 8,11; 8,75; 11,79; 12,08; 14,20; 14,90; из нитрсметана - 2,95; 5,88; 8,10; 8,50; 11,60; 11,70; 13,80.

Пример 2. Получение натриевой соли 2-метил - З-этил-4-.(«-оксифенил)-4-циклогексенкарбоновой кислоты.

К раствору 0,5 г 2-метил-3-этил-4-(я-оксифенил)-4 - диклогексанкарбоновой кислоты (стадия 4) в 12 мл метанола добавляют 0,2 г бикарбоната натрия и 20 мл воды. Смесь перемешивают при 45°С В течение 10 мин, затем

упаривают в вакууме до получения твердого остатка. Последний тщательно смешивают с 1 мл метанола, и смесь фильтруют для удаления незначительного количества бикарбоната

натрия. Прозрачный фильтрат упаривают досуха, и твердый остаток измельчают до порошкообразного состояния, затем высушивают над фосфорпьш ангидридом. Получают натриевую соль 2-метил-3-этил-4-(/г-оксифе.нил)-4-циклогексенкарбоповой кислоты в виде белого, нушистого, «егигроскопичного порошка, легко растворимого в воде.

и„а,(с (КВг), мк: 2,92; 6,45; 6,60; 7,07; 7,95; 8,08; 8,50; 9,08; 12,02.

Пример 3. Получение 2-метил-3-этил-4(л-оксифенил) -3-циклогексенкарбоновой кислоты.

Смесь 2,0 г 2-метил-3-этил-4-окси-4-(л.-оксифгнил)-циклогексанкарбоновой кислоты (стадня 3), 0,6 г /г-толуолсульфокислоты в виде моногидрата и 100 м.л уксусной кислоты кипятят ири действии обратного холодильтшка в течение 40 мин. Полученный раствор упаривают в вакууме до получения стекловидного

остатка. Последний растворяют в 70 мл 4%ного вязкого раствора гидрата окиси натрия. Этот раствор нейтрализуют барботированием при энергичном перемешивании углекислого газа вплоть до появления нейтральной реакции по индикаторной бумажке. После экстрагирования этого нейтрального водного раствора двумя порция.ми хлористого метилена выделяют 0,3 г лактонного материала, кото рый подвергают очистке, как описано выше.

Водный раствор подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагируют тремя порциями хлористого метилена по 20 мл. Объединенные экстракты высушивают безводным сернокислым магнием и упарпвают в вакууме до образования стекловидного остатка. Последний повторно растворяют в 15 мл хлористого метилена и выдерживают при 0°С. Получают 0,8 г 2-метил-3-этил-4-(/гокснфенил)-3-циклогексенкарбоновой кислоты

в виде белых микроскопически малых призм. Этот материал, очевидно, суи ествует в различных полиморфных формах, -в зависимости от скорости и характера кристаллизации. После медленной кристаллизации из хлористого метилена, проводимой в присутствии нескольких капель воды, образуются мелкие безводные призмы с т. пл. 147-148°С. Данные протонного магнитного резонанса свидетельствуют об отсутствии виннльпого водорода.

Вычислено, %: С 73,82; Н 7,74.

CicHgoO;).

Найдено, %; С 73,70; Н 7,96. ЯЯмакс(КВг), мк: 2,92; 5,88; 8,08; 8,51; 8,71; 9,04; 11,41; 12,08.

При м е р 4. Получение натриевой соли 2метил - 4-(/г-оксифенил)-3 - циклогексенкарбоновой кислоты.

По методике примера 2 0,35 г 2-метил-З-этилнольной среде 0,15 г бикарбоната натрия. После обработки но примеру 2 нолучают натриевую соль карбоновой кислоты в виде пушистого, белого, негнгроскопичиого порошка, легко раство-ряюшегося в воде.

ллмакс (КВг), .и/с: 2,92; 6,45; 6,60; 7,07; 7,95; 8,08; 8,52; 8,75; 9,09; 11,32; 12,04.

Вычислено, %: С 71,50; Н 7,33.

Найдено, %: С 71,66; Н 7,29.

ЯАмакс (весь продукт), мк: 5,69; 5,88; 8,22; 8,37; 9,74; 9,85; 10,92; 11,41; 11,77.

Пример 5. Получение С-лактона 2-метнл-З-этил-4 - окси-4-(л-оксифенил)-циклогехсанкарбоновой кислоты и С-лактона 2-метилЗ-этил-4 - окси-4-(п-ацетокснфенил) - никлогексапкарбоповой кислоты.

Смесь 0,3 г кристаллического С-лактона 2-метил-3-этил-4-окси-4 - (п-тетрагидропиранил оксифеиил)-пиклогексанкарбоиовой кислоты (стадия 1), 7 мл метанола и 1 мл воды, содержаш;ей две капли 12,5 и. раствора хлористоводородиой кислоты, перемешивают - при 25° С 15 /иан.. Образовавшийся прозрачный раствор разбавляют 75 мл воды и экстрагируют двумя порциями эфира по 25 мл. Объединенный эфирный раствор промывают водой и 5%-пым водпым раствором бикарбоната натрия, носле чего высушивают над безводным сернокислым магнием и унарнвают в вакууме до образования пастообразного твердого остатка. Последний нерекристаллизовывают из смеси эфира с гексапом. 11олучают 0,2 г С-лактона-2-метнл-Зэтил - 4-окси-4-(л-оксифенил) - циклогексанкарбоиовой кислоты в виде белых гранул с т. пл. 158-159°С.

Вычислено, %: С 73,82; Н 7,74.

СюНаоОз.

Пайдеио, %: С 73,89: Н 7,93.

Uv,aKc (KBi), мк: 2,95; 5,80; 7,88; 8,18; 9,11; 9,85; 11,99.

Ацетнлировапием 0,1 г оксифениллактона, описанного выше, с иолшшью уксусного аигидрида в среде ниридина, ироводимьш в течеиие 20 мин при температуре 25°С с иоследующил гидролизом и обработкой реакционной смеси получают О, г соответствуюшего ацетоксифенильного С-лактоиа в виде вязкого маслообразного продукта с т. кии. 155- 160°С при остаточном давлении 0,01 мм рт. ст. и показателем преломления п 1,5369.

Вычислено, %: С 71,50; П 7,33.

CigHooOi.

Пайдено, %: С 70,98; Н 7,37.

Лмакс (весь иродукт), мк: 5,70; 5,18; 5,36; 9,13; 9,85; 10,94; 11,78.

Пример 6. Получеиие метил-2-метил-Зэтил - 4-(/г-оксифенил)-4 - циклогексенкарбоксилата.

К раствору 3,0 г метил-2-метнл-3-этил-4-окси - 4-(я-оксифеиил)-циклогексаикарбоксплата в 75 мл эфира добавляют 3 мл эфирата трехфтористого бора. Реакционную смесь выдерживают при температуре 23°С 5 лшн, затем встряхивают с 20 мл льда с водой. Эфирный слой промывают водным раствором бикарбоната катрия, затем высушивают -над безводньп сернокислым натрием и упаривают в вакууме. После растирания мелкого

кристаллического остатка с 20 мл нитрометана, осуществляемого носле охлаждения ,до 0°С и фильтрац и, иолучают 1,9 г белых иризм. После перекристаллизации из 15 мл иитрометана образуется 1,5 г метил-2-метил3-этил - 4-(/г-окснфенил)-4-циклогексеикарбоксилата в виде белых призм с т. пл. 141 - 142°С. Данные протонного 1агнитного резонанса свидетельствуют о наличии одного вииильиого атома водорода.

Вычислено, %: С 74,42; Н 8.08. C,-n,,0-i.

Найдено, %: С 73,80; Н 7,92. /.;.„акс (КВг), мк: 2,89; 5,82; 7,81; 8,19; 8,59; 11.70: 11,82: 12,17: 13,03; 13,45; 13,84.

П р и м е р 7. Получеиие метнл-2-.л етил-3этил - 4-(/1-окспфенил)-3 - циклогексенкар.боксилата.

Смесь 3,5 г метил-2-: 1етил-3-этил-4-окси-(доксифе11ил)-циклогексанкарбокснлата и 0,9 г

л-толуолсульфокислоты в виде моногидрата в 150 ,1/л уксусной кислоты кииятят при действии обратиого холодильника 25 мин. Образующийся раствор унаривают в вакууме до получения вязкого коричневого масла. Его растворяют в 150 мл эфира, а раствор иромывают дважды водным раствором бикарбоната калня, высушивают над серпокислым магнием и уиаривают до образования желейного масла. После нерегонки этого масла образуется 3,0 г

вязкого маслообразного продукта, который кипит ири 140-158°С при остаточном давлении 0,002 мм рт. ст. Продукт растворяют в 12 мл нитрометана и выдерживают ири 0°С для кристаллизации. Получают 1,6 г плотно

сросшихся иризм, которые после дополнительной нерекристаллизации из нитрометана превращаются в 1,6 г метил-2-метил-3-этил-4(/ьоксифеиил)-3-циклогексенкарбоксилата в виде крунных белых цризм с т. лл. 113-

14°С.

Явление протонного магнитного резонанса не было ирн.менеио для выявления отсутствия вииильиого протона в данном слож}юм фенольном эфире в связи с иоглощением фенольиого нротона в винильной области. Однако ацетилироваиием с помощью уксусного ангидрида в среде ииридина получают маслообразный ацетоксифенилметпловый эфир, у которого не обнаруживается впнильного протона. Это подтверждает предиолагаеAtoe наличие неиасыщенности в 3-4 ноложеинях в алициклической части молекулы. Вычислено, %: С 74, 42; Н 8.08. CtrH- Os.

Найдено, %: С 74,20: Н 8,16.

/-Амакс (КВг), мк: 2,98; 6.88; 7.89; 8,07; 8.12; 8,53; 9,87; 11,83; 12,11.

Изобретение онисывает и поясняет примерами нолученне соединений, у которых циктуры имеют 2-метил-З-этил-замещение и у которых фенильная часть структуры имеет или П-ОКСИ-, или п-ацетоксизамещение.

Аналогично могут быть .получены другие производные с использованием подходящего исходного соединения, Так, например: этил2,3-диметил - 4 - кетоциклогексаикарбоксилат; этнл-2,3-днэтил-4 - кетоциклогексанкарбоксилат; этил-2,3-дипропил-4-кетоциклогексанкарбокснлат;этил-2-этил-3-метил-4-кетоциклогексанкарбокснлат; этил-2-метил-3-пропил-4Китоциклогексаикарбоксилат и этил-2-этил-Зпроиил-4-кетоциклогексаикарбоксилат.

Фенильный участок указанной структуры может быть замещен в п-лоложении сложным эфиром, имеющим от 2 до 9 атомов углерода, путем этерификации замещенной (п-оксифенил)-циклогексанкарбоновой кислоты или карбоксилатом, подходящим для этой цели ангидридом кислоты (пропионовым, масляным, изомасляным каприловым ангидридом и т. н.).

Предмет изобретения

Способ получения замещенных Дз- или Alфенилциклогексеновых кислот общей формулы

соон

-СООН

ли

R,

R,

где RI и R2--одинаковы или различны и представляют собой алкил, содержащий 1-8 атомов углерода;

Rs - водород или ацил с числом атомов углерода от 2 до 8,

путем взаимодействия магнийброморганического соединения с 2,3-диалкил-4-кетоциклогексановой кислотой в условиях реакции Гриньяра с последующим гидролизом продуктов реакции с .применением щелочного омыления при ки нячении, дегидратации и выделения целевых продуктов, отличающийся тем, что, с целью облегчения разделения промежуточных продуктов и отделения побочпых продуктов, в качестве магний.броморганического соединения берут л-магнийбромфенилтетрагидропираниловый эфир, и омыление ведут после гидролиза с последующим депиранилированием разбавленной соляной кислотой в водно-метанольной среде и дегидратацией предпочтительно в 1присутствии эфирата трехфтористого бора или я-толуолсульфокислоты и уксусной кислоты.