Изобретение относится к способу получения новой группы соединений, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.
Предлагается простой способ получения производных ЗП-1,4-бензодиазепина общей формулы
.NIIOR
где R - водород, низший алклл с 1-4 атомами углерода, низший алкенил с 3-4 атомами углерода, бензил, группа СН2-СООН или (СП2)2-СООН или их эфиры, полученные путем взаимодействия со спиртом, содержашим от 1 до 3 атомов углерода, или группа
р (CH2)n-N/
R.
RI - водород, , галоид, нитро- или циангрупна или группа R2 - водород, галоид.
Способ состоит в то.м, что соединение общей формулы
10
15
где RI и Ri иу.еют указанные выше значения, конденсируют с оксиаминосоединением обшей фор.муле HgN-OR, где R имеет указанные выше значения, в среде органического растворителя ири температуре кипения в течение 2-18 час.
Оксиамин обычно употребляют в пзбытке и в форме хлоргидрата, а ко}1денсацию ведут в присутствии основания, способного иоглащать хлористый водород. Целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей обычны.ми приемами.
L.Mcib И i ,С j иДои -Wu.icj i --.JiUp-1 ,.ii
гидро -ij фсиил-; -1,4 ОсизидиазепиН ; - тноиа, /b,i S Гид С: /10риДа ; iciOiCCii.i.iiiua; Ь;У 2 OiiKapuOiiaia наiрил и BOO мл лштанола кипятят с GopaiiiLb, xo.ijojihribiuiii.O-u в атлЮсфере азпта в течение Ь,Ь час охлал;.даю1 п фильтруют. Фильтрат Ki.muL-HrpiipyiOi в вакууме ri получают остагок:, Расгвор остатка в хлорнстом метилене Hoi ToiJi,aior па колонке с 3 кг силикагеля, 1 олонг,у носле этото элюпруют- шмесыо пз 30% Jгалан,е1ата н 70% нт1клоге1:сана; нри ЭТОЛ1 собирают ф)а1СН1и1 но -100 мл. |енрорг-агнроиагнинн но; о дни и дкггориал элюируют ло фракциях 1о-32 С. Продукт элюируют во фракц 1ях 42-85С и кристаллизуют из этилацетата, иолучпя 29,8 г (62,3%) 2-(метоксиамиио) -7-хлор-5-феиил-311-1,4 - беизодиазеннна с т. ил. 1«4,.
Пробу д.ли анализа с т. ил. 185-180(.; готовят )ИСталли:иии1е11 н: метанола. Слимстр иоглощения н ультрафиолетовой области имеет /.макс: ири 212, 253 н 343 ммк (,800, 20,850 п 2,850, соответственно) и иерегиб нри 227 ммк ( 25,950).
Вычислено для CisHuClN.O, %; С 64/11: Н 4,71; С1 11,83; N 14,02.
Найдено, %: С 63,84; Н 4,71; С1 12Д7; IN ,91.
Пример 2. 2- (Беизилоксиамино) -7-хлор-5 фенил-314-1,4-бензодиазеннн.
Смесь нз 1,43 г (0,005 моль) 7-хлор-1,3-днгндро-5-феинл-2Н-1,4 бензодиазенин-2 - тиона, 1,60 г (0,01 моль) гидрохлорида бензилоксиамина, 0,34 г (0,01 .ноль) бикарбоната натрия и 50 мл .метанола кииятят с обратным холодильником 10 lac, охлаждают н фильтруют. Твердый продукт нерекрнсталлизовывают из метанола и получают 1,02 г (54%) 2-(бензнлокснамино)-7-хлор-5-феиил - ЗН-1,4 - бензодиазенина, плавящегося нри температуре 173- 181,5С. Пробу для анализа, илавящуюся нри 130-131,, получают перекристаллизацией зтого материала из метанола. Слтектр ноглощення в ультрафиолетовой области (зтанол) показал 7.r.ai;c нрп 209, 254 и 343 ммк (е ЗЗДОб, 28,800 н 1,950 соответственно) с перегибом при 230 ммк (е 26,450).
Вычислено для C22HigClN50. %; С 70-30; Н 4,83; С1 8,43; N 11.18.
Найдено. %: С 70,12; Н 5-06: С1 9.46: МП,32.
11 р н м ер 3. (1 -Нирролидинил) -этоксиамино -7-хлор-5-фенил-ЗН-1,4-бензо.дназеннн и его гидрат.
Смесь из 2,87 г (0,01 яюль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-феннл-2Н-1,4-бензодиазепин-2 - тиона, 4,06 г (0,02 моль) днгидрохлорида 2-(1-пирролиди 1ил)-этоксиамииа, 3,36 г (0,04 моль) бикарбоната натрия и 100 мл метанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 час, охлаждают и фильтруют.
Фильтрат коицентрируют в вакууме и полученный прн этом остаток кристаллизуют нз этилацетата и получают 1,69 г (44,3%) (1пирролидинил)-этоксиамино -7-хлор-5 - фенил j I 1 I ,-i - Ociii;:U.;IHa-icuijHa и ,
Еящеюся при температуре И2,5-- Нрооу для анализа, плавящуюся при 1з/,Ь-
13й-о С, тотовят пере 1ристаллизапией части
;ийт.ерпала из .тинстага- Спектр поглощения
в уЛЬ 1 рафнОЛеТОЕОЙ itOJiaCTH (ЭтаНОЛ) M;.iecT
/-макс ирн 212, 254 и 34Ь Л1А1К (е 32ЛОО, 25,850 11 1,950, соответственно) is перегиб при 228 ммк (е 24,650).
Вычислено для CgiHc ClN O HiO,
о/.
L.
/о :
62,91; Н 6,29; Ci 8,85; Ы 13.98: Н20 4,49 Найдено, %: С 63Д9, Н 6,24; С1 9,22,
13,57; HvO 3,54. При нагревании Г1 драта до 110С в течение
72 час н давлении 15 мм рг. ст. получен безводный (1-нцрролидипнл) -это1ссиамино -7хлор-5-фенил-ЗН-1,4-биНзидиазепин.
11 р и мер 4. 2- (т/зег-Бутоксиамино) -7-хлор5 феннл-ЗН-1,4-беизодиазепин.
Смесь из 1,43 г (0,005 моль) 7-хлор-1,3-дигидро 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-Тиона, 1,26 г (0,01 моль гидрохлорида грег-бутоксиамииа, 0,84 г (0,01 моль бикарбоната натрия и 50 мл метанола кипятят с обратным холодильнико: 1 в атмосфере азота в течение 6 час. В этот а1о:иент времени при ,и метода хроматографии в тонком слое обнаружено лищь незначительное протекание реакции. Прибавляют 5 мл диметилсульфоксида и смесь
КИПЯТЯТ с обратным холодильником 7 час, охлаждают и фильтруют. Полученный твердый нродукт перекристаллизовывают нз этилацетата и получают 0,24 г (14%) 2-(грет-бутоксиамино)7-хлор-5-феиил-ЗН-1,4 - беизодиазепина,
плавящегося при 252°С (с разложением). Пробу для анализа, илавящуюся при 251,5-252°С (с разложением), готовят перекристаллизацией этото материала из этилацетата. Спектр нотлощения с ультрафиолетовой области (этаиол) имеет /.макс при 212, 254 и 346 ммк (,400, 24,850 и 1,900 соответственно).
Вычислено для CigHooClNsO, %: С 66,76; Н 5,90; С1 10,37; N 12,29.
Найдено, %: С 66J7; Н 5,94- С1 10,66;
,29,
При м ер 5. 2- (Аллилоксиамино) -7-хлор-5фенил-ЗН-1.4-бензодиазепин.
Смесь из 2,87 з (0,01 моль 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-беызодиазепин-2 - тиона,
2,20 S гидрохлорида аллилоксиамина (0,02 моль, 1,77 г бикарбоната натрия (0,021 моль) и абсолютного этанола кипятят с обратным : :олод.ильником в течение 4,5 час при медленном барботировании азота через
реакцио)1ную смесь.
Реакционную смесь охлаждают, фильтрат коицентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (300 г) при помощи смеси нз 10% этилацетата и 90% хлористогг)
метилена; нри 3TOjM собирают фракции по 100 мл. Продукт элюируется во фракциях 30-62°С и кристаллизуется из эфир-скеллазольв В гексаиа с получением 1,19 г 2-(аллилоксиамино) -7-хлор-5-фенил-ЗН-1,4- бензодиазедля анализа имеет т. пл. 134-135,. Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (этанол) имеет при /.-.лкс 211 (,550), 254 (е 27,350), 343 ммк (е 1,850) и перегиб при 229 ммк (s-25,900).
Вычислено для C,8H|.C1N,O, %: С 66,36; Н 4,95: С1 10.88; N 12,90.
Найдено, %: С 66,20; Н 4.95; С 11,12; N 12,43.
Пример 6. (Диэтиламино)-Э10ксиам1гно -7-хлор-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазеиин и его полугидрат.
Смееь из 4,3 е (0.015 jOJb) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепи.н-2 - тиона, 3,96 г 2 - (диэтпламино) - этоксиамина (0,030 моль) и абсолютного этанола (150 .-1л) кипятят с обратные холодильником в атмосфере азота в течепие 7 час и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилаиетат-скеллазольв В гексана и получают 5,25 г (91%) (диэтиламино)-этоксиамино -7-хлор-5--фен л-ЗН-1,4 -бензодиазепина в форме полугидрата, плавящегося при 92- 100°С. Проба для анализа т. пл. 99- 100°С. У.льтрзфиолеговый спектр поглощения (этанол) имеет AM.,,:.- при 211 (,850), 254 (,650), 344 (Е-2,000) с перегибом при 227 ммк (r::..25,(iOO),
Вычислено, для C2,H75C1N4O-V2H,0, %: С 64,03; Н 6,65; С1 9.00; N 14,22.
Найдено, %; С 63,93; Н 6,60; С 9,02; N 13,85.
При нагревании этого гидрата при в течение 72 час при давлен1 и 15 мм рт. ст. получают безволный (.ламино) -этоксиамино -7-хлор-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазеппн,
Пример 7. Эгил-(7-хлор-5-фенил-ЗН-1,4бензодиазепин-2- гл)-аминоокси -ацетат.
Смесь из 11,5 г (0,04 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазенин - 2 - тиона, 11,9 е этиламинооксиацетата (0,10--ifOyit), 40..1гл диметилсульфоксида и 400 мл абсолютного этанола кипятят с обратным холодильником в течение 7 час при барботировапии тока азота через смесь. .чют дополнительное количество 6 г Jгиламинооксиацетата и кипятят с обратным холоди.льником еще 18 час и концентрируют в вaкyy e. Остаток суспендируют в воде и смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над безводным карбонатом калия и концентрируют в вакууме для получения остатка. Остаток хроматографируют па силикателе (750 г) при помощи смеси из 25% этилацетата и 75% циклогексана; при этом собирают фракции по 200 мл. Продукт из фракций 30-56°С кристаллизуют из эфираскеллазольва В гексанов для получения 2,59 г вещества, плавящетося при температуре 116- 117°С и 2,07 г вещества, плавящегося при 113-115,5°С, представляющего собой этил-(7хлор-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-ил) -аминоокси -ацетат. Проба для анализа имеет т. пл. 113-114°С. Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (этанол) имеет Лмакс
при 210 fE 34.560). 252 (e 28.150). 341 мми (г 2.050) и перегиб прп 228 MMJ; (е 26,300). Вычислено :1ля С,.ЛbyCIKjOs, %: С 61.37; II -1,88; С1 9,51; N 11,.Ю.
Найдено, %: С 61,48; Н 5,14; С 9,55; N 11,17.
Пример 8. 2-(Окспамипо)-/-хлор-5-фенилЗН-1.4-беизо1и.пзсппн.
Смесь из 14,4 г (0.05 .iron,) 7-хлор-1.3-дигидро-5-фс1И1л-2Н-1,4 - бензодиазсиин-2-тиона, 4,55 о хлорги.т.рата пп.рокси.тамина, 5,45 с бикарбоната натрия и 250 мл метанола кииятят с обряшым холодильпико.м 1,5 час при барботи ровании тока азота через смесь. Охлажденпую смесь фильтруют и ф мьтрат концентрируют в вакууме для ио,чучсния остатка. Это1 остаток х| оматогр (|)ируют иа силикагелс (750 L) и собирают фракции по 150 мл. Продукт э,тюируют смесью из 2% триэтиламина, 13% мс1.;1Н.ола и 85% этилацетата и крИЛаллизмо HJ этилапскпа д.тя получения 4,02 г вешссп:-.;, нл.зг.ящегосн при 122,5-130 С и . ,.18 г вегцес1в;|. плавяитсгося при 123-132°С и представляющего собой 2-(оксиамиио)-7ллор-.5-фенил-ЗП-1,4-бензодиазепин, Проба для анализа илавшся п,ри 126-130С. Спектр поглощения в у.тьчрафио-тетовой области (этаиол) имеет Лммкс нрп 209 (f-34,050), 252 (,750); 345 (е 1,800) ммк и перегиб при
22.9 ммк (е 24,250).
Вычислено для CisHi.ClNjO, %; С 63,05; П 4,23; С1 12.41; N 14,71.
Пайчеио, %; С 63,13; П 4,40; С1 12,31; N 14.52.
Пример 9. 2-(Aллилoкcиaминo)-7-xлop-5(o-xлopфcпил)-ЗH-l,4-бeнзoдиaзeппн.
Смесь из 1,52 J 7-хлор-1.3-дитидро-5-(о-хлорфенл л1-2П - 1,4 - бензодиазеиин - 2 - тиона
(0,005 моль 1,10 . гидрохлорида аллилоксиамипа (0.01 .uaih). 0,89 г бикарбоната натрия (0,011 моль и абсолютного этанола (50 мл) КИИЯ1ЯТ с обралны.м холо.ти.льником в течение 5 час ири мед.пеп.пом барботирозании тока
ajoifi через реакционную смесь. Смесь охлаждаю и фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме. При кристаллизации остатка из этиленеипа иолучают 0,21 г выделенного исходного матернала нр) хроматографировании
маточного раствора на силикагеле (100 г) ири iioMoniH смеси из 25% этилацетата и 75% циклюгексана. Кристаллиза1Г1 я из этилацетатаскаллазольва В-гсксацов дает 0,68 г (37,8%) 2- (а..ли.локсиамино) -7-х.лор-5- (о - хлорфенил) ЗП-1,4-бензодиазепина, плавящегося при 103- 13ГС. Проба для анализа, плавящаяся при 130-13РС, приготовлена перекристаллизацией этого материала из этилацетата-скеллазольва В-гексаноБ. Спектр ноглоп1ения в ультрафиолетовой области (этанол) имеет Лмакс при 234 и 346 мм.к (е 26,950 и 2,150) с перегибами 208, 253 и 275 ммк (,750, 21,160 Н 10,750 соответственно). Вычислено для CisHisCbNaO, %: С 60,01;
Найдено, %: С 59,88; Н 4,29; С1 19,40; N 11,41.
Пример 10. 2-(Метоксиамино)-7-хлор-5(о-хлорфенил)-ЗН-1,4-бензодиазепин.
Раствор 7,42 г (0,0244 моль) 7-хлор-1,3-дигыдро-5-(о-хлорфенил) - 2Н-1,4-бензодиазепин2-тиона (0,0244 моль) в смеси из 1 н. раствора гидрата окиси иатрия (28,9 мл) и метанола (36 мл) обрабатывают и в течение 20 мин раствором 3,35 г диметилсульфата в метаноле (12 мл). Эту смесь перемешивают в течение 10 мин, разбавляют водой, сильно подщелачивают нри немощи гидрата окиси иатрия и экстрагируют эфиром. Экстракт иромывают водой, сушат иад безводным карбонатом калия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (500 г) ири помощи смеси из 25% этнлацетата н 75% цнклогексана. Полученный нродукт крнсталлизуют из эфира ири 0°С и получают 3,71 г (45%) 7-хлор2-(метилтио)-5- (о-хлорфенил) - ЗП-1,4-бензодиазеинна, нлавян1.егося нри 113-118,5°С. Проба для анализа с т. ил. 118-120 С нриготовлеиа нерекристаллизанией этого материала из хлористого метилена-эфира. Сиектр ноглощения в ультрафиолетовой области (этаиол) имеет ).ыпш- 244 и 286 ммк (s 23,600 и 11,500, соответствеиио) и иерегиба ири 215 и 330 ммк (,350 и 3,650 соответствеиио).
Вычислено для Ci6Hi2Cl2N2S, %: С 57,32; Н 3,61; С1 21,15; N 8,36; S 9,57.
Найдено, %: С 57,82; Н 3,77; С1 21,37; N 8,44; S 8,97.
Смесь из 1,60 г 7-хлор-2-(метилтио)-5(о -хлорфеиил) - ЗН - 1,4 - бензодиазенина (0,00476 моль), 0,794 г гидрохлорида метоксиамииа, 0,794 г бикарбоната натрия и 50 мл абсолютного этанола кинятят с обратным холодильником в течение 4 час ири барботировании медлеииого тока азота через реакционную смесь. Эту смесь концентрируют в вакууме; остаток с.мешивают с водой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт нромывают водой, сушат над безводным карбонатом калия и концентрируют. При кристаллизации остатка из этнлацетата иолучают 1,11 е (70%) 2-метоксиамино)-7-хлор-5-(о-хлорфенил) - ЗН1,4-бензодиазеинна. нлавящегося ирн темиературе 157-159°С. Проба для анализа, илавящаяся нри 158,5-159,5°С, нриготовлена иерекристаллизацией этого материала из этилацетата. Снектр ноглощения в ультрафиолетовой области (этанол) имеет макс нри 234 и 346 ммк (,150 и 2,050, соответственно) с перегибами нри 211, 253 и 274 ммк (8 37,050, 19,650 и 10,200, соответственно).
Вычислено для CieHiaCbNsO, %: С 57,50; Н 3,92; С1 21,22; N 12,57.
Найдено, %: С 57,17; Н 4,00; С1 21,44; N 12,35.
Пример 11. (7-Хлор-5-феиил-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-ил)-аминоокси - уксусная кислота.
Пользуясь способом, описаппом в примере 1, Ведут кинячение с обратным холодильником 7-хлор-1,3-дигндро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазеини-2-тиона и аминоуксусной кислоты в течение 6 час для получения (7-хлор-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепип - 2-ил)-аминоокиси уксусной кислоты.
Пример 12. 2-(Этоксиамино)-7-бром-5фенил-ЗН-1,4-бензодиазенин.
Пользуясь снособом, онисанпым виримере 1, ведут кипячение с обратнылг холодильником
7-бром-,3-дигидро-5-фенил -2Н-1,4 - бензодиазенин-2-тиона, гидрохлорида этоксиамина, бикарбоната иатрия н метанола в течение 6 час для получения 2-(этокснамнно)-7-бром5-феннл-ЗП-1,4-бе1130диазепииа.
Пример 13. 2-(Бутоксиамино)-7-трифторметил-5- (о-хлорфенил J-311-1,4 - бензодиазепин. Пользуясь снособом, онисанным в примере 1, ведут кинячение с обратным холодильником 7-трифторметил-1,3-дигидро-5-(о - хлорфенил)2Н-1,4-бензодиазенин-2-тнона, гидрохлорида бутоксиамина бикарбоната натрия и метанола и получают 2-(бутоксиамнно)-7-трифтормегил5-(о-хлорфепнл)-ЗН-1,4-бензодиазенин.
Пример 14. (1-Пирролидинил)-пропоксиами1{о -7-циано-5-(о-фторфенпл)-ЗН - 1,4бензодиазепни.
Пользуясь способом, описапным в примере 1, ведут кнпяченпе с обратным холодильником 7-диано-1,3-дигидро-5- (о-фторфенил) 21-1-1,4-бензодиазепии-2-тиона, гидрохлорида 3-(1-иирролпдинил)-нропоксиамина, бикарбоната патрия н метанола в течение 6 час для нолучепня (1-нирролидипил) - пропоксиа п но -7-цпаио-5-(о-фторфенил) -ЗН-1,4-бензодиазепипа.
Пример 15. (1-Пиперидиннл)-этокспампно -7-нитро-5- (о-бромфепил) - ЗН-1,4-бензодназенин.
Пользуясь снособом, онисанным в нримерс 1, ведут кипячение с обратным холодильником 7-нптро-1,3-дигидро-5-(о-бромфенил)2Н-1,4-бензодиазепии-2-тиона, гидрохлорида 2-(1-пиперидинил)-этокспамипа, бикарбоната натрия и метанола в течение 6 час для полученпя (1-пиперидипил)-этоксиамино - 7ннтро-5-(о-бромфепил) - ЗН-1,4-бензодиазепина.
Пример 16. 2-(Оксиамино)-7-фтор-5-фенил-ЗН-1,4-бепзодиазепин.
Пользуясь способом, описанным в примере 1, ведут кипячение с обратным холодильником 7-фтор-1,3-дпгидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодпазепин-2-тиона, гидрохлорпда окспампна, бикарбоната калия и этанола в течение 6 час
для получения 2-(оксиамипо)-7-фтор-5-фенилЗН-1,4-бензодпазепина.
Пример 17. 2-(Кротилоксиамино)-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепин.
Пользуясь способом, описанным в примере I, ведут кипячение с обратным холодильппком 1,3-дигпдро-5-фепил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиопа, гидрохлорида кротилоксиамина, бикарбоната натрия и метанола в течение 6 час для получения 2-(кротилоксиамино)-5П р и м ер 18. 2-(Пропоксиамино)-7-метил-5(о-фторфенил)-ЗН-1,4-бензодиазепин.
Пользуясь способом, описанным в примере 1, ведут кипячение с обратным холодильником 7-метил-1,3-дигидро-5-(о-фторфенил)-2Н1,4-бензодиазепин-2-тиона, гидрохлорида пропоксиамина, бикарбоната натрия и метанола в течение 6 час для получения 2-(проноксиамино)-7-метил-5-(о-фторфенил)-ЗН-1,4 - бензодиазепина.
Пример 19. (Диметиламино)-пропоксиамипо -7-трифторметил-5- (о- хлорфенил) -ЗН1,4-бензодиазепин.
Пользуясь способом, описанным в примере 1, ведут кипячение с обратным холодильНИКОМ 7-трифторметил-1,3-дигидро-5-(о-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазеиин-2-т 1011а, гидрохлорида 3- (диметиламино) -пропоксиамина, бикарбоната натрия и метанола в течение 6 час для получения (диметиламино)-пропоксиамино -7-трифторметил-5 - о-хлорфенилЗН-1,4-бензодиазепина.
Пример 20. 3-(7-фтор-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазеинн-2-ил) -аминоокси -пропиоповая кислота.
Пользуясь способом, описанным в примере II, ведут кипячение с обратным холодильником 7-фтор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиоиа, 3-(ами1 оокси)-проиионовой кислоты, метанола в течение 6 час для получения 2-(7-фтор-5-фенил-ЗП-1,4-бензодиазепин-2-ил) -амииоокси -пропионовой кислоты.
Пример 21. Метил-(7-бром-5-фенпл-ЗН1,4-бензодиазепин-2-ил) аминоокси -ацетат.
Пользуясь способом, описанным в примере 7, ведут кипячеиие с обратным холодильником 7-бром-1,3-дигидро-5-фепил-2П-1,4-бензодиазепин-2-тиона, метил аминооксиацетата, диметилсульфоксида и метанола в течение 6 час для получения метил-(7-бро.м-5-феиилЗП-1,4-бензодиазеп п-2-ил) - аминоокси - аце тата.
Пример 22. 2- (Пзобутоксиамино) -7-циано5-фенил-ЗП-1,4-бензодиазеиин.
Пользуясь способо.м, описанным в при.мере 1, ведут кипячение с обратным холодильником 7-циа 1о-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-тиона, гидрохлорида изобутоксиамина, бикарбоната натрия и метанола в течение 6 час для получения 2-(изобутоксиамино)-7-цпано-5-фенил-ЗН-1,4-бензодиазепина.
По способам, описанным в предшествуюш,их примерах, были получены другие ЗП-1,4-бензодиазенины, описываемые формулой I, путем обработки 2Н-1,4-беизодиазепин-2-тпопов, описываемых формулой П, оксиамииосоединенияMJ NHa-OR, н которой R имеет зпачен 1я. указанные выгие. Характерными представителями соединений формулы I являются следуюише:
2-(аллилоксиамино)-7-бро.м-5-фенил -ЗН-1,4бензодиазенин;
2-(3-бутенилокси)-амино -7 - трифторметил5-(о-хлорфенил)-ЗН-1,4-бензодиазепин;
2-(3-бутенилокси)-амино -7 - трифторметил5-(о-хлорфенил)-ЗП-1,4-бензод11азепнн;
2-(изопропокспа.мино)7-.метил-5-фенил - ЗН1,4-бензодиазеиин;
2-(бензилоксиамино)-7-фтор-5-(о - бромфенил)-ЗП-1,4-бензодиазепин;
2-(этоксиамипо)-7-хлор-5-(о - фторфенил)ЗП-1,4-бензодиазепин;
2-(пропокснамино)-7-цнано-5 - фенил-ЗН-1,4бензодиазепнн;
2-(бутоксиамино)-7-нитро-5-феннл - ЗН-1,4бензодиазегшн;
2- (изопропоксиамино) -5- (о-бромфенил) -ЗН1,4-бензодиазенин;
(1-пиперидинил)-Пропоксиамино - 5-фепил-ЗП-1,4-бензодпазепин;
2-(2-дпметиламнно)-этоксиамиио - 5 - (офюрфепил) -ЗН-1,4-бензодиазепип;
2-(аллилоксиамипо)-7-питро-5 - фенил - ЗН1,4-бензодиазеиин;
2- (оксиа.мино) -7-циано-5- (о-бро.мфенил) -3tl1,4-бе113одиазепин и т. и.
Соли соед И1енп11 формулы I получают присоединением кислот.
Реакцию ведут при комнат1 ой темиературе в присутствии растворителя, например эфира, этнлацетата, безводного или водного метанола, этанола, или изопропанола, и растворитель после этого выпаривают. Этим способом получепы фармакологическп приемле.мые соли, образующиеся в результате присоединения кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, пропионаты и т. п.
Предмет изобретения
1. Способ получения ироизводпых ЗП-1,4беизодиазепина общей формулы
то
где R - водород, низший алкил с 1-4 атомами углерода, низщий алкенил с 3-4 атомами углерода, бензил, группа СНа-СООП или (СМ2)2-СООН или их эфиры, полученные путем взаимодействия со спиртом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, или группа
(CH2)n-N( R.
где я - 2 или 3, а Нз и R. - низШ11.й алкил с 1-3 атомами углерода;
водород, метил, галоид, нитро- или циангруипа или группа СРз;
11
отличающийся тем, что соединение общей формулы
.
где R и Ra имеют указанные выше значения, конденсируют с оксиам носоединением обшей формулы OR, где R имеет указанные выше значения, в среде органического растворителя с последуюш,нм выделениел целевого продукта в свободном виде ил1 в виде соли известными ириемами.
2. Способ но п. 1, отличающийся тем, что окси.аминосоединение употребляют в форме хлоргндрата, а конденсацию ведут в ирисутствии основания, иоглошающего хлористый водород, нанример бикарбоната натрия.
