Предлагается способ получения н&вых алпциклических соединений формулы I:
R, R
СН,0
где один из заместителей Ri является остатком ОСОАт, а другой - водородом, и Rg - метоксигруппой либо также остатком ОСОАт или оба заместителя Ri являются водородом, а Ra - остатком ОСОАт, .причем Am означает моноалкил (Ci-С4)-, моноацил (Сд-С4)-, фенил- или бензиламиногруппу.
Способ состоит в том, что соединения формулы II:
R, R, .О,
где ОДИ.Н из заместителей R/ является гидроксилом, а другой - водородом, и R/ - метоксигруппой либо гидроксилом или оба заместителя RI являются водородом, а Ra - гидроксилом, .подвергают взаимодействию с изоцианатом N-Ra, в котором Rs представляет собой алкильный (Ci-С4), ацильный (Со-С4), фенильный или бензильный остаток,
з безводном органическом растворителе, инертном в условиях реакции, при температуре от до 60°С, предпочтительнее при комнатной или немного повышенной температуре. В качестве растворителя может быть использован, например, лиридин. При проведении реакции с апротонным растворителем целесообразно добавлять в качестве катализатора сильную органическую кислоту, например, тригалоидуксусную кислоту(трихлор-, трифторуксусную) или сульфокислоту.
Пример 1. 4-Диметилдезоксиподофилло25токсин-4-этилкарбамат - (4-деметилсилициколин-4-этил:карбамат).
закрытом сосуде 40 час при 50°С. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле. Хлороформ или смесь хло1роформа с метанолом элюирует сначала непрореагировавший 4-деметилдезоксиподофиллотоксин. Дальнейшие фракции дают на хлороформметанольной смеси чистый 4-деметилдезоксиподофиллотоксин-4- этилкарбамат. Препарат кристаллизуется из метанола в виде блестящих перламутровых листочков, имеющих т. пл. 215-220°С, do -95,8° (в хлороформе).
Вычислено, С 63,3; Н 5,5; О 28,1; N 3,1.
Найдено, о/о: С 63,5; Н 5,4; О 28,1; N 2,9.
Пример 2. 4-Деметилподофиллотоксин1,4-бис- Ы-этилкарбамат.
Раствор 250 мг 4-деметилподофиллотоксина в 1 мл абсолютного пиридина и 0,4 мл зтилизоцианата нагревают 18 час в закрытом сосуде при 50°С. Затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Элюированием хлороформом или смесью хлороформ-метанол .получают однородный 4-деметилподофиллотоксин-1,4-бис N-этилкарбамат, кристаллизующийся из метанола в виде бесцветных призм с т. пл. 203- 216°С, - 116,5° (в хлороформе).
Вычислено, о/о: С 59,8; Н 5,6; О 29,5; N 5,1.
Найдено, в/о: С 60,1; Н 5,6; О 29,3; N 5,2.
Пример 3. а-Пелтатин-8,4-бис- М-этилкарбамат.
Раствор 250 мг а-пелтатина в 1 мл абсолютного пиридина и 0,4 мл этилизоцианата нагревают 18 час при 50°С. После выпаривания растворителя остаток дает из метанола кристаллический а-нелтатин-8,4-|бис- N-этилкарon
бамат с т. пл. 219-228°С, Ыо 174,5° (в абсолютном пиридине).
Вычислено, О/о: С 59,8; Н 5,6; О 29,5; N 5,1.
Найдено, о/о: С 59,5; Н 5,6; О 29,4; N 5,0.
Пример 4. Подофиллотоксинметилкарбамат.
2 г подофиллотоксина растворяют в 5 жл абсолютного пиридина и 1 мл метилизоцианата и раствор нагревают в закрытом сосуде 22 час при 35-40°С. Затем раствор выпаривают в в вакууме и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикателе. Элюированием хлороформом в 1о/о метанола получают однородный подофиллото;ксинметилкарбамат. Препарат кристаллизуется из этанола в виде бесцветных пластиночек с т. пл. 214-216°С, Ыо -140° (в хлороформе).
Вычислено, о/о: С 61,2; Н 5,3; О 30,5; N 3,0.
Найдено, jo/o: С 61,5; Н 5,3; О 30,1; N 2,9.
Пример 5. Подофиллотоксинэтилкарбамат.
12 г подофиллотоксина растворяют в 30 мл абсолютного пиридина и 6 мл этилизоцианата. После 5 час нагревания при 50°С раствор выпаривают в вакууме и полученный остаток
хроматографируют на силикагеле. Непрореагировавший подофиллотоксин может быть элюирован смесью бензол-хлороформ. Последующие элюированные хлороформом с IO/Q jie5 танола фракции дают чистый подофиллотоксинэтилкарбамат. Аморфный препарат плавится при 107-111°С, do -134° (в хлороформе).
Вычислено, о/о: С 61,8; Н 5,6; О 29,7; N 2,9. 10 Найдено, о/„: С 61,4; Н 5,7; О 29,9; N 3,1.
Пример 6. Но-дофиллотоксин-н-бутилкарбамат.
Аналогично предыдущему примеру растворяют 2 г подофиллотоксина в 4 мл абсолютного -пиридина и 1 г н-бутилизоцианата путем 5-часового нагревания при 50-60°С. Нолучающийся сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле или окиси алюминия, элюируя смесью бензол-хлороформ. Однород20 ньш аморфный препарат имеет т. пл. 83- 87°сГ а о -126,1° (в хлороформе).
Вычислено, о/о: С 62,2; Н 6,1; О 28,0; N 2,7.
Найдено, ;о/о: С 62,9; Н 6,1; О 27,6; N 3,0.
Пример 7. Подофиллото«синфенилкарбамат.
1,5 г подофиллотоксина растворяют в 6 мл абсолютного пиридина и после добавки 0,8мл фенилизоцианата нагревают в закрытом сосуде 2 час при 40°С. Затем добавляют 0,8 мл метанола, смесь оставляют стоять на 30 мин, после чего раствор упаривают в вакууме. Остаток извлекают 20 мл бензола, отфильтровывают от выпавшей дифенилмочевины и фильтрат наносят на гель кремниевой кислоты. Элюированием смесью бензол-хлороформ сначала можно выделить метиловый эфир фенилкарбаминовой кислоты, а затем - однородный подафиллотоксинфенилкарбамат. Аморфный фенилкарбамат плавится при 125-128°С, do -115° (в хлороформе).
Вычислено, О/о: С 65,3; Н 5,1; О 27,0; N 2,6.
Найдено, о/о: С 65,5; Н 5,0; О 27,1; N 2,9. 5 П р и м е р 8. Эпиподофиллотоксинфенилкарбамат.
Аналогично примеру 7 подвергают взаимодействию 1,5 г эпиподофиллотоксина с фенилизоцианатом. Носле хроматографической 0 очистки на силикагеле, как описано в примере 7, сырой продукт дает чистый эпиподофиллотоксинфенилкарбамат. Препарат кристаллизуется из метанола в форме толстых игл с т. пл. 217-220°С, d - 124,5о/в (в хлоро5 форме).
Вычислено, О/о: С 65,3; Н 5,1; О 27,0; N 2,6.
Найдено, Vo: С 64,9; Н 5,2; О 26,7; N 2,9.
Пример 9. Подофиллотоксинацетилкарбамат.
0 В раствор из 1 г подофиллотоксина ъ 5 мл бензола-пиридина (1:1) добавляют 1 мл адетилизоцианата и нагревают 1 час при 40°С. Затем раствор упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Подофиллотоксинацетилкарбамат кристаллизуется из
метанола в виде бесцветных
кристаллов с т.пл. 212-214 С, alo-125 (в хлороформе).
Вычислено, -о/о: С 60,1; Н 5,1; О 32,0; N 2,8.
Найдено, о/о: С 60,5; Н 5,0; О 31,7; N 3,2.
Пример 10. р-лелтатинэтилкарбамат.
Раствор 250 мг р-пелтатина в 1 мл абсолютного пиридина и 0,2 мл этилизоцианата нагревают в закрытом сосуде 20 час при 50°С. После выпаривания растворителя полученный на силикагеле дает аморфный р-пелтатинэтилкарбамат с т. пл. 120-124°С, а о -130,7° (в хлороформе).
Вычислено, о/о: С 61,8; Н 5,6; N 2,9; О 29,7.
Найдено, O/Q: С 62,1; Н 5,6; N 2,7; О 29,4.
Пример 11. Подофиллотоксинбензилкарбамат.
К раствору из 2 г подофиллотоксина в 10 мл пиридина добавляют 2,65 г бензилизоцианата и оставляют реагировать 5 час при 50°С в закрытом сосуде. Для уничтожения избыточного бензилизоцианата реакционный раствор разба1Бляют метанолом и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 20-кратном количестве силикагеля, элюируя смесями хлороформбензол. При этом сначала получают метиловый эфир бензилкарбаминовой кислоты, а затем - чистый подофиллотоксинбензилкарбамат. После переосаждения из смеси уксусный эфир-пентан аморфный препарат имеет т. :пл. 105-110°С, do -117,2° (с 0,495 в хлороформе).
Вычислено, о/о: С 65,8; Н 5,3; О 26,3; N 2,6.
Найдено, «/о: С 65,5; Н 5,4; О 26,2; N 2,7.
Пример 12. р-Пелтатиеметилкарбамат.
К раствору из 200 мл р-пелтатина и 3 мл пиридина добавляют 0,5 мл метилизоцианата и оставляют реагировать в закрытом сосуде 22 час при 30-35°С. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме. ОстатОК хроматографируют на 100-Кратном количестве силикагеля, причем чистый р-пелтатинметилкарбамат может элюироваться смесями хлороформбензол. Аморф.ный препарат имеет т. пл. 140- 145°, а -135,5° (с 0,515 в хлороформе).
Вычислено, о/о: С 61,1; Н 5,3; О 30,6; N 3,0.
Найдено, О/о: С 60,9; Н 5,2; О 30,1; N 3,0.
Пример 13. р-Пелтатинбензилкарбамат.
Раствор из 300 мл Р-пелтатина в 2,5 мл пиридина смешивают с 600 мл бензилизоцианата и оставляют реагировать 3 час в закрытом сосуде при 50°С. Для разрушения бензилизоцианата реакционный раствор разбавляют метанолом, .выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на 100-кратном количестве силикагеля. С помощью смеси хлороформ-бензол-метанол сначала отделяют метиловый эфир бензилкарбаминовой кислоты, а затем - чистый р-пелтатинбензилкарбамат. Осажденный из уксусного эфира - пентана аморфный препарат плавится при 109-114°С, -117,2° (с 0,685 в хлороформе).
Вычислено, о/о: С 65,8; Н 5,3; О 26,3; N 2,6.
Найдено, о/„:: С 65,7; Н 5,2; О 25,9; N 2,7.
Пример 14. 4-Деметилэпиподоф1 ллотоксин.
2 г 4-деметилподофиллотоксина растворяют :В 25 мл ацетона и 15 мл воды и после добавления 5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 2 час с обратным холодильником. Затем кислоту нейтрализуют твердым углекислым барием, фильтруют и фильтрат ос0вобождают от ацетона в вакууме при 40°С. Смесь продуктов реакции извлекают хлороформом с 5о/о ацетона, после сушки надсульфатом натрия упаривают в вакууме и для разделения продуктов реакции хроматографируют
5 на силикагеле. Хлороформ с 1о/о метанола элюирует сначала небольшие количества загрязнений, а затем - чистый 4-деметилэпиподофиллотоксин. Позднее с тем же элюирующим средством следует исходный материал.
0 Кристаллизацией чистых фракций из хлороформа и метанола получают 4-деметилэпиподофиллотоксинст.пл. 228-230°С, do -69,8° (с 0,630 в хлороформе).
Вычислено, о/о: С 63,0; Н 5,0; О 32,0;
5 СНзО 15,5.
Найдено, %: С 63,2; Н 4,5; О 31,8; СНзО 15,7.
Предмет изобретения
0
1. Способ получения алициклических соединений формулы I:
35
40
СН,0
где один из обоих заместителей Ri является остатком QCOAm, а другой - водородом, ч Ra - метоксигруппой либо также остатком ОСОАш, или оба заместителя Rj означают подород и Ra - остаток ОСОЛт, причем Am является моноалкил (Ci-С4),- моноацил (С2-Ci)-, фенил- либо бензиламиногруппой. отличающийся тем, что, соединения общей формулы II:
R;
55
60
СЧзО OCHj
где один из заместителей Rl является гидроксилом, а другой - водородом, и Ra - метоксигруппой либо тидроксилом, или оба заместителя Rl являются водородом, а R2 - гидроксилом, подвергают взаимодействию с изоцианатом , в .котором Rs пр ставляет собой алкильный (Ci-€4), ацильный (С2-€4), фенильный или бензильный остаток, в безводном органическом инертном в условиях реакции растворителе при температуре от -10 до 60°С, предпочтительнее при комнатной.
2. Способ по л. I, отличающийся тем, что з
качестве растворителя применяют пиридин.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что
процесс проводят в алротонном растворителе
в присутствии сильной органической кислоты.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в
качестве сильноорганической кислоты примеияют тригалоидуксусную кислоту или сульфоКИСЛОТу.
