Способ получения производных 1-арил-2-оксо-2,4,5,6,7,7агексагидроиндола или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D209/12 A61K31/404 

Описание патента на изобретение SU639449A3

где RS Я R4 имеют вышеуказанные значения, а л:К1И.ЛИруют 1-хлор-Со-д1иал1силамшюаЛКа,ном общей формулы

-Ri

C1-(CH,,),,N

(V),

Ro

где :Ri R2 и л нмеют вышеуказанные значе.ния, л.ри 60-80° С в алканоле, тде ал.кил Ci-Cs, € последующим выделением целевого продукта в 1виде осн101вания или соли.

В качестве .раствО|рителя, образующего азеотроп с водой, яа стадии конденсации д№КЛ(Огек€а.нОН-2-ук€усной кислоты .с аминофеноло:м лредиочтительно использовать 4,5-10 |0:бъемов толуола или ксилола, на 1 часть смеои реагентов.

ПрОЦеос проводят с использованием эквимолярных количеств реагентов формулы И и III или что более выгодно с использованием избытка а-минофенола (1,1 -1,2 моля на моль кислоты).

Реакцию продолжают до прекращения выделения воды, собираемой в сепа.раторе, 1на что требуется от 3 до 6 ч.

.После окончания реамции часть рэство,р.ителя упаривают в вакууме. Остаток охлаждают, получают твердый кристаллический 1продукт, .который высущивают и про(мывают разбавленной сильной .неорганической KHCvioTOE до удаления избытка аминофенола. Затем продукт вновь сушат и кристалл изуют из подходящ.аго растворителя.

Выход оксиа|р.илиндоло1В формулы IV состав.Л|Я:ет 75-95%.

Алкилирование фенолов формулы IV 1хлор-ш-диалкиламиноалканами может быть о бычньими применяемыми для .этой цели способами. Предпочтительно проведение этого процесса вза.имо.действием галогенпроизводного с фенолятом щелочного .металла, соответствующего использованному фенолу, процесс проводится при 60-60° С в ЯИзшем спирте, та.ко.м как этанол или т/7ег-бутанол.

Используют, .дредиочтительно, феноляты натрия или калия, полученные доба,влением фенола ;формулы IV к эквимолекуляр.ному кодичеству алкогояята, полученно го растворенийм (Металла в 20-30 объемах спирта.

Раствор Или суспензию фенолята перемещивают в атмосфере, защищенной от доступа влаги, пр.и 60° С, добавляют о-диалк:илам.И;НО Хлор-1-а.ЛКан (1,1 - 1,2 моля на моль .использованного фенола). Смесь перемешивают я нагревают при 60-80° С, до ок1онча,н.ия реа., иа что требуется от 4 до 6 ч. Частично или полностью раст1воритель уиаривают в вакууме. Остаток промы/вают ipacTBOpOiM, разбавленныМ сильной неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, до|бавляют гидрат окиси а.ммония .или карбонат .натрия до рН 8-9. Вьшавший .в осадо.к ма1слообразный

продукт экстрагируют , соответствующим (растворителем; органический раствор промывают водой :и сушат. После упаривания растворителя остается продукт, который ИЛ.И само.произ1вольно кристалл.изуется или остается в виде масла.

Если продукт закристаллизовался, то его очищают перекристаллизацией в соответствующем растворителе. Таким образом получают основания формулы I с выходом 50-80%. Эти основания известным.и способами превращают в фармацевтически приемлемые соли .кислот.

Если ооиование, образующееся при реакции, является масло.м, то оно может быть очищено путем дистилляции в глубоком вакууме или может быть .непосредственно превращено в твердую соль, которую очищают путем лерекристаллизации.

Пример 1. 1-(р-диэтиламииоэтокси-4фенил)-2-ок100-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндол.

А) В 1 литровой двухгорлой колбе, снабженной -смесителем, насадкой ДинСтарка (находящейся над дефлегматором) и тер.мометром, погруженным в колбу, кипятят при перемещивании смесь 7,8 г (0,50 моля) циклогексанон-2-уксусной кислоты .и 55 г (0,50 моля) /г-аминофенола в 600 мл толуола.

Кипячение .и перемешивание продолжают до прекращения отделения воды, собираемой в сепараторе; (теор. 18 лгл; продолж.итель.ность: 3 час). Колбу охлаждают. Когда температура реакционной смеси достигает 60° С, насадку Дин-Старка и дефлепматор заменяют нисходящим холодильникам и соединяют пр.ибор с вакуум.ным насосом.

Полавину растворителя (300 мл) отгоняют в вакууме при 40-60° С. Оставшийся раствор охлаждают до 10° С. Осадок отфильтровывают .и сущат, п.ромывают разбавленной 3 н. соляной кислотой (для уда.леиия .напрореагировавщего аминофенола), затем иромьшают водой, сушат в вакууме над пятиокисью фасфо.ра .и иерекристаллизовывают из ацето.на. Получают 90,5 г (79%) 1-(4-окси-фенил)2-оксо-2,4,5,6,7,7а.гексаг.идроиндола, т. п.л. 210° С.

Вычислено, %: С 73,34; Н 6,59; N 6,11.

Cl4H,3:N02

Найдено, %: С 73,19; Н 6,44; N 6,30.

Б) В трехгорлой колбе 250 мл, снабженной 1мещал«ой, обратным холодильником, сяа бженныМ трубкой из натронной извести, и термометром гото.вят раствор трег-бутилата калия растворением 2,75 г (0,071 грамм атома) калия в 70 мл третбутилового спирта.

После О1хлаждения раствора до ком.натиой тем.пературы добавляют 16,3 г (0,07 моля) 1- (4-оксифен.ил) -2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексаг.идроиндо.ла в раствор алКО:голята. Смесь перемещивают 30 мин, при комнатной температуре, затем нагревают до 60° С, прибавляют mo каплям ;в течение 20 мин 10,6 г (0,078 моля) 1-ХЛОр-2пДИЭТиламиноэтана (свежеперегнанного).

Смесь лерем:вши.вают ,i килятят в тече.ние 4 час, .избыток «сширта удаляют в вакууме при 60° С. После охлаждения к осадку добавляют 150 мл воды, суспензию перемешивают, добавляют концентрированную соляную кислоту до рН, равного 1. Ра створ экстрагируют хлористым метиленом (2X50 мл}, чтобы удалить нейтральные примеси или кислоты. Водную фазу подщелачивают до рН 8-9, до-.бавление,м карбоната натрия или .концентрировадного водного аммиака. Выпавшее в осадок маслянистое основание экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом .магния, раствор.итель удаляют .и остаток перегоняют в вакууме. Получают 17,5 г (75%) 1-(4-р-диэтиламиноэтоксифенил) - 2 - оксо2,4,5,6,7,7а-гек1саги)дроиндола. Это густое масло, т. кип. 254° С/0,6 мм рт. ст., /j2o J 5574

Вычислено, %: ,С 73,13; Н 8,59; N 8,53.

C2on28N2O2.

Найдено, %: С 72,80; Н 8,84; N 8,75.

В) Бромгидрат. 12 г Полученного ооно1ва.н:И1Я растворяют,в 36 мл этанола. Раствор нейтрализуют посТ1епен«Ы:М добавлением 48%-ной водной бром.и,стоводородной кислоты (4,15 мл). Раствор упаривают в вакууме. Твердый остаток растворяют в минимальном количестве кипящего спирта. После фильтрации раствор охлаждают, затем смеши1вается с 4 объемами серного эфира и оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавший в осадок бромгидрат сушат, промывают эфиром и сушат ,в вакууме над серной кислотой. Выход 12 г, белый порошо.к, т. пл. 171° С (разл.).

Вычислено, %: Вг 19,52.

C2oH28N2O2 НВг.

Найдено, %: Вг 19,8.

Пример 2. 1-(4-|3-морфолиноэтоксифенил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гскса1гидроиндол.

А) Проводят реакцию как описано в примере 1 б, 30 г 1-(4-оксифе-н)1л)-2-оксо2,4,5,6,7,7а-гексагидр|0индола добавляют в раствор бутилата калия, приготовленного из 5,1 г калия и 200 .ил г.Уе 7--бутанола. После добавления 22 г 1-хлор-2-морфол} НОЭтана, смесь .кипятят в течен1 е 6 час.

Сырой продукт реакци), густое масло, выделяют аналогично примеру 1. извлекают диизопропиловым эфиром (250мл).

Из раство.ра, оставленного на ночь при 0°С, осаждают кристаллы, которые сушат, промывают тем же растворителем и сушат. Получают 26,9 г (60%) 1-(4-морфолиноэтоксифенил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндола, т. пл. 96° С.

Вычислено, %: С 70,15; Н 7,65; N 8,18.

С2сН2бМ2Оз.

Найдено, %: С 70,20; Н 7,60; N 7,90.

Б) Бромгидрат. 30 г Основания раствоРяют в 300 мл этанола, раствор нейтрализуют добавлением 48%-ной водной бро:мистоводородной КИСЛОТЫ (9,9 лл). Раствор выстаивают ночь в холодильнике, выпавший в осадок бром1гпдрат отфильтровывают и сушат, затем перекристаллизовывают нз абсолютного этанола (300 .ил).

Выход 35 г (94%), т. пл. 200-204° С (разл.).

Вычислено, %: Вг 18,88.

С2оН2бХ20з НВг

Найдено, %: Вг 18,83.

Пример 3. 1-(4-р-.дпметиламиноэтоксифен л)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндол.

Проводят реакцию, как это описано в примере 16, 22,9 г (0,1 моля) 1-(4-оксифенил)-2-оксо - 2,4,5,6,7,7а - гексагидронндола добавляют в раствор грег-бутилата калит (калия 3,9 г (0,1 грамм атома), трет-бутанола 100 мл), к раствору прибавляют 11,8 г (0,11 люля) 1-хлор-2-диметила М.ИНОЭтаиа.

Нагревают в течение 6 час пр.и 60° С, сырой продукт реакции выделяют и очищают перекристаллизацией из гексана. Получают 17,1 г (57%) 1-(4-р-диметиламиноэтоксифенил)-2-оксо - 2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола, т. лл. 90° С.

Вычислено, %: С 71,97; Н 8,05; N 9,33.

Ci8H24N202.

Найдено, %: С 72,08; Н 8,02; N 9,07.

Хлоргидрат получают добавлением хлористого водорода в раствор осно.вания (15 г) в смеси эфир этанол (150:20 м.ч). Осадок сушат и перекристаллизовывают из смеси этаиол/эфпр (1:4 объемам). Выход из 15 г (89%), т. пл. 218-220° С (разл.).

Вычислено, %: С1 10,52.

Ci8H,...N2Oo. НС1.

Найдено, %: С1 10,51.

Пример 4. 1-(4-р-пиперидиноэтоксифенил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро)шдол.

Ппозодят реакцию, как описано в примере 1 б, добавляют 18,5 г 1-(4-оксифенлл)-2оксо-2,4.5,6,7,7а-гексагпдропндола (0,081 моля) к грсУ-оутилату калия (калия 3,15 г MO.ib, бутЕнола 100 мл), затем добавляют 3 смесь 13 г (0,89 .юля) 1-хлор-2пиперидиноэтана. Кипятят 8 час, сырой продукт вьгделяют и очищают перекристаллизацие из смеси гептан/ацетон (95:5).

Выход 15 г (52%), т. пл. 105° С.

Вычислено, %: С 74.08; Н 8.29; N 823.

С2,Н2.Х202.

Найдено, %: С 74,13; Н 8,08; N 8.4G.

Из 12 г основания пол чают хлоргидрат, как указано з примере 3. После перекристаллизации )1з смеси этанол./эфир получают 12 г соли (выход 90%), т. пл. 205С (разл.).

Вычислено, %: С1 9,43.

C,,H28N20o . НС1.

Найдено, ь : С1 9,43.

Пример 5. 1-(4-|3-диизопропиламиноэтовсифенял)-2-оксо-2 , 4,5,6,7,7а-гексаг11:Д)0,.

Растворяют 22,9 г (0,1 моля) (4-оксифен{1л)-2-0:КСс-2,4,5,6,7,7а - гексагидро.индол,5 3 гзспзорг 0,1 /1/.оля г/ ег-бут глата калн к 100 // г/Т;; г-бутанола, затем обрабатывают 18 г (0,11 моля 1-.хлор-2-диизопропнламниоэтака. Сырой продукт .выделяют и очищают перекристаллизацией из гептана, и получают (выход 76%) 1-(4-р-диизо ;-;)г:-: ,::«). ;Токсифенил) -2 - оксо-2,4,5,6,7, 7а-гекса;гидроиндола, т. пл. 86° С.

Выч1Г|Сле-со. %: С 74,12; Н 9,05: N 7,86..

СггНз МгОг

Нзйдоио, %: С 73,92; Н 9,01; N 7,94.

12 сЗ полученного основания в растворе 50 МП. этанола нейтрализуют добавлепи&м раствора хлористого водорода. Осадок сушат и лерекристаллизовывают из смеем эта«ол/э:фир (1:4 объемам). Выход И г (85%). т. пл 175°С (разл.).

В.ычислено, %: С1 9,04.

СппНзА1 0, . НС1.

Найдено, %: С1 9,13.

Пр-иМВр) 6. 1-(4-7-дпметпламикопрппоКсифбНИл2-окоо-2,4,5,6,7,7а - гексагидрп ИНДО,Л.

Келлевос производное I-(4-оксифенил)2-ок Со-2,,6 7.7а-гексагидроиидола получают, как м в предыдуии1Х примерах, добавлением 22,9 3 (0,1 моля) фенола к 0,1 моля трет-бутнля ; калия, раетворениого к 100 лл грет-бута пол а. Доба 2ляют 13,3 г (0,11 моля) {-хлор-3-ди1метпла.МИнопропана, смесь перемешивают 6 час при 60° С и оставляют .на ночь при комнатной температуре. Продукт реакции выделяют, очищают перекристаллизацией из диизопролллового эфира. Получают 13 г (41%) 1-(4-у-диметиламин.опропокснфенил-2 - оксо - 2,4,5,6,7, 7а-гек€дгиДрОИндола, т. пл. 90° С.

Вычисленчх %: С 72,58; Н 8,34; N 8,91.

CisHaaN Os.

Кайденю, %: С 72,91; Н 8,36; X 8,59.

Хло-ргидрат получают из 12 г осковапия, как отисаноБ пржмере 3, очипиют перекр ;стал.л.иза;цией из ацетона. Выход 1 г (82%), т. «л. 196° С (.разл.).

Вычислен-о, %: С1 10,12.

СоНабМгОг HCL

Найдено, %: С1 10,19.

ПрИМ-ер 7. 1-(3-|3-мо,рфолиноатоксифенкл)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндол.

А) 78 S (0,5 моля) цпклогекеанои-2-уксусной кислоты и 55 г л-амипофенола кипятят в 900 мл ксилола, (Воду, образующуюся в р-еаюций удаляют так, -как оннсано ,в примере 1А. Теоретическое количество воды (18 мл) 1оо|бк,рают за 3 час.

Продукт реакции изолируют, как указано в примере 1а и лерекристаллизуют из этанола. Получают 82 г (72%) 1-(3-окс.ифеННЛ-2-ОКСО-2, 4, 5, 6, 7, 7а - гексагидроиндола, т. пл, 193 С.

Вычиелено, /0: С 73,34; Н 6,59; N 6,11.

Ci4Hi5N2O3

Найдено, %: С 73,05; Н 6,57; N 5,89.

Б) Согласпо прпмеру 1Б, 11,5 г (0,05 лоля) предыдущего фенольного соединения добавляют в раствор т/.;е7-бутилата калил (калия 1,95 г, спирта 75 Л1л), затем добавляют 8,2 г (0,055 моля) 1-хлор-2-морфолиноэтаиа и смесь перемешивают 8 час. при 60° С. Получают 13 г маслообразного продукта, его растворяют IB смеси 30 мл этанола и 300 мл эфира, Перемешивают, смесь нейтрализуют раствором хлор.истого водоро.да в эфире. Вышавший хлоргкдрат отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из ацетона. Выход 10,6 г (56%), т, ,пл. 228° С (разл.).

Вычислено, %: С 63,40; Н 7,18; N 7,39; С1 9,36.

СгоНзбМгОз

HCi.

Найдено, ,

: С 63,17;

Н 7,18; N 7,31; С 9,39.

Аналогично

получают следуюпи-ie соедипения.

1- (З-р-пиперндино- токсифенил) -2-оксо-2, -1,5,6,7,7а-г-ексагпдроиндол, основание, т. пл. 94° С, получают с зы.чодом 50% пз 1-(3-оксифенил) -2-ОКСО-2,4,5,6,7,7а - гекеагидропндола и 1-хлор-2-п1 перидиноэтана.

Вычислено, %: С 74,08; Н 8,29; X 8,23.

CaiHssN Oj.

Найдено, %: С 74,11; Н 8,49: N 8,04.

Хлоргпдрат, перекристаллкзовывают из апетона, т. пл. 152° С (разл.).

Вычислено, % : С1 9143.

C2lH28N202 - НС1.

Найдено, %: С1 9,30.

1-(3-р - диэтиламиноэтоксифенил) - 2-окс()-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндол, основание, нерекрпсгаллизовывают из гептана, т. пл. 63°С; выход 54% из 1-(3-окс.пфеннл)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагпдронндола п 1-хлор-2диэтилампноэтана.

Вычпслено, %: С 73,13; Н 8,59; N 8,53.

C.oH28N2O2.

Найдено, %: С 72,80; Н 8,32; N 8,47. Хлоргндрат очищают перекристаллизацией пз ацетона, т. пл. 142° С (разл.). Вычислено, % С1 9,72.

C2oH,8N202 . НС1.

Найдено, %: С1 9,62.

1- (3-р-дп,метпламиноэтоксифенил) - 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гекса1гкдроиндол, оспо.вание, т. пл. 72° С, выход 70% (послеперекристаллизацип из гептана) из 1-(3-оксифенил)-2оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидрош1дола и 1 -хлор2 - д и м е т и л а:м и н оэ т а к а.

Вьгаислено, %: С 71,97; Н 8,05; N 9,33.

Ci8H24N2O2

Найдено, %: С 72,27; Н 7,92; .N 9,12. Хлоргндрат, перекристалл.нзовывают из апетона, т. ол. 139 С (разл.). Вычислено, %: С1 10,52

C18H24N202 . НС1.

Найдено, %: С1 10,48.

1 - (З-р-.диизопропиламияоэтокоифенил)2-.оксо-2,4,5,6,7,7а-гексаГ:Идроиндол, основание, перекристаллИзовывают из гептана, т. пл. 97° С, выход 77% из 1-(3-окснфеннл)2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагндроиндола и 1хлор-2-дикзопропиламиноэтана.

Вычислено, %: С 74,12; Н 9,05; N 7,86.

C22H32N202.

Нгйдено, %: С 73,80; Н 9,17; N 7,55.

Хлоргндрат очищают перекристаллизацией из смеси спирт/эфир, т. пл. 168° С (разл.).

Вычислено, %: С1 9,02.

C22H32N2O2 НС1.

Найдено, % : С1 9,24.

Пример 8. 1-(3-хлор-4-|3-и,иперид1 Ноэтоксифенил)-2 - оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидропндол.

А) Как описано в примере 1а, кипятят 71 г (0,455 моля циклогексанон-2-уксусной кислоты, 65 г (0,455 моля З-хлор-4-оксианилина и 500 -ил ксилола; причем воду, образующуюся в реакции, собирают в сепаратор Дин-Ста.рка. Реакцию заканчивают через 3 час (объем собранной воды 15,2 мл, теория - 16,3 ).

Продукт реакции выделяют, очищают перекристаллизацией из .метилцеллозольва, получают 75 г (63%) 1-(3-хлор-4-оксифеш1л)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндола, т. л л. 216° С.

Вычислено, %: С 63,76; Н 5,35; N 5,32; С1 13,44.

Ci4HMClNO2.

Найдено, %: С 63,36; Н 5,26; N 5,06; С1 13,43.

Б) 20 г (0,076 моля) полученного фепольного производного добавляют в раствор 0,076 МОЛЛ трег-бутилата калия (калия 3 г, спирта 75 мл}, затем прибавляют 12,3 г 1-хлор-2-пиперидиноэтана, смесь перемешивают при 60° С 8 час.

Продукт реакци выделяют, как и в примере 1Б. Его очищают перекристаллизацией из изоиропилового эфира. Получают 16,1 г (43,1 %) 1 (З-хлор-4-р-пиперидиноэтоксифе;п1л) - ,4,5,6,7,7а-гексагпдроиндола, т. пл. 98° С.

Вычислено, %: С 67,28; Н 7,26; N 7,47; С1 9,46.

C2lH27ClN20,.

Найдено, %: С 67,12; Н 7,33; N7,20; С1 9,35.

Хлоргидрат получают перекристаллизацией из этилацетата, т. пл. 180°С (разл.).

Вычислено,%: С1 8,62;

C2lH27CiN202 . НС.

Найдено, %: С1 8,57.

Аналогично из 1-(3-хлор-4-оксифенил)2-о,ксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидропндола алкплироваиием 1-хлор-2-диметил-аминоэтаном, 1хло,р-2-диэтиламиноэтаном, 1-хлор-2-морфолиноэтаном и 1-хлор-2-динзопропиламиноэта«ом получают следующие соединения.

1-(3-хлор-4 - ,6 - диметиламиноэтоксифенил) -2-оксо-2,4,5,6,7.7а-гексагпдроиндол, основа пие-густое некристаллкзующееся масло превращают з хлоргидрат, как описано 3 примере 7, который дерекристаллизовывают 3 смеем эт-акол/зфпр, т. пл. 170° С (разл.). Соль Г1:гроскоп1:чка и содержит /2 молекулы воды.

Вычислено. %; С 56,84: Н 6,63; X 7,37; С 18,65.

CisH.sCiXsO. .

56,68; И 6,31; X 7Д4;

Найдено,

С1 18,87.

1- (3-хлор-4-р-ди5гкламиноэтоксифенил) 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндол, основание, перекристаллизозывают из гептана, выход . Крг.сталлы белого цвета, т. пл. 74° С.

Вычислено. %: С 56,19; Н 7.50; N 7,72; С1 9,77.

CooHarCiXoO...

Найдено, А ; С 66,28; Н 7,54, N 7,55; С 9,81.

Хлоргпдрат очищают перекристаллизацией из этилацетата. т. пл. 180° С (разл.).

Вычислено, %; С1 8,89;

С2.Н.,7С1Х9О., . НС1.

Найдено, %; С1 8.9L 1-(3-хлор-4-3-морфол :ноэтокспфенил)-2оксо-2,4,5.6,7,7а-гексагидропндол, сырое основание 1:о,1}чают -в виде г стого .масла, трудно кристаллпзующегося. Его превращают непосредственно в хлопгпдрат, как описано в пр)1мере 7. Эту соль очищают перекр1 сталлизацией из смесп этанол/эфио,

5 т. :пл. 190° С (пазл.1. Выход .

Вычислено, Р-л; С 58,11; Н 6.34; X 6,78; С1 17,16.

С2оН,5С1Х,Оз . HCi.

Найдено, %; С 5.И; Н 6.05; X 6.44;

0 С1 17,0.

1-(3 - хлор-4-8 - .диизспропиламииоэтоксифеппл)-2-оксо-2,4.5.6,7,7а - гексагидроиндол, основан :е, перекристал,1изовывают из диизопропплового эфира, выход 81%. Кри5сталлы белого цвета, т. пл. 97° С.

Вычислено. %; С 67,58; Н 7,99; X 7.17; С1 9,07.

С22Нз|С1Х20о.

Найдено, %; 067,28; Н 7.87; Х7,11; С1 9,44.

Хлоргидрат очищают перекристаллизацией из ацетона, т. пл. 207° С (разл.). Вычислено, %; Ci 8.30

С22Нз.С1Х2О., . НС1.

Найдено. %; С1 8.25,

П р и м е р 9. 1-(4-(3,-диметиламиноэтоксифенил) -2-с :со-3-фенкл-2,4,5.6,7.7а -гексагидроиндол.

А) 92,8 г а-(2-оксОЦглчло-гексил)-фенилуксусной югслоты и 44 J .:-аминофенола в 800 л/,г ксплола переме:1 ::за т, кипятят аналогично описанному в примере 1, до прекрангени.я отделения зодь:, образующейся в

5 реакции. Реакцию зака;ччивают через 2 час

11

(объем собранной воды 14,2 мл, теория - 14,4 мл). После отголки 400 мл растворителя остаток охлаждают, отфильтро.вьшают кр-исталлы, .сушат л перекристаллизовыеают из метилщеллозольва. Получают 100 г (82%) 1 - (4 - оксифенил)-2-оксо-3-фенил2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола, т. пл. 241° С. Вычи.слено, %: С 78,66; Н 6,27; N 4,59.

C2oHi9NO2.

Найдено, %: С 78,51; Н 6,23; N 4,38. а-(2 - окооциклогексил) - фенилуксусную кислоту, т. пл. 168° С (перекристаллизация из днизопропилового эфира), получают омылением соответствующего этилового эфира. Этот этиловый эфир (жидкость с т. КИТ1. 143° С/0,3 мм рт. ст.) получеи (взаимодействием этилового эфира к-бромфенилуксусной кислоты с пирролиди оциклогексеном в ац-етонитриле и глдролизом образующегося енамина уксусной кислотой.

Б) 20 г (0,656 моля) феноль«о-го производного, полученного в стадии А, добавляют к раствору этилата -нат.рия, полученного из 1,5 г ,натрия и 40 мл этанола. После перемешивания 10 мин добавляют 8 г (0,722 моля) 1-хлор-2-диметилаМИНоэтана. Смесь перемешивают 5 час при 60° С, защищая от влаги.

t

После упарЕвания раст1ворителя в вакууме, остаток пр.омывают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Продукт реакции выделяют и очищают перекристаллизацией из этилацетата. Получают 11,2 г (45%) 1-(4-р-диметиламиноэтоксифенил) - 2-оКсо3-фенил-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола, т. пл. 150° С.

Вычислено, %: С 76,56; Н 7,50; N 7,44.

C24H28N2O2.

Найдено, %: С 76,25; Н 7,36; N 7,35.

10 г основания растворяют в 200 мл ацетона и добавляют раствор хлористого водорода, выпа(вщий хлоргидрат отфильтровывают .и перекристаллизовывают из метилцеллозольва. Выход 9,3 г (85%), т. пл. 194° С (разл.).

Вычислено, %: С1 8,58.

C24H29N2O2 НС1.

Найдено, %: С1 8,53.

Пример 10. 1-(4-диэтиламин10этоксифенил) -2-о,ксо - 3-фе.нил - 2,4,5,6,7,7а - гексагидроиндол. 11,5 г 1-хлор-2-диэтиламиноэтана добавляют к натриевому производному, полученному из 23,2 г 1-(4-оксифенил)-2-оксо-3 - фенил - 2,4,5,6,7,7а - гексагидроилдола, 1,75 г натрия и 50 мл этанола. Смесь кипятят 6 час. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток извлекают 100 мл эфира и БО мл воды. После промывки водой и сущки сульфатом магния растворитель упаривают, осадок перекри сталлизовывают из смеси диизопроииловый эфир/гексана (100:30 мл). Получают 27 г (71%) 1-(4-р-диэтиламииоэтоксифенил)-2-оксо-3-фенил - 2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола, т. пл. 81 °С.

12

Вычислено, %: 77,19; Н 7,97; N 6,93.

С2бПз,М,02.

Найдено, %: С 77,43; Н 7,93; N 7,14.

Хлоргидрат получают (выход 87%), как в примере 9, и очищают перекристаллизацией из аиетона, т. пл. 200°С (разл.), выход 87%.

Вычислено, %: С1 8,04.

С2бНз2 202 - НС1.

Найдено, %:С1 8,01.

Пример 11. 1 - (4-:р-М1арфолиноэтокснфенил) - 2-оксо-3-фенил-2,4,5,6,7,7а-гексагидроилдол.

К 23,2 г натриевого праизводного 1-(поксифенил)-2-окоо-3-фепил - 2,4,5,6,7,7а-гексагидроиидола .в 1спирте добавляют 12,5 г 1-хлор-2-морфолиноэта-на, кииятят 6 час, продукт реакции выделяют, очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/диизопроииловый эфир (100:300 мл). Выход 23 г (72%), т. пл. 127°С.

Вычислено, %: С 74,61; Н 7,23; N 6,69.

С2бНзоМ20з.

Найдено, %: С 74,24; Н 7,42; N 6,40.

Хлоргидрат получают аналогично примеру 9 из 18,5 г основания, перекристаллизовывают из ацетюяа. Выход 19 г (94%), т. пл. 206° С (разл.).

Вычислено, %: С1 7,74.

С2бНзоМ20з НС1.

Найдено, %: С1 7,72.

Формула изобретения

Способ получения производных 1-арил2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидроиндола общей формулы

/tK.

}r г а

где RI и R2 - одинаковые неразветвленные или разветвлеппые алкилы Ci-Cg или Ri и R2 вместе с азота составляют иирролидин, пиперидин или морфолин,

п - 2 или 3,

R3 - водород, галоген, алкил Ci-Cs или алкоксил с алкилом Ci-Cg,

R4 - водород, алкил Ci-Cs или фенил или их солей, отличающийся тем, что циклогексанон-2-уксусную кислоту общей формулы

Б. 4.

..,--С Ч-с о СИ ц

Ч.-

0

где R4 имеет выш:езказанные значения, подвергают конденсации с аминофенолом общей формулы

ш

алкилируют 1 - хлор - ш-диалкилампноалканом общей форМулы

R,

(

(CH2),,--N R.,

тде Ra - дамеет вышеуказанные значения, дри температуре 110-120° С в растворителе, образующем азеотроп с водой, а полученный 1- (oкcиapил)-2-.oкco-2,4,5,6,7,7a-гeкcaгидpoиндoл формулы

(V

где Ra и R4 имеют вышеуказанные значения.

где Ri, R2 ил имеют вы1ше казанные значения, при 60-80 С в алканоле, где алкил Ci-GS с последующим выделением целевого .продукта в виде основания или соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что конденсацию проводят в толуоле или ксилоле, а алкилированне в этаноле или грег-бутаноле.

Источник информации, принятый во .внимание прц экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетах. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия, 1968, стр. 335.

Похожие патенты SU639449A3

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСО-2,3-ДИГИДРОБЕНЗОКСАЗИНА-1,4 1971
  • Иностранцы Марсель Пессон Анри Тешер
  • Иностранна Фирма
  • Лаборатуар Роже Беллон
SU321004A1
Способ получения 2,3-замещенных 5,6-конденсированных 4-(2н)-аминоалкоксипиранонов или их солей 1977
  • Филипп Брие
  • Жан-Жак Бертелон
  • Жан-Клод Депен
SU638259A3
Способ получения производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов 1982
  • Альдо Антонио Алджьери
  • Ронни Рей Креншо
SU1375127A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4,6-ЗАМЕЩЕННЫХ 5-1/2-БИС-[р-ХЛОР-(ОКСИ)-ЭТИЛ]- 1968
SU220264A1
Способ получения производных 4оксикумарина 1969
  • Эжен Боскети
  • Дариус Моло
  • Луи Фонтэн
SU491234A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ~ ГРЛЯС-4-АМИНОМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАН-1-КАРБОНОВОЙ ИЛИ 4-АМИНОМЕТИЛБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ 1972
  • Юйичи Ямамура, Сэцуро Фудзий, Ацудзи Кана, Миеси Хирата,
  • Ясуси Абико, Масато Инаока, Рэймей Мерой, Масахиро Ивамото,
  • Шойчи Фукабаси Такэо Найто
  • Иностранна Фирма
  • Дайичи Сэй Компани Лимитед
SU341224A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2-ДНГИДРО-1,2,4- 1968
  • Иностранцы Иштван Молнар, Теодор Вагнер Яурегг, Улрих Джан Георг Иксих
  • Иностранна Фирма Снегфриед Лимитед
SU231412A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ5,П-ДИГИДРО-6Н-ПИРИДО-[2,3-Ь]-[1,4]-БЕНЗО-ДИАЗЕПИН-6-ОНА 1972
  • Иностранцы Гюнтер Шмидт, Роберт Энгельхорн Матиас Лейтпо
  • Федеративна Республика Германии
  • Иностранна Фирма
  • Карл Томэ Гмбх
  • Федеративна Республика Германии
SU331554A1
Способ получения спиросоединений с конденсированными гетероциклами 1973
  • Сзарвази Этьен
  • Фесталь Дидье
  • Гран Марсель
SU506300A3
Способ получения производных придазинона-3 1974
  • Вильям Джон Коутс
  • Энтони Мейтлэнд Роу
  • Роберт Энтони Слейтор
SU578872A3

Реферат патента 1978 года Способ получения производных 1-арил-2-оксо-2,4,5,6,7,7агексагидроиндола или их солей

Формула изобретения SU 639 449 A3

SU 639 449 A3

Авторы

Марсель Пессон

Анри Тешер

Даты

1978-12-25Публикация

1975-07-31Подача