СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ДЯС-1,2-ЭПОКСИПРОПИЛ)- ФОСФОНОВОЙ кислоты или ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ Советский патент 1971 года по МПК C07F9/40 

Изобретение относится к способу получения алкилфосфоновых кислот, а именно (цис-1,2эноксинронил)-фосфоновой кислоты или ее нроизводных общей формулы

,.

-СИ-СИ-P OR,

С1Ь OR,

где Ri и R2-одиЕ1аковые или разные представляют собой водород, ион аммония, органически замещенный нон аммония, арил, замещенный арил, низший алкилфеннл, замещенный бензнл, низший алкоксибензил, алкенил, алкинил.

(1{«с-1,2-Эпокснпропил)-фосфоновая кислота и ее соли являются полезными антимикробными средствами тормозяш.ими рост как грам-нолол ительных, так и грам-отрицательных патогенных бактерий. Это позволяет использовать (г{ыс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту и ее органические и неорганические соли в качестве антисептиков для удаления микроорганизмов с фармацевтического, зубоврачебного и другого медицинского оборудования. Соединения также эффективно тормозят размножение нежелательных бактерий в воде, используемой в бумажном и лакокрасочном нронзБодстве.

Известен способ получения (г{ыс-1,2-эпоксинропил)-фосфоновой кислоты или ее производных, заключающийся в том, что 1,2-пропенилфосфоновую кислоту или ее производные подвергают взаимодействию с окислителями. Иредлагаемый способ получения (цис-1,2эпоксипропил) -фосфоповой кислоты или ее производных предусматривает использование других фосфорных соединений, отличных от 1,2-пропеннлфосфоновой кислоты или ее производных.

Это позволяет расширить сырьевую базу и упростить способ получения ценных антибиотиков.

Способ получения (г{ис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты или ее производных заключается в том, что (1,2-эноксипропил)-фосфоновую кнслоту пли ее производные, замещенные нри углероде в положеннн 2 серой или серопропзводным, обшей формулы

О Ъ

/ II /OR, СНз-С СН-Р

,

где RS -SH, -SRs, -SCSRs,

-S-S-Нз, -SOaRs, -SORs,

-SCRs, -S-S-R4 и -SCN,

где RS - низший алкил, аралкнл, замещенный аралкнл, низший алкоксибеизил, арил, замеш,енный арнл, низший алкоксифеиил, гетероциклическнй радикал с 1-3 гетероатомами; RS - может быть оптически активной групиой,

ОО

/OR,

R4 -это -С -СН

-OR2 1 СНз

где RI и R2 - одинаковые или разные водород, ион аммония, органически замеш,енный ион аммония, арнл, замеш,енный арнл, ннзший алкилфеиил, замеи енный бензил, низший алкокснбензил, алкеиил, алкинил, подвергают десульфированию с иоследуюш,им выделением и возможным переводом полученных (1{ас-1,2-эпоксииронил)-фосфоновой кнелоты или ее эфиров в соль известными методами. Исходное вешество может быть DL-цис- или 1)/.-г/7акс-соединением. Опо может быть G-цис- или /)-гранс-конфигурацию.

Десульфированный иродукт можно получать прямо в (-)-конфигурации, или (±)смесь, из которой можно выделять биологически активный изомер.

Если исходное вещество является рацемическим, то обычно ирод,укт представляет собой смесь рацемических цис- и траяс-изомеров, поскольку продукт рацемизируетея во время десульфирования. Если исходное вещество является оптически активным, то нродукт можно выделнть в оптичеекн актнвной форме цис-, транс-кзоыеров. Однако, если заместитель представляет собой сульфоновую группу, то гранс-сульфосодержащее нсходное вещество обычно дает {ыс-нзомер.

Смесь можно разделить па ее цис-, трансизомеры, иаиример фракциоиироваипой перекристаллизацией солп рацемата, например монобензиламмонпевой соли, с получением моиобензиламмопиевой соли (±)-(цис-1-2эпоксииропил)-фосфоновой кислоты. (-)(ЧЫС-1,2-Эиоксиироиил) -фосфоновую кнслоту и ее соли можно получать расщеплением рацемата соответствующим расщепляющим веществом, нанример хинином или (-}-} или (-)-фенетиламипом. Если иеходиым веществом является G-цис- пли О-тракс-соедппение, то десульфироваппе дает, как правило, смесь, из которой можпо получить (-)-()-соединение. Заместителем в положении 2 может быть меркаито-группа, тиоэфириая группа, например фенилтно, метилтно, бензнлтио, пиридилтио и т. п., дитиокарбонатная грунпа.

например фенилдитиокарбонат, метнлдитиокарбонат, бензилдитнокарбонат, пиррилдитиокарбопат, метилдитиокарбоиат, бензнлднтпокарбонат, ниррилдитиокарбонат, толилдитиокарбоиат и т. п., диеульфидная груина, например этилдисульфид, толилдисульфид, бепзилдисульфид, пнридплдисульфид и т. п. или 1,2-эпоксипронилфосфоиатпый радикал, сульфопильная грунна, например п-толилсульфоНИЛ, метилсульфонил, фенилеульфонил, бензилсульфонил и т. п., сульфоксильная грунпа, например фенилеульфоксил, метилеульфоксил, п-иитрофенил-сульфоксил, толилсульфоксил, ииридилсульфоксил и т. п., тнолэфирная группа, например ацетилтио, бензоилтио, бутирилтио и т. п., или тноцианатная группа. Другими возможными серусодержащими заместнтелями в ноложепии 2 являются такие группы, как тионитриты, тионитраты, тиосульфаты и тиоцианаты; такне дитиоэфпры, как метил, этил, фенил, бензплдитио эфиры и тритиокарбонаты, нанример этил, нафтил, толил, пиридил, пиразинил, тритиокарбонаты и т. п. К другим возможпым серусодержащим

заместителям относятся также ксантаты, тиосульфонатные эфиры, дпсульфоксиэфиры и тиоамиды.

Reaкцию можно вести со свободными кислотами, мопо- нлн дисолямп и эфирами кислот. Лучше вести реакцию с солями кислот. Можно применять в качестве исходных веществ такие неорганические соли, как аммониевые, натрневые, кальциевые или калиевые, а также соли аминов, иаиример бензнламипа,

феиетиламипа, 1риэтнламина. Можно также прнменять сложные эфпры, например бензиловый, /г-нитробензиловый, аллиловый или иропаргнловый эфиры. Можно ирименять моноили диэфир, но если применяют моноэфир, то

лучше примеиять соль этого эфира.

Десульфированне осуществляют обработкой сернистого соединения десульфирующим реагентом. Реакцню ведут в растворителе, тин которого зависит от типа десульфирующего

реагента.

Наиболее щнроко примеияемыми реагентами являются металлы Ренея, т. е. никель нея, медь кобальт и железо. Чаще всего применяют никель Ренея. К другим десульфирующи.м реагентам относятся борид никеля, щелочной нлумбит натрия, натрий в жидком аммиаке, литий в алкиламине или алюминиевая амальгама. Такие дееульфирующие реагенты, как никель Ренея, кобальт Ренея н алюминиевая амальгама, кроме удалення серусодержащего заместителя, удаляют н такие эфирные группы, как фенил, замещенный фенил, бензил, замеи1епный бензил, низший алкенил, если исходпым сернистым соединением является моно- или днэфир.

Если Десульфированне ведут с помощью никеля Ренея, то раствор сернистого соединения обрабатывают никелем Ренея. В качестве лярный растворитель, например низшие алканолы, например метаиол, этанол, аиетои, диоксан, пиридии или ацетоиитрил. Можно также применять воду, водный аммиак, буферные растворы и водные растворы бикарбонатов и карбонатов. Лучше применять никель Ренея. котопый предварительно частичио дезактивирован, с целью сведения к минимуму восстановления эноксидного кольца. Обычно применяют никель Ренея в количестве, эквивалентном 2-20 вес. ч. сернистого соединения, но оптимальиым является количество никеля Ренея, равное 5-10 вес. ч. сернистого соединения. Реакцию можио вести при температуре до темпер атурьГкипения растворите ля, или ири более высокой температуре и давлении. Для обеспечения полного десульфирования лучше вести реакиню при темиературе кипения растворителя. Обычно для полного десульфироваипя достаточно от 0,5 до 3 час. В конце реакции смесь фильтруют для удалеиия десульфируюшего реагента. В тех случаях, когда десульфированное соедииение получают в виде свободной кислоты, лучше выделять его в виде соли, иапример в виде бензиламиновой или этиламиновой соли. В тех случаях когда исходное вешество представляет собой соль или во время реакции образуется такая соль, как натриевая или калиевая, последнне можно выделять, или их можно иревратить в соль амина г{ыс-нзомера добавлением бензиламииа, или нроиусканием раетвора этой соли через ионообменную колонку. При применении других металлов Ренея. нанример меди Ренея, кобальта Реиея или железа Ренея, можно использовать в качестве растворителя ацетон диоксан, ииридии и их смеси, а такл-се водный раствор аммиака, водные растворы бикарбонатов или карбоиатов или буферные растворы. Обычио достаточно использовать десульфирующий реагеит в количестве в 4-10 раз превышаюшем количество исходного серусодержашего соединения. Реакцию можно вести при температуре 40- 100°С, но удобнее при температуре кииен11Я растворителя. Обычио время реакции составляет 4-6 час. Металлы Ренея хотя и не столь широко применяются но сравнению с никелем Реиея, особенно эффективны, если R иредставляет собой - SH. Если десульфируюшим реагентом является алюминиевая амальгама, то для этой реакции пригодны полярные растворители, смешиваемые с водой, например метанол, этанол, бутаиол или диоксан. Реакцию ведут при темиературе от 0°С до температуры кипеиия растворителя. Лучшей температурой является 15-60 С. При иснользоваиии борида пикеля в качестве десульфируюшего реагента для окончания реакции достаточно 12 час. Применяют невосстанавлнваюшиесп нолярные растворнтели, иапример низшие спирты, диоксаи, теттаты получают при температуре кипения растворителя. Десульфирование можно осуществлять и с иомошью иатрпя в жидкот аммиаке или этиламине, особенио в тех случаях, когда R представляет собой арилтиоэфир, например эфир 2-фе И1Лтио-(г ;;с-1,2-эпоксццропил) - фосфоноБой кислоты, саму кис,тоту и,1и ее соль. Можно также применять шелочной плумбит натрия для проведения десульфирования. В качестве растворителя используют воду, но можно применять и смеси воды и смешивающихся с водой полярных растворителей, папрпмер тшзшпх спиртов, диоксана или . ; -;™,,,, Jlf, ратуре от 0°С до температуры кипения растворителя. Обычио для десульфирования достаточны температуры в диапазоие 15-60°С. Хотя нлумбит иатрия применим вообще как десульфируюший реагеит, иаилучшие результаты получают, если исходным соединеиием является тиоэфир, например (±)-2-тио-(л.-толил) - (гронс-1,2 - эпоксипронил)-фосфоновая кислота или такой дисульфид, как дисульфид о-питро-фенил-2(±) - (цис - 1,2 - эноксииронил)-фосфоиовой кислоты. 2-Н-заме1иенпые соединеиия (1,2-эпоксицропил)-фосфоиовой кислоты, используемые в качастве исходных соединеиии, иолучают добавлениед сернистого соединения к 1-иронипилфосфориому соединению, например, к диг/7(г-б;/гг/л-/-пропипилфосфонату, с последуюиим эпоксидировяиием ио,1ученного промежуточного соедииеиия 2-замеи;еииой пропенилфосфоновой кислоты. Если пронииильное соединение является фосфонатным эфиром, то образуюи1ееся сернистое производное представляет собой, главным образом, продукт цг с-присоединения. Если же нроиинильиое соединение яв,1яется фосфоповой кислотой или ее солью, то образуюн1ееся сериистое производтюе иредстав.тяет собой, главиым образом, продукт гронс-присоединения. 1-Пропинилыюе соедииеиие MOHvHO получать по реакции алкил-фосфорхлорида, например ди-н-бутил-фосфорхлорида, с алкилацетиленовым реактивом Гриньяра, нанример с метилацетнленмагн1и бромидом. Полученный таким образом эфир можно гидролизовать обычным сиособом с по,1учением свободной кислоты. Если заместителем в кольце является О -SCR, т. е. тиоэфирная группа, например ацетилтио или беизоилтио, то исходное соединение получают по реакции дизамен енного 1-нрони1И1лфосфоната, например ди-грег-бутцл-1-пропинилфосфоната с тиокислотой, например с тиоуксусной или тиобензойной, в соответствуюшем растворителе, иапример этаноле. Полученный эфир переводят в (ц«с-2-ацилтнопропенил)-фосфонопую кислоту. Эпокси.ифоваиие 2-аци,1тио-(г{г/с-процеиил) -фосфоэпоксидирующим реагентом, например перекисью водорода, с получением, например (±)-2-ацетил-тио-(1{ыс - 1,2 - эпоксипропил)фосфоновой кпслоты, которую обычно выделяют в виде соли, например двунатриевой или двукалийной.

Полученный эпокситиольный эфир можпо превратить в соединения, в которых R представляет собой меркапто, по реакции тиольного эфира с водным аммиаком. Если исходным соединением является дисульфнд, нанример двунатриевая соль дисульфида о-нитрофенил-2-(±)-(чис-1,2 - эноксипропил)-фосфоновой кислоты, т. е. где R - S-S-R, то дисульфид получают но реакции 2-мерканто(1,2-эпоксипропил)-фосфонового соединения, нанример, двунатриевой соли (±)-2-мерканто(цис-1,2-эноксинронил) -фосфоновой кислоты, с о-нитрофенилсульфеннлхлоридом в присутствии такого основания, как едкий натрий. Если R-S-S-R, то дисульфид получают обработкой 2-меркапто - (1,2-эноксинропил)фосфоновой кислоты или ее соединения с иодом в соответствующем растворителе, например метаноле. Дисульфид выделяют в виде соли, например тетрааммониевой.

Если R - это - SOR, т. е. алкил- или арилсульфоксильиая грунпа, то исходное соединение нолучают но реакции такого меркаптана, как «-тиокрезол с солью 1-пропинилфосфоповой кислоты, например с двунатриевой или двукалиевой солью в соответствуюнцем растворителе, например метаноле, с получением соединения 2-тио-алкил- или 2-тиоаралкил проненилфосфоновой кислоты, иапример двунатриевой соли (±)-2-тио-(/г-толил)-(г/7анспропенил)-фосфоновой кислоты. Затем эту соль превращают в 2-сульфоксил-(гране)(1,2-эпоксинропил) ,-фосфоновую кислоту но реакции с эпоксидирующим реагентом, например с перекисью водорода. Таким же образом г{мс-соединение можно нолучать добавлением меркантана к эфиру фосфоновой кислоты, нанример к ди-грет-бутнл-Ьнропинилфосфонату. Гидролиз эфира с последуюн им эноксндированием замещенного соединения нропенилфосфиновой кислоты дает г ыс-соединение.

Если R - это - SOaR, т. е. алкил- или арилсульфонильная группа, то (±)-(2-тиоалкил- или тиоарил-гранс-(нроценил) - фосфоновую кислоту можпо превратить в сульфонильное соединение по реакции 2-нропенилфосфоновой кислоты с перекисью водорода в кислом растворителе, например в ледяной уксусной кислоте.

Если R - это - SR, т. е. тиоалкил- или тиоарильная группа 2-сульфоксил-(транс-1,2эпоксипропил)-фосфоновую кислоту обрабатывают тиогликолятом натрия в воде и нолучают (+}-транс-2 - тиоалкил- или 2-тиоарилзамещенную (транс-1,2-эпоксннропил)-фосфоновую кислоту. 2-Замещенная (гране-1,2-эпоксипропил)-фосфоновая кислота выделяется в виде соли, например дибензиламмониевой. Таким же образом, г ис-соединения можно получать из 2-сульфоксил-(цыс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты.

Если R - SCN. т. е. тиоцианат, то исходное соединение нолучают но реакции 1-пропииилфосфонатного соединения, нанример двукалий-1-нронинилфосфоната с тиоцианатом калия. Затем образовавщуюся промежуточную 2-тиоцианат-гране - проненилфосфоновую кислоту эпоксидируют, например перекисью водорода с получением (±) 2-тионианат(гране-1,2-эноксипропил)-фосфоновой кислоты. Кислоту выделяют в виде двукалийной или двунатриевой соли. Если R - это оптически активная групна,

являющаяся производной оптически активной аминокислоты, например цистеина, или онтически активного нентида, например глутатиона, то исходное соединение можпо получить по реакции диэфира 1-нронинил-фосфоновой

кислоты, нанример ди-грег-бутил-1-нропинилфосфоната с К-бензоил-1-цистеином в соответствующем растворителе, нанрнмер этиловом снирте, в присутствии этилата патрия. Затем промежуточный 2-замещенный г{ие-проненилфосфонат эноксидируют по реакции с соответствующим эпоксидирующим реагентом, нанрнмер с нерекисью водорода, в присутствии вольфрамата натрия. Онтически активный заместитель при втором углероде ианравляет эпоксидирование таким образом, что после десульфирования прямо получают соединение (-) - (г{«с-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты.

Если исходное соединение представляет

собой эфир, нанример дибензил L-2-ацетилтно-(1(«с-1,2-эпоксипропил)-фосфонат, то исходпое вещество может быть получено обработкой соединения 2-R-зaмeщeннoй (1,2эноксинронил)-фосфоновой кислоты, нанример L-2-ацетилтио - (ijwe-1,2-эпоксинропил)фосфоновой кислоты или ее соли, свежеприготовленной влажной окисью серебра в водном нодкисленном растворе. Полученная серебряная соль затем реагирует с соответствующим галоидом, нанример бензилхлоридом, с образованием нужного эфирного соединения. Если в качестве исходного сернистого соединения применяют моноэфир, то (1,2эпоксипропил-фосфоновая кислота реагирует

только с половиной молярного эквивалента окиси серебра и одним эквивалентом галоида в нрисутствии амина, например триэтнламина. Мопоэфир выделяют в виде моносоли, например монотриэтиламмониевой соли бензил

L-2-(ацетилтио) - (цис - 1,2 - эноксинропил)фосфоната. Получение цис- или гране-конфигурации или (±)- или L-формы зависит от того, какое сернистое соединение применяют при получении эфира.

Если исходным эфиром является 2-меркантоэфир, нанример дибензил L-2-меркапто(1(ие-1,2-эпоксннронил)-фосфонат, то исходный эфир может быть получен по реакции 2-ацилтио-(1,2 - эпоксипропил) - фосфоновой

(цыс-1,2-эпоксипропил) - фосфоиата с амином, например этаноламином, в таком растворителе как диоксан. 2-Меркаптоэфир, например дибепзил-2-маркапто - (цис - 1,2-эноксипропил)-фосфопат, затем выделяют из реакциоппой смеси. Этот способ можно применять для нолучения эфнров с цис- или трансконфигурацией и для получения (±)- и L-форм в зависимости от выбора исходного вещества.

Пример 1. 10 г дибензиламмониевой соли (±)-2-мерканто-(1{ис-1,2 - эпоксипропил)фосфоновой кислоты растворяют в 80 г 90%-ного водного этанола. Добавляют 60 г кобальта Ренея и смесь нагревают 4 часа при перемешивании. Затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, фильтрат обрабатывают порциями смолы Дауекс-50 в кислой форме до тех пор, пока проба раствора, разбавленная 1 ч. воды, показывает рН 4,8. Затем фильтрат выпаривают до половины объема, при этом при стоянии образуются кристаллы. Их отделяют фильтрованием и после перекристаллизации из 90%-ного изопропанола получают монобензиламмониевую соль (±) - (г{ыс-1,2-эпоксипропил) - фосфиновой кислоты с т. пл. 155-157°С.

Пример 2. Юг дибензиламмониевой соли 1.,-2-(р-Н-бензоил - L - аланинсульфокси)(1{ИС-1,2-эпоксипропил) - фосфоновой кислоты растворяют в 200 мл метанола. Добавляют 50 г дезактивированного никеля Ренея и смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании 3 час. Затем смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха, после перекристаллизации остатка из этанола получают монобензиламмониевую соль (-)-(цис1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 169-171°С.

Пример 3. 4,74 г (0,01 моль) дибензиламмониевой соли (±)-2-тио- (и-толил) - (транс1,2-эпоксипропил)-ф|Осфоновой кислоты растворяют в 100 мл метиламина при -20°С, раствор помеш,ают в круглодонную колбу на 250 мл, снабженную магнитной мешалкой и аппаратом Сокслета с конденсатором с сухим льдом. В муфту Сокслета помещают небольшие кусочки литиевой проволоки - 0,27 г (0,04 моль и растворитель осторожно нагревают с обратным холодильником до полного растворения металлического лития, при этом раствор принимает постоянную окраску. Затем реакцию останавливают осторожным добавлением 5 мл метанола и смесь оставляют на ночь для испарения растворителя. Остаток смывают 40 мл воды, охлаждают до -5°С и пропускают через колонку со смолой Дауекс-50 в кислой форме при температуре О-5°С. Элюат собирают в о.хлаждаемый приемник, содержащий 0,015 моль бензиламина, затем его выпаривают в вакууме до небольшого объема. Концентрат растворяют в 20 мл теплого изопропилового спирта и раствор фильтруют. Выпавшие при стояний из изопропанольного раствора кристалЛ1Я отделяют фильтрованием и после их перекристаллизации из этилового спирта получают монобензиламмониевую соль (±) - (цис1,2-эпокснпропил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 155-157°С.

При повторении процедуры, но с нейтрализацией элюата в колонке со смолой Дауекс до рИ 60 прокаином и перекристаллизацией нолученного нродукта нз эт 5лового спирта

получают мононрокаиновую соль ((цпс1,2-эпоксипронил)-фосфоновой кислоты ст. ил. 127-130°С.

В вышеуказанном способе вместо дибензиламмониевой соли (rfc)-2-тио (/;-толил)-(гронс1,2-эноксипропнл)-фосфоновой кпслоты можно применять дибензиламмониевую соль (±)-2-тио-2-(4-метилтназолнл) - (транс-1,2эноксипропил)-фосфоповой кислоты. Пример 4. 10 г монобензиламмониевой

соли (±)-2-тио-(/f-толил) - (гу5анс-1,2-Э110ксинропил)-фосфоновой кислоты растворяют в 150 мл изопропанола при 60°С. К раствору добавляют 100 г дезактнвировашюго никеля Ренея, смесь нагревают при 60°С и неремешиваннн в течение 3 час. Раствор фильтруют в горячем состоянии и фильтрат упаривают до 75 мл. После охлаждения из раствора выпадают кристаллы, после перекристаллизации их из этанола получают монобензиламмониевую соль (±) - (.{НС-1,2-эиоксинроппл)-фосфоновой кислоты с т. ил. 155-157°С.

Пример 5. К 10 мл 10%-ного ацетата свинца добавляют 10 мл 25%-ного водного едкого натрия нри перемешивании. К получепной смеси добавляют 200 мг тетрааммониевой соли дисульфида бис-(±)-(цис-.,2эноксипропил)-фосфоновой кислоты в 10 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной темнературе 16 час, фильтруют, фильтрат выпаривают до 15 мл, охлаждают до 5°С и пропускают через колонку со смолой Дауекс-50 в кислой форме при О-5°С. Холодный элюат доводят до рН 8.5 добавлением но канлям водного этиламина. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в этаноле. При стоянии образуются кристаллы, которые отделяют фильтрованием. После перекрнсталлизацни нх из этанола получают (5«с-этиламмониевую соль (±)-(цис1.2-эноксиироиил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 154-156°С.

Пример 6. 5 г двунатриевой соли дисульфида о-нитрофеиил-2-(±) - (чг/с-1,2-эпоксинроиил)-фосфоиовой кислоты растворяют

в 150 мл водного метанола (1 : 1). Добавляют 75 г дезактивнрованного в ацетоне никеля Ренея при перемешивании н смесь нагревают с обратным холодильником 2 час. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме до половины объема. Концентрированный раствор промывают 2X25 мл этнлового эфнра, водный слой охлаждают до О-5°С. Холод1 ыи одный раствор пропускают через колонку со смолой Дауекс-50 в

11

ным этиламином. Раствор выпаривают досуха, остаток кристаллизуют из пропанола. После перекристаллизации из этанола получают моноэтиламмониевую соль {±)-(цис1,2-эпоксипропил-фосфоновой кислоты с т. пл. 137-140°С.

Если в этом примере в качестве исходного для десульфирования соединения применяют дисульфид, а элюат, полученный из колонки со смолой Дауекс-50, нейтрализуют бензиламином, то получают монобензиламмониевую соль (±)-(ц«с-1,2-эпоксипроиил) - фосфоновой кислоты с т. пл. 155-157°С.

Пример 7. 4 г моно-(±)-а-феиетиламмопиевой соли 1-2-ацетилтио - (1{ис-1,2-эпоксииропил)-фосфоновой кислоты растворяют в 30 мл этанола. Добавляют 30 г никеля Ренея при перемешивании и смесь нагревают при 60°С 2 час. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают до 20 мл в вакууме. Выпавший осадок отделяют фильтрованием и после перекристаллизации из этанола получают моно-(±)-а-фепетиламмониевую соль (-)-(цыс-1,2-эпоксинропил)-фосфоиовой кислоты с т. ил. 137-140°С.

Пример 8. 4 г двукалийной соли (±)-2тиоцианат-(7/9анс-1,2 - эпоксипропил) - фосфоновой кислоты растворяют в 50 мл воды и добавляют 30 г никеля Ренея ири перемешивании. Смесь нагревают при 80°С 1,5 час, затем фильтруют, охлаждают до О-5°С, фильтрат пропускают через колонку со смолой Дауекс-50 в кислой форме при температуре 0,5°С, рН элюата доводят до 5,0 бензиламином. Полученный раствор выпаривают до 8 мл и концентрат разбавляют 35 мл изопропанола. Водный спиртовой раствор охлаждают и выиавшие кристаллы отделяют фильтрованием. После перекристаллизации из этанола получают монобензиламмониевую соль (±) - (,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 155- 157°С.

Пример 9. 2 г монобензиламмониевой соли (±)-2-(фенилдитиокарбонат) - {цис-1,2эноксинропил)-фосфоновой кислоты растворяют в 100 мл этанола при перемешивании. Добавляют свежеириготовлеиную амальгаму алюминия (20 г) и смесь перемешивают при комиатиой температуре. В течение 1 час по каплям добавляют раствор 5 мл воды и 20 мл этанола, перемешивание продолжают в течение 20 час. Затем смесь фильтруют, нерастворимое веи ество нромывают этанолом, фильтрат и промывные воды выпаривают досуха в вакууме. Остаток смывают 15 Л1Л теплого и-пропанола, осветляют фильтрованием и фильтрат охлаждают. Выпавшие ири стоянии кристаллы отделяют фильтрованием и иосле перекристаллизации их из этанола получают монобеизиламмониевую соль (±) - (цыс-1,2-эноксипроиил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 155-157°С.

Пример 10. К хлористому иикелю .(0,02 моль) в 50 мл этанола добавляют избыток боргидриг натрия. Черный осадок

12

собирают фильтрованием, промывают этанолом и суспендируют в 50 мл этанола. К спиртовой суснензии добавляют 3,4 г дибензиламмониевой соли (±:)-2-(п-толил) - сульфоксил-(г/г7анс-1,2 - эпоксииропил) - фосфоновой кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником 12 час. Затем смесь фильтруют, фильтрат обрабатывают небольшими порциями смолы Дауекс-50 в кислой форме до тех пор, пока проба раствора, разбавленная 1 .4. воды, дает рП 5. Затем фильтрат выпаривают до небольшого объема в вакууме, при этом при стоянии выпадает твердый осадок. После перекристаллизации из

этанола получают монобензиламмониевую соль (±) - ({1гс-1,2-эпоксипропил)-фосфоиовой кислоты с т. пл. 155-157°С.

Пример 11. 5 г дибензиламмониевой соли (±)-2-(я-толил)-сульфонил-(гранс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты растворяют в 75 мл этанола при перемешивании. К раствору добавляют 60 г дезактивированного в ацетоне пикеля Ренея и полученную смесь

нагревают с обратным холодильником 4 час. Смесь фильтруют, фильтрат обрабатывают небольшими порциями смолы Дауекс-50 в кислой форме до тех пор, пока проба, разбавленная 1 ч. воды, дает рН 4,8. Этанольный раствор выпаривают в вакууме, при стоянии выпадают кристаллы. После перекристаллизации из этанола получают монобензиламмониевую соль (±) - (г4ИС-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты с т. пл. 155-157°С.

Пример 12. 0,02 моль дибензил-Ь-2-ацетилтио - (г{ыс-1,2-эпоксипропил) - фосфоната растворяют в 100 л{л метанола, содержаш,его 0,03 моль этилендиамииа. Раствор обрабатывают 50 г никеля Ренея и смесь иагревают

при перемешивании в течецие 3 час. Смесь охлаждают до 25°С, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. После кристаллизации остатка из этанола получают этилендиаммониевую соль (-)-(1{ыс-1,2-эиоксипроиил)фосфоновой кислоты с т. ил. 104°С (т. разл. 130°С).

Пример 13. 0,02 моль диаллил-(±)-меркапто-{цмс-1,2-эпоксииропил)-фосфоната растворяют в 100 мл метанола, содержаш его 0,03 моль этилендиамина. Раствор обрабатывают 50 г кобальта Ренея и смесь на1февают при перемешивании 3 час. Затем смесь охлаждают до 25°С, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. После кристаллизации остатка из этанола получают этилендиаммопиеную соль (-)-({{/гс-1,2-эпоксипропил)-фосфоиовой кислоты с т. пл. 104°С (т. разл. 130°С). Пример 14. 0,02 моль монотриэтиламмониевой соли д-хлорбензил-(±) - 2-тиоцианат(транс-1,2-эиоксииропил) -фосфоната растворяют в 100 мл метанола. Добавляют свежеприготовлениую ал оминиевую амальгаму (20 г) и смесь переме.ивают ири комнатной

13

ние 1 час добавляют раствор 5 мл воды в 20 мл метанола, после чего перемешивание продолжают 16 час.

Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и после кристаллизации остатка из этанола получают монотриэткламмониевую соль (±) - (чыс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты.

Предмет изобретения

1. Способ получения (цис-1,2-эпоксипропил)-фосфоиовой кислоты или ее производных общей формулы

II /ORi

СИз-СН-СН-Р

OR,

где RI и R2 - одинаковые или разные и представляют собой водород, ион аммония, органически замещенный ион аммония, арил, замещенный арил, низщий алкилфенил, замещенный бензил, низший алкоксибензил, алкенил, алкинил, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и упрощения способа получения (г{нс-1,2-эноксипропил)фосфоновой кислоты или ее производных (1,2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту или ее производные, замещенные при углероде в положении 2 серой или серопроизводным, общей формулы

II /OR,

СНз -С -СНOR,

I R

14

где R -SH, -SRs, -SCSRs,

-S-S-Rs, -SOsR.,, -SORs,

-SCR3, -S-S-R., и -SCN,

Ra - это низщий алкил, аралкил, замещенный бензил, низщий алкоксибензил, арил, замещенный арил, низщий алкоксифенил, гетеролитический радикал, онтически активная группа,

ОО

/ORi

R4 - это - С - СН - Р

OR.

СНз

Ri и R2 - одинаковые или разные, водород, ион аммония, органически замещенный ион аммония, арил, замещенный арил, низший алкилфенил, замещенный бензил, низший алкоксибензил, алкенил, алкинил, подвергают десульфированию с последующим выделением или переводом (г{ис-1,2-эиоксигфопил)-фосфоновой кислоты или ее эфиров в соль известными методами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде полярного растворителя.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре кипения растворителя.

5

4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что исходный продукт берут в Ь-г ыс-конфигурации.

5.Способ по ип. 1-3, отличающийся тем, что исходный продукт берут в О-транс-копфигурации.

0