СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАСТЕРЕОМЕРА (КЯС-1,2-ЭПОКСИПРОПИЛ)-ФОСФОПОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1970 года по МПК C07F9/38 

Изобретение относится к получению оптически активны.х изомеров (гшс-1,2-.эпоксипропил)-фосфоноБОЙ кислоты и солей оптически активных форм ее, которые обладают высокой активностью Против различных грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов.

Предложен способ получения диастереомеров (г{ис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты, заключающийся в том, что рацемическую смесь (1{ыс-1,2-э.поксипропил) фосфоновой кислоты или ее солей подвергают взаимодействию с оптически активным солеобразующим соединением, например онтически активным основанием. В качестве -последнего применяют амины, .производные гидразина, гидразиды, фосфины, арсины, стибины, сульфоксиды, алкалоиды, аминокислоты, аминотерпены, аминостероиды, например (-)-хинин, (-)-бруцин, (+)-,а-фенилэтиламин, (-4-)-амфетаин, L-(-+-)лизин, L-(4-)-аргинин, (-)-стрихнин, (-)морфин, (+)-кониин, (-)-кокаин, (+)-цинхонин, (+)-д-бифенилил-а-нафтилфенилфосфин, йодистый (-) -метилэтилфенилбензил-фосфоний, (-{-)-метилэтилфениларсин, (-)-фенил-отолил-га-толилстибин, (-)-метилфенилсульфоксид и другие.

непосредственно в кристаллическом виде, а другой, остающийся в растворе, упариванием растворителя с последующей перекристаллизацией из подходящего растворителя. Образующиеся диастереомеры можно выделить и разделить с помощью хроматографии на колонке, например, на активированном угле, окнсн алгоминия, ионообменных смолах. Пример 1. Аммонийную соль рацемической (1{ас-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты (5 г; 0,032 моль) обрабатывают хинином (6 г; 0,0185 моль) в 200 мл метанола. РаCTBOD концентрируют до образования сиропа, остаток растворяют в 50 мл метанола и вносят

в качестве затравки несколько кристалликов .хининовой соли (-)-(,2-эиоксипропил)фосфоновой кислоты, после чего смесь оставляют стоять при комнатной тем.пературе. При этом из раствора выпадает осадок кристаллической соли, который затем отделяют от маточного раствора декантированием. Твердую массу перемешивают с дополнительным количеством метанола, фильтруют, осадок на фильтре промывают последовательно этанолом и

ацетоном и получают 3,2 г кристаллической соли хинина, имеющей тем.пературу разложения 150°С. Фильтрат упаривают до тех пор, пока не остается небольшой объем, в который затем вносят в качестве затравки несколько

эпоксипропил) -ФОСФОН01ВОЙ кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре. Кристаллическую соль, выпавшую из раствора, отфильтровывают, промывают на фильтре этанолом и ацетоноМ, и после высушивания получают 3,2 г соли хииина, имеюш,ей температуру разложения 150°С. Последнюю соль перекристаллизовывают из метанола. 3,2 г соли хинина, полученной при первой кристаллизации, описанной выше, тоже перекристаллизовываюг из метанола. Оба перекристаллнзованных продукта объединяют и перекристаллизовывают снова из 30 мл метанола. Перекристаллизовапный таким образом нродукт еш,е раз перекристаллизовывают из 20 мл метанола, в результате получена чистая соль хинина и (-)-(/4ИС-1,2-эпоксинропил)-фосфоновой кислоты. После этого 165 мл полученной хининовой соли вновь превращают в аммонийную соль уже оптически активной (-}-(цис-,2эпоксипропил)-фосфоновой кислоты, суспендируя хининовую соль в воде, с последующим прибавлением небольшого количества гидроокиси аммония. К полученной суспензии прибавляют небольшой объем хлороформа и водный слой, содержащий аммонийную соль, отделяют от органического слоя и сущат в замороженном состоянии при пониженном остаточном давлении. При этом в остатке получена аммонийная соль (-)-(г{нс-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты. Эту соль растворяют в 2 М.Л воды и измеряют удельное вращение плоскости поляризованного света в 0,5-дециметровой трубке. Оказалось, что полученный продукт имеет удельное вращение - 13,5° при длине волны 405 ммк.

К метанольному раствору 252 мг аммонийной соли (-)-(ыc-l,2-эпoкcипpoпил)-фocфoнoвoй кислоты, которая получена из хининовой соли по описанной вьпле методике, прибавляют 154 Л1г бензиламина. Раствор упаривают при температуре 60°С в токе азота для удаления эммиака, остаток растворяют в небольшом объеме метанола и охлаждают для того, чтобы вызвать кристаллизацию. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и после сушки на воздухе вз-вешивают. Получено:, 122 мг . соли .бензиламина и (-):- (цис-1,2-Э:ПОксипропил) -фосфоновой кислоты, ст. пл. 1.58- 160°С; а при 405 ммк составляет -9,1°..

Пример 2. .Моноаммонийную соль рацемической (,2-эцоксипропил)-фосфоно;вой -кислоты (0,5 г; 0,0032 моль) обрабатывают ()-.а-фенилэтила-мином (0,35 г; .0.0028 моль) в 20 МЛ метанола. Раствор упаривают до получения сиропа, остаток растворяют в небольшом количестве метанола и вносят в полученный .раствор -в качестве затравки.-.несколько -Кристалли-ков соли (-4-)-а-фенилэтиламина и -.(-)-(Чмс-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты ст. пл. 139-140°С. При стоянии из ра- створа выпадает некоторое количество кристаллов. К суспензии прибавляют 5 мл ацегона, и .смесь, оставляют стоять для продол кения кристаллизации. Затем кристаллы отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и -получают в итоге соль (+)-.а-фенилэтиламина и (-)-(,2-эиоксипропил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 131 - 132°С. После двух нерекристаллизаций из метанола получено 30 мг этой соли с т. нл. 140-142°С.

Пример 3. Маточные растворы, оставшиеся после отделения соли хинина и (-)-(цис1,2-эцоксипроиил)-фосфоиовой кислоты (см. пример 1) объединяют и концентрируют до получения небольщого объема. Концентрат суспендируют в воде, причем к водной сусиензии прибавляют потом хлороформ и небольшое

количество разбавленного раствора гидроокиси аммония. Водный слой, содержащий аммонийную соль (+)-({«с-1,2-эпоксипропил)-фосфоно.вой кислоты, отделяют от органического слоя, и воду удаляют лиофилизацией, то есть

сушат раствор в замороженном состоянии при пониженном остаточном давлении. В результате лиофилизации получена аммонийная соль смеси (-f-) - (цис-1,2-эпоксицропил) -фосфоновой кислоты и небольшого количества (-)-изомера в виде аморфного твердого продукта. Аммонийную соль (2,5 г; 0,016 моль) растворяют в 100 Л1л метанола, и к этому раствору прибавляют 1,7 г (-)-а-фенилэтиламина. Раствор упаривают до образования сиропа, который

оставляют иа некоторое время для того, чтобы он закристаллизовался. Процесс кристаллизации длится несколько дней, после чего выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают изопропанолом. В результате перекристаллизации кристаллического продукта из смеси метанолизопропанола получена в чистом виде соль (-)-а-фенилэтиламина и (+)(г:{мс-1,2-эпоксилропил)-фосфоновой кислоты с т. пл. 140°С. Соль фенилэтиламина суспендируют в смеси хлороформа, воды и раствора гидроокиси аммония, в результате чего (-)-афенилэтиламин экстрагируется хлороформом. После упаривания во.дного раствора получена диаммонийная соль (4-)-(,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества, имеющего удельное вращение + 13,2° при длине волны поляризованного света 405 ммк.

Пример 4. Раствор 49,1 г монобензиламмонийной соли рацемической (,2-эиоксинропил)-фосфоновой кислоты в 490 мл воды охлаждают до температуры О-5°С и пропускают через хроматографическую колонку, содержащую 330 мл сильнокислотного сульфокатионита нолистирольиого типа (Дауэкс-50) в кислой форме, который тоже был предварительно охлажден до температуры О-2°С. Соль фосфоновой кислоты нроцускают через катионообменнуюсмолу со скоростью

20-40 мл/мин. Затем колонку промывают 660 мл воды, имеющей температуру О-5°С, с той же скоростью. Раствор, вытекающий из колонки, объединяют и собирают в сосуд, где находится перемешиваемая смесь - 24,2 г

рН раствора доводят до 4,8 путем постепе шого и осторожного прибавления водного раствора (-|-)-а-фенилэтиламин. Полученный в результате раствор улариБают в вакууме до объема 95-100 мл и прибавляют достаточное количество .изопропанола (около 320 мл), нагретого нредварительно до 70°С с таким расчетом, чтобы раствор содержал около 20% воды. Этот раствор нагревают при перемешивании до температуры 75-79 С, а затем быстро охлаждают до , после чего вносят в него в качестве затравки небольшое количество моно (4-).а-фенилэтиламмоний- (-) - {1{«с-1,2-эпоксипропил)-фосфоиата. Затем этот раствор охлаждают до температуры и медленно перемеиливают в течение 16-24 час. При этом наблюдается кристаллизация диастереомера, когорый затем отделяют от маточного раствора фильтрованием. Осадок на фильтре промывают 40 мл холодного раствора изопропанол - вода (9:1) ив коЕце 40 мл холодного изопропанола. После этого полученный кристаллический продукт сушат при 40°С при пониженном остаточном давлении. Полученный таким образом ()-.а-фенилэтиламмоний-(-)(1}«с-1,2-эпоксипропил)-фосфонат имеет т. лл. 129-132°С (определено в капилляре, внесенном .в блок, нагретый предварительно до 125°С, и затем иоднимают температуру со скоростью 2°С В минуту. Продукт имеет удельное вращение а при температуре 28°С и длине волны лоляризованного света 405 ммк равно -2,6 (концентрация продукта в воде в процессе определения 5%). Перекристаллизация продукта из водного изопропанола позволила получить кристаллический продукт с т. пл. 133-136°С, имеюн ий, однако, то же самое дельное вращение, что и образец до лерекристаллизации.

Пример 5. Маточный раствор, полученный после удаления кристаллического диастереомера в примере 4, концентрируют (путем упарп.ванпя При пониженноМ остаточном давлении) до объема порядка 40 мл и прибавляют х нему 50 мл 2-проианола. Затем эту смесь вновь концентрируют до объема 50 мл и охлаждают. При стоянии охлал денного растзсра наблюдается выпадение кристаллического осадка моно (-|-)-а-фенилэтиламмоиий-(-|-)-(г{ис-1,2эпоксипропил)-фосфоната, который отделяют от маточного раствора фильтрованием. После высушивания обнаружено, что полученный таким образом продукт имеет т. пл. 172-173°С, которую определяют в капилляре. Капилляр вносят в блок для определения температуры плавления, ко-гда он уже нагрет до температуры 165°С, и поднимают темлературу со скоростью 0°С в минуту. Продукт имеет удельное Вращение а 405 ммк при 28°С (концентрация 5%; вода), равное +15,7°, .и а при 28°С (концентрация 5%; вода) +5,6:

Пример 6. 1,1 л водного раствора 27,6 г рацемической (,2 эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, полученной как описано в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийцой соли,

прибавляют к суспензии 65 г хинина в 100 мл воды. Полученный раствор концентрируют путем упаривания прп пониженном остаточном давлении до объема норядка 100 мл и прибавляют к этому объему 400 мл изонропанола. Смесь нагревают до 60°С, затем охлаждают до и Выпавший кристаллический осадок хининовой соли (-) - (цис-1,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты отделяют от маточного раствора фильтрованием и затем высушивали. Продукт имеет т. лл. 195-196°С и удельное вращение при температуре 28С и длине волны 405 ммк (концентрация измеряемого раствора С 5%; метанол)-465.3° и « пр (С 5%; метанол) равно -135,8°.

Пример 7. При повторении процесса, описанного в примере 4, с той только разницей, что вместо ()-а-фенилэтиламина используют (-j-a-фенплэтиламин, получен моно-(-)-афенилэтпламмоний - (+) - (г(г/с-1,2-эиоксииропил)-фосфонат. Продукт имеет т. пл. 135-137°С, определенную в капилляре, который помещают в блок, предварительно нагретый до 125°С, и поднимают температуру со скоростью в минуту. Удельное вращение диастереомерного продукта а при температуре 28°С и длине волны 405 ммк (С 5%; вода) равно -2,6°.

Пример 8. Маточный раствор, оставшийся после отделения кристаллического диастереомера в примере 7, концентрируют путем упаривания в вакууме до объема, равного примерно 40 мл, л лрибавляют 50 .1г.г2-пропаиола. Затем полученный раствор вновъ концентрируют аналогичным образом до объема порядка 50 льз, этот концентрированный раствор охлаждают для кристаллизации моно (-)-а-фенилэтиламмоний - (-) - (qzic-1,2 - эпоксипропил)фосфоната, который затем выделяют фильтрованием л высушивают. Как обнаружено, полученный продукт имеет т. пл. 171 - (с разложением), определенную в капилляре, внесенном в блок, уже нагретый предварительно до 165°С, и поднимают температуру со скоростью 10°С в минуту. Удельное вращение и продукга при температуре 28°С и длине волны поляризованного света 405 ммк (концентрация С измеряемото раствора 0,5%; вода) равно -15,5°. Удельное вращение (С 5%; вода) составляет -5,5°.

Пример 9. Водный раствор, содержащий 27,6 г рацем.ической (г{ис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты, получепный по методу, описанному в примере 4 из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавляют к смеси 27 г (+)-амфетамина в 100 мл воды, и полученный в результате раствор высушивают затем в вакууме. Высушенный продукт растворяют при нагревании в 160 мл этанола, и раствор охлаждают для того, чтобы вызвать самопроизвольную кристаллизацию (+)-амфетаммоний-(-)(/{ис-1,2-эпоксилропил) -фосфоната. Выпавший в осадок кристаллический продукт отделяют от маточного раствора фильтрованием, тщательно отжимают на фильтре и сушат. Как

обнаружено, высушенный нродукт имеет т. пл. 163,5 165°С ;И удельное вращение прн температуре 28°С и длине волны поляризованного света 405 ммк (С 5%; вода), равное -|- 30,8°.

Пример 10. Водный раствор, содержащий 27,6 г рацемической (1{ыс-1,2-эпоксипропил)фосфо:новой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийНой соли, Прибавляют 29,2 г L-(+)лизина в 100 мл воды, и раствор упаривают при пониженном остаточном давлении досуха. Остаток растворяют в смеси 3QOO мл смеси метанол-изопропанол (1 : 1), из которого после охлаждения выпадает осадок соли L-(-|-)-лизина и {-)-(г(ис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты. Кристаллический продукт отфильтровывают, отжимают на фильтре :и сущат. При определении .температуры плавления продукта найдено, что он ллавится в капилляре с разложением в области температур 165-195°С. Удельное вращение полученного диастереомера при температуре 28°С и длине волны поляризованного света 405 ммк (С 5% в воде) оказалось равным -f-10,2°, а удельное вращение аЬ 28° (С 5% в воде) -f3,9°.

Пример И. Водный раствор 27,6 г рацемической (,2-9поксипропил)-фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г. монобензиламмопийной соЛ:И, прибавляют к 0,2 моль Ь-трео-1-фенил1,3-диокси-2-пропиламина в 125 мл воды. Затем полученный раствор упаривают досуха при понлженном остаточном давлении, и остаток растворяют в 280 мл 2-лропанола. Полученный раствор охлаждают до 0°С и оставляют стоять до тех пор, нока лродолжается кристаллизация L-трео-1 -фенил-1,3-диокси-2-пропиламмонийной соли (-)-(г{ЫC-l,2-зпoкcипpoнил)-фocфoнoвoй кислоты, которую затем отделяют от маточного раствора фильтрованием к сушат. Полученный таким образом кристаллический диастереомерный продукт имеет т. пл. 103-105°С и удельное вращение, измеренное при темлературе 28°С и длине волны поляризованного света 405 ммк (концентрация измеряемого раствора С 5% в воде), равное +47,Г. Удельное вращение аЬ 28°С (С 5%; вода) равно +17,9°.

Пример 12. К водному раствору 27,6 г рацемической ((«с-1,2-эпоксилропил)-фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавляют (-)-дегидроабиетиламин (0,2 моль) в 200 мл воды, и полученный раствор концентрируют (путем упаривания при пониженном остаточном давлении) примерно до 200 г. К этому концентрату прибавляют затем 800 мл изонроланола, и полученную в результате смесь нагревают до 60°С, чего охлал дают до 0°С и оставляют стоять до завершения кристаллизации моно(-) - дегидроабиетиламмоний (-) - (цис-,2эпо1«1ипропил)-фОСфоната. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и сушат. Как найдено, температура плавления полученной диастереомерной соли находится в области 195-196°С, а удельное вращение, измеренное в 5%-ном водном растворе при температуре 28°С и длине волны поляризованного света 405 Л1МК, равняется -}-57,1°. Удельное вращение при 28°С (С 5%; вода) соответствует +22,7°.

Пример 13. 2,75 л водного раствора 27,6 г рацемической (1{ис-1,2-эноксипропил)-фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавляют к водному раствору, содержащему 0,4 моль гидроокиси натрия, а затем добавляют 0,2 моль три-(этнлендиамин)- трииодида кобальта (оптически активное вещество с отрицательным вращением). Полученный слегка мутноватый раствор немного подогревают для того, чтобы получить совершенно прозрачный раствор, и затем унаривают при пониженном остаточном давлении примерно до 800 г. К этому концентрату нрибавляЕОт 800 мл гетрагидрофурана, и лолученный раствор охлаждают до 0°С. Выпавший кристаллический осадок соли (-)-три-(этилендиамин)-трииодида кобальта и (-)-(цис-,Чэпоксипропил)-фосфоновой кислоты отделяют флльтрованием и сушат. Полученный диастереомерный кристаллический продукт имеет т. пл. 270-275°С (с разложением).

Пример 14. Водный раствор 13,8 г рацемической (}ис-1,2-эноксинропил)-фосфоновой кислоты, полученной но методу, описанному в примере 4, из 25 г монобензиламмонийной соли, прибавляю г к 17,4 г L-аргинина в 50 мл воды. Полученный раствор упаривают досуха при пониженном остаточном давлении и остаток суспендируют в 120 мл горячего изопропанола. Полученный таким образом изопропанольпый раствор охлаждают до 0°С if оставляют стоять до тех пор, нока не завершится кристаллизация соли L-аргинипа и (-)-(t{uc-l,2эпoкcипpoпил)-фocфoнoвoй кислоты, которую огделяют фильтрованием и высушивают до постоянного веса. Полученный таким образом продукт имеет т. лл. 213°С (с разложением) и удельное вращение, измеренное в 5%-ном водном растворе при температуре 28°С и длине волны поляризо1запного света 405 мл равное + 13,7°. Удельное вращение (а)о при 28°С (С 5%; вода) равно +4,5°.

Пример 15. 1,1 л водного раствора, содержащего 27,6 г рацемической (,2-эноксиЦрОПИЛ) -фосфОНОВОЙ кислоты, ЛОЛуЧеННОЙ ПО

методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавляют к, водному раствору 16,1 г (+)-а-фенилэтиламина и 11,2 г триэтиламипа в 100 мл воды. Полученный раствор, содержащий смещанные соли аминов, упаривают при пониженном остаточном давлении до тех нор, пока в остатке не остается примерно 30 мл. К водному концентрату прибавляют 160 мл н-проланола. Полученный в результате раствор охлаждают с тем, чтобы вызвать кристаллизацию (+)-а-фенилэтиламмоний - (-) - ( - 1,2-эпоксипропил)фосфоната. Выпавший кристаллический осадок отделяют от маточного раствора фильтрованием и тщательно отжимают на фильтре. Полученный таким образом продукт перекристаллизовывают из 150 мл н-пропанола при 0°С, и кристаллический осадок отделяют фильтрованием. Продукт промывают на фильтре три раза порциями по 5 мл холодного (0°С) ннпропанола и сушат в вакууме до постоянного веса при температуре 40°С. Полученный таким образом чистый (+)-а-фенилэтиламмоний - (-) - (,2-апоксипропил)фосфонат весит 18 г и имеет т. пл. 135-137°С. Удельное враш,ение диастереоизомерной соли, измеренное в 5%-ном водном растворе, при температуре 28С и длине волны поляризованного света 405 ммк равно -2,6°. Пример 16. К раствору 527 г моно-(-|-)-афенилэтиламмоний - (-)-(|ггс-1,2-эпоксипропил)-фосфоната, взятого в форме моногидрата, В 3 л воды, прибавляют 116,5 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия при комнатной теМПературе с тем, чтобы получить рН конечного раствора порядка 9. К полученному раствору прибавляют раствор 335 г ацетата кальция в 1,3 л воды в течение промежутка времени, превышающего 20 мин. Суспензию перемешивают при температуре 25°С в течение 45 мин, фильтруют, осадок на фильтре промывают 4 л воды и наконец высушивают в вакууме при 50°С до постоянного веса. Таким образом получена кальциевая соль (-)-{цис1,2-эпоксИПропил)-фосфоновой кислоты в форме моногидрата. Этот продукт имеет удельное вращение, измеренное при температуре 28°С и длине волны поляризованного света 405 ммк (кoнцeнтpaция раствора С 5%; 0,4 М раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты .в воде; рН 8,8), равное -11,8°. Пример 17. К раствору метилата натрия (1,35 г) в 20,8 мл метанола прибавляют 6,93 г моно-(-|-)-а-фенилэтиламмоний - (-)-{цис-,2эпоксипропил)-фосфоната, и смесь перемешивают до тех пор, пока все твердые продукты не растворятся. Затем к полученному раствору прибавляют в атмосфере инертного газа (азота) раствор 1,35 г метилата натрия в 20,8 мл безводного этанола. При стоянии раствора при комнатной температуре образуется желатинообразный осадок, который при добавлении 20,8 мл абсолютного этанола ностепенно становится зернистым, гранулоподобньгм. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час осажденную динатриевую соль (-)-(г{ис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты отделяют от маточного раствора фильтрованием, осадок промыв-ают на фильтре 100 мл абсолютного этанола и сушат до постоянного веса при температуре 50°С в вакууме. Полученный таким образом продукт имеет удельное вращение а, измеренное лри температуре 28С и длине волны поляризованного света 405 ммк (С 5%; .вода), равное -14°. Пример 18. Раствор рацемического монопропил)-фосфоната (11,1 г; 0,04 моль) в 150 мл холодной воды пропускают через стеклянную колонку с внутренним диаметром два дюйма, снабженную термостатирующей рубашкой и заполненной 800 мл сульфополистирольной катионообменной смолы с размером гранул 100-300 меш, содержащей (-)-.фенилала:1ин в его изоэлектрической точке при рН 5,5, связанный при помощи сульфамидных связей. Затем КОЛОНКУ промывают 3 л 5%-ного водного буферного раствора с рН 4 (в состав буферного раствора входит уксусная кислота - ацетат аммония в соотношении 4: 1). Буферный раствор пропускают через колонку со скоростью 20 мл/мин. Первые 1,5 л лшдкости, вытекающей из колонки, собирают отдельно, замораживают и лпофилизуют при остаточном давлении 100-250 мм рт. ст. Полученная в остатке после лиофилизации моно(+)-а-феннлэтиламмонийная соль обогащена (+) - (i{MC-1,2 - эпоксипропил) - фосфонатным ионом. Последующие 1,5 л жидкости, вытекающей из колонки, обрабатывают аналогичным образом и получают в итоге моно-(+)-а-фенилэтиламмонийную соль, обогащенную (-)-(цис1,2-эпоксипропил) -фосфонатным ионом. Каждый такой частично разделенный фенилэтиламмонийфосфонат опять пропускают через хроматографпческую колонку, заполненную той же кагионообменной смолой, тем же способом. Лпофплпзация первых 1,5 л раствора, вытекающего из колонки при элюировании ее буферным раствором, в том случае, когда обработке подвергался частично разделенный моно-(+)-а-фенилэтиламмоний - (-f )-(циc-1.2эпоксипропил)-фосфонат, приводит к выделению соли, ооладающеи высокой степенью оптической чистоты. Лиофилизация последующей порции 1,5 л раствора, вытекающего из колонки при обработке частично разделенного моно-(.-г-)-а-фенилэтиламмон1 й-(-) - (цис-1,2-эпокс шропил)фосфоната, приводит к выделению соответствующей соли с высокой степенью оптической чистоты. Пример 19. Стеклянную хроматографическую колонку с внутренним диаметром 2 заполняют в сухом состоянии (-|-)-лактозойгпдратом с диамегром гранул 250 меш. Безводный рацемический моно- (+) -а-фенплэтиламмоний-(м«с-1,2-эпоксипропил)-фосфонат (11 г; 0,04 моль) растворяют в 100 .«л безводного метанола и пропускают через колонку. Затем колонку элюируют 3 л изопропанола. Раствор, полученнып в результате элюирования, упаривают до объема, равного примерно 50 мл, фильтруют и после высушпванпя досуха получают моно-(-|-)-а-фенплэтиламмон;1Йную соль, обогащенную (+)-(.2-эпоксипроппл)-фосфонатным ионом. Затем хроматографическую колонку промывают 3 л безводного метанола. Элюат упаривают до объема, равного 25 л/л, разбавляют